疗效评价与预后评价

一、多发性骨髓瘤的疗效评价

随着多发性骨髓瘤治疗的进展和检测手段的进步，其疗效标准也逐渐演变得更加细致、严格。早在20世纪90年代，国内判断多发性骨髓瘤的疗效标准仅包括部分缓解、进步和无效3个方面，主要通过一些直接指标和间接指标来评判。直接指标包括血清M蛋白和（或）尿本-周蛋白减少50%以上、浆细胞瘤2个最大直径之积缩小50%以上及骨骼溶骨性损害改善。间接指标包括骨髓中浆（瘤）细胞减少至＜5%、血红蛋白增加20g／L、血钙及尿素氮降至正常水平。这种疗效的判定符合当时的治疗条件，尤其在国内多数医院不能完成免疫固定电泳的条件下，尤其适合于该标准。

国内的疗效标准主要是参考美国国立卫生研究院肿瘤研究所（NCI）提出的判定指标和标准。当时没有引用完全缓解（CR）的标准。随着自体造血干细胞移植和化疗的进步，国外许多临床试验引入了CR的判断。但在当时不同的协作组和不同的临床试验提出了不同的疗效判定定义，其中广泛被采纳的有4个组织制订的标准，分别是NCI标准、美国西南肿瘤协作组（SWOG）标准、美国东部肿瘤协作组（ECOG）标准和欧洲骨髓移植登记处和国际骨髓移植登记处共同制订（EBMT／IBMTR）标准等。虽然这些标准均以肿瘤负荷的下降作为主要的判断指标，但其界定值各不相同，如骨髓中的浆细胞数CR患者＜1%～5%，在PR病人中尿M蛋白的下降为50%～90%。另外，疗效持续时间的判断也各有不同，有的为6周，有的是8周。这些标准是把疗效划分得较细，除了完全缓解（CR），部分缓解（PR）等外，有些标准还设定了接近完全缓解（nCR），非常好的部分缓解（VGPR）等。从这些标准的细化来看，其目的是为了更好地反映出疗效的差别，便于更好地评估各种临床试验。但不同的标准不具备准确的可比性。

随着治疗多发性骨髓瘤新药的不断面世，各国学者越来越感到需要1个统一的疗效标准，便于准确比较各个临床试验的结果。在实际工作中，新药的作用明显强于传统的治疗，这就使临床医生感觉仅仅用现有的疗效标准来判断略显不足，需要更精细的疗效判断标准。此外血清游离轻链测定方法的建立和成熟，可对CR的定义更严格。鉴于上述情况，国际骨髓瘤工作组在2006年提出了新的多发性骨髓瘤疗效判定标准（表4-23）。

表4-23　国际骨髓瘤工作组疗效标准

（续　表）

其中新标准中比较重要的变化是①引入严格完全缓解（sCR）的概念；②在评判中加入血清游离轻链测定指标；③正式加进非常好的部分缓解（VGPR），因这部分病人的预后与CR病人相近。

在临床试验和总结文章中，计算疾病进展时间，无进展生存时间时，一般不选用临床复发这一标准，临床复发这一标准多用于实际临床工作中。

sCR目前在国内外并没有得到广泛应用，尤其是骨髓内克隆性浆细胞的测定目前难以推广，sCR更多的是在临床试验中应用。目前国内并没有普及到多数医院能够测定血清游离轻链。另外，sCR病人的生存是否优于CR病人，或者在今后指导治疗上意义有多大，目前还尚难以确定。所以，在国内的日常工作中，我们仍可应用CR作为判断标准。对于临床试验，可参照sCR标准。

二、多发性骨髓瘤的预后评价

多发性骨髓瘤患者的生存期变化很大，短者仅生存数月，长者可存活10年以上。一般来说，未经治疗患者的中位生存期为7～8个月，经现代常规化疗患者的中位生存期为33～36个月，但少数患者的生存期超过10年。近几年新药的上市，是否能改变多发性骨髓瘤的生存时间尚不得而知。不同患者的生存期差异显著，表明影响多发性骨髓瘤的预后因素较为复杂。

