血清游离轻链的检测与临床应用

浆细胞增殖性疾病［包括多发性骨髓瘤（MM），原发性巨球蛋白血症（WM），原发性系统性淀粉样变性（AL），POEMS综合征、未定性单克隆丙种球蛋白病（MGUS）］的浆细胞分泌完整的免疫球蛋白或其片段，称为M蛋白（monoclonal protein），可以用于MM的诊断、治疗效果的评估以及复发进展的监测。

M蛋白的检测方法有血和尿蛋白电泳、免疫球蛋白定量、免疫固定电泳，24h尿轻链定量。血蛋白电泳目的是了解血中有无单克隆球蛋白峰（M蛋白）；免疫球蛋白定量的目的是对各种免疫球蛋白进行定量，以了解有无异常增高和减少的免疫球蛋白，可以用于浆细胞增殖性疾病的诊断与疗效观察；免疫固定电泳可以了解异常增高的免疫球蛋白是否为单克隆源性，或用于治疗疗效的评估，特别是当免疫球蛋白定量是正常时，可以从正常的免疫球蛋白中发现微量的单克隆免疫球蛋白；24h尿轻链定量更重要的是用于轻链型MM和AL的诊断与疗效监测（彩图41，彩图42）。

尿游离轻链