随着分子生物学和分子生物学的进步，近年来发现了许多遗传学标志与预后的关系，这在第1章的第三节中有专门介绍，本节不做赘述。

在临床方面，关于影响多发性骨髓瘤预后因素的研究有多种不同报道。Kyle等根据对1　027例患者临床资料的分析，提出年龄、浆细胞标记指数（PCL）、血小板数、血清清蛋白水平、肌酐水平是重要的预后因素。San Miguel等应用DNA．CD38双染技术和流式细胞仪对120例患者的骨髓瘤细胞进行了研究，发现浆（瘤）细胞处于细胞周期S期的比例超过3%是最重要的预后不良因素，若联合年龄、β2微球蛋白水平和体能分级则可判断患者的预后。美国东部肿瘤研究组对453例患者浆细胞形态学的研究表明，浆细胞形态幼稚，分化程度差，显示病情进展迅速，预后不良。若浆细胞呈原浆细胞形态（胞体大、细胞核大、核染色质细致呈网状、核仁明显、核周淡染区不明显、胞质量少）且占骨髓有核细胞20%以上，称为原浆细胞骨髓瘤，此类患者的平均生存期仅为1．9年，显著短于多发性骨髓瘤的平均生存期3．7年。因此提出，浆细胞形态、分化程度，是多发性骨髓瘤的预后因素之一。

北京协和医院218例患者临床资料分析结果显示：临床Ⅲ期、B组（肾功能不全）、高钙血症及血清β2微球蛋白水平高于4．0mg／L是预后不良因素。

如上所述，多发性骨髓瘤的预后因素比较复杂。各家分析的角度不同，得到的预后因素不同，目前认为可以将影响多发性骨髓瘤的多个预后因素归纳为下列几个方面。

1．临床分期、分型和浆细胞分化程度　多发性骨髓瘤临床分期取决于瘤细胞总量。按最常采用的Durie-Salmon分期标准，Ⅰ期患者体内瘤细胞总量＜0．6×1012／m2，Ⅱ期患者体内瘤细胞总量（0．6～1．2）×1012／m2，Ⅲ期患者体内瘤细胞总量＞1．2×1012／m2。据国外多中心对1　356例MM患者的研究，按Durie-Salmon分期标准划分的MMⅠ期患者的中位生存期为48个月，Ⅱ期患者的中位生存期为32个月，Ⅲ期患者的中位生存期仅为20个月。北京协和医院对218例MM患者的临床资料分析也显示Ⅲ期患者的中位生存期显著短于Ⅰ期、Ⅱ期患者的中位生存期。I期的病人明显优于Ⅲ期的病人，如临床分期IA的中数生存期可达5年，而临床分期ⅢB的中数生存期则短于2年。

此外，不同免疫球蛋白类型对预后也有影响，如轻链型预后较差，IgA型预后也逊于IgG型。

2．骨髓浆细胞数和形态　骨髓中的浆细胞数和形态特点被认为与预后有关，但这两方面可重复性较差。有报道骨髓浆细胞数低于70%者预后较大于70%者差。在形态学方面，虽然Bartl等将骨髓中的浆细胞按形态分为6种，如：正常形态型、小细胞型、裂细胞型、多形型、不平衡型和原始细胞型等，认为正常形态型和小细胞型预后最好，原始细胞型预后最差。但该分类并未获得广泛认可和应用。但是，许多报道证实了骨髓中不成熟浆细胞和浆母细胞在预后中的意义。浆母细胞与高浆细胞标记指数、高水平sIL-6R等有关。通过电镜也证实了不成熟浆细胞和浆细胞核浆发育不平衡者，预后不良。

3．浆细胞标记指数　浆细胞标记指数（plasma cell labeling index，PCLI）是检测骨髓瘤细胞增殖能力最重要、最有效的方法。PCLI代表浆（瘤）细胞合成DNA状况，反映骨髓瘤进展状态。

PCLI是通过免疫荧光法测定，重复性较好。其原理是先用单抗识别出处于S期的细胞DNA，而这些S期的细胞再通过形态学或抗κ和抗λ抗体识别出浆细胞。

PCLI高表明瘤细胞增殖能力强。MGUS患者的PCLI多＜0．8%，而MM患者的PCLI多为0．8%～1．0%。PCLI＞1．7%多为病情进展或复发性MM，而PCLI≥3．0%则为预后不良因素。PCLI＜3．0%的MM患者中位生存期为56个月，而PCLI＞3．0%的MM患者中位生存期仅为19个月。因此，PCLI是MM最重要的独立的预后因素之一。

但PCLI并不能预测骨髓瘤病人对治疗的反应。

4．肾功能不全　肾功能不全是MM的重要临床表现之一。肾功能损害主要是由于大量轻链经肾脏滤过时被肾小管吸收并沉淀于肾小管所造成，此外高钙血症、高尿酸血症、高黏滞血症、淀粉样变性、瘤细胞浸润等，均可损害肾脏。许多研究发现，肾功能严重损害（血中肌酐和尿素氮水平显著升高）是预后不良因素之一。但是，初诊MM患者的肾功能损害如果治疗及时，肾功能往往是可逆转的，对于伴肾功不全的病人治疗方案的选择，参照有关治疗章节。应强调的是，在给予抗肿瘤化疗的同时，注意水化治疗，必要时结合血液透析治疗，可使肾功能不全逆转，改善预后。若治疗无效，肾功能损害进行性加重，则预后不良。

5．β2微球蛋白　在常规检查中，β2微球蛋白是最强的、最可靠的预后指标。血清β2微球蛋白明显升高为多发性骨髓瘤的高危因素之一。

β2微球蛋白系低分子量（118kD）蛋白，是HLA（人白细胞抗原系统）Ⅰ类抗原的轻链部分，存在于所有有核细胞的细胞浆膜上。血清中β2微球蛋白主要来源于免疫系统细胞和肝细胞。正常血清β2微球蛋白几乎全部由肾脏排出，近端肾小管以胞饮形式摄取，在肾小管细胞溶酶体降解为氨基酸。

在多发性骨髓瘤病人中，骨髓瘤细胞能够产生β2微球蛋白并释放到血中。血清β2微球蛋白水平的显著升高，表明骨髓瘤细胞增殖快和瘤细胞总量的增加。另外，当肾功能不全时，β2微球蛋白排泄、分解受阻，β2微球蛋白水平也会升高。所以，在判断多发性骨髓瘤病人的血β2微球蛋白水平时，应考虑到肾脏的影响因素。除外肾功能损害而导致血、尿β2微球蛋白的升高。

Bataille等研究发现，β2微球蛋白＞6mg／L，患者生存期明显缩短，预后不良。血清β2微球蛋白＜4mg／L，患者生存期较长，预后较好。若血清β2微球蛋白＜2mg／L，则患者可能获得长生存期。随后，其他研究也都证实血清β2微球蛋白水平是重要预后因素之一。

根据全球17个中心10　750例患者资料的荟萃分析（meta-analysis），也证实了β2微球蛋白的预后作用。并于2005年提出了最新的多发性骨髓瘤国际分期标准（ISS）。以血清β2微球蛋白＜3．5mg／L和≥5．5mg／L作为分期标准，详见相关章节。

英国MRC协作组的资料显示，在生存2年以后，起初的β2微球蛋白水平就丧失了其预后的意义。

6．C反应蛋白　C反应蛋白是由肝细胞合成的炎性反应性蛋白。IL-6可刺激肝细胞合成和分泌C反应蛋白，因此血清C反应蛋白水平与IL-6水平呈正相关。而IL-6在多发性骨髓瘤发病中起着重要作用，所以C反应蛋白水平也与多发性骨髓瘤的病情进展及预后有关。虽有研究报道CRP水平是1项重要的、独立的预后因素，但更多的研究结果证明CRP水平不是1项独立的预后因素。尤其当已知PCLI和β2微球蛋白水平后，CRP不是1项独立的预后参数。

7．乳酸脱氢酶　血清乳酸脱氢酶（LDH）水平升高由组织坏死释放引起，见于多种炎症、组织或肿瘤坏死，虽不具特异性，但LDH明显升高是本病的另一高危因素。LDH水平升高与肿瘤量增加有关。当有骨髓外浸润时，LDH水平也升高。因为只有7%～11%的初诊病人有血清LDH水平的升高，所以其作为预后的价值有限。

8．耐药　研究发现，浆细胞如有多药耐药基因（multi-drug resistance，MDR）表达者，预后不良。多药耐药基因中最重要、最常见的是MDR-1基因。MDR-1基因编码p糖蛋白，p糖蛋白具有将细胞内化疗药物排出细胞外的功能。初治MM患者瘤细胞的MDR-1基因表达较低，阳性率仅为4%～10%，故大都对化疗敏感。经过多次化疗或复发患者的MDR-1基因表达显著增高，阳性率为43%～70%，表现为患者对长春碱类药物、蒽环类抗肿瘤抗生素、鬼臼类化疗药物耐药，给MM的治疗带来困难。

9．其他　许多学者从不同角度分析了多发性骨髓瘤的一些不良预后因素，包括外周血循环中浆细胞数、血清可溶性白介素-6水平、IL-6受体水平、白介素-1β水平、可溶性CD56水平、可溶性CD138水平升高等。

白介素-6（interleukin-6，IL-6）是促进骨髓瘤细胞生长的最重要的细胞因子。IL-6在体内、体外均可促使骨髓瘤细胞生长、增殖，而抗IL-6单抗可以抑制骨髓瘤细胞生长。IL-6还可激活破骨细胞，在体外试验中加入IL-6可诱导CFUGM集落（集落形成单位--粒巨核）中的早期细胞分化为破骨细胞并具有溶骨作用。IL-6是OAF（osteoblast-activating factor，破骨细胞激活因子）中的一员，在MM的溶骨病变中起着重要作用。在正常生理情况下，血清IL-6水平很低，不易检出。而在MM患者疾病初期，IL-6水平低而难以检测，随着病情发展，特别在疾病进展期，IL-6水平明显升高，并与β2微球蛋白、LDH水平呈正相关，成为MM预后指标之一。

血清可溶性IL-6受体（soluble IL-6receptor，sIL-6R）水平与MM病情相关。IL-6与sIL-6R结合后，可激活转导蛋白gp130，使IL-6促进骨髓瘤细胞生长的作用增加10倍。sIL-6R血清水平高是预后不良因素之一。

白介素-1β（IL-1β）也是OAF成员之一，可刺激破骨细胞，引发溶骨性病变。IL-1β还可间接促使IL-6产生增多。CD56是表达于骨髓瘤细胞膜上的糖蛋白，属黏附因子，可自瘤细胞脱落至血中。血清IL-1β和CD56水平升高是MM预后不良因素。

本病的病程在不同患者之间有很大差异。按上述预后因素分析，可将本病患者分为低危组、中危组和高危组。目前尚无公认的、统一的划分标准，有人认为可以下述标准分为低、中、高危3组，可作为参考。低危组在诊断时临床分期为ⅠA、β2-MG＜2．7μg／ml、PCLI＜1%，此组中数生存期＞5年；中危组在诊断时临床分期为Ⅱ期，β2-MG≥2．7μg／ml或PCLI≥1%，此组中数生存期约为3年；高危组在诊断时临床分期为Ⅲ期，β2-MG≥2．7μg／ml同时PCLI≥1%，此组中数生存期约为1年半。就本病总体而言，在目前的以化疗为主要治疗的条件下，患者的中数生存期为30～36个月。

综上所述，影响多发性骨髓瘤预后的因素较多。各个影响因素之间大都存在着联系。其中最主要且为独立的预后因素应是反映骨髓瘤细胞增殖能力的PCLI、反映骨髓瘤细胞总量的β2微球蛋白和骨髓瘤细胞遗传学标记。

（周道斌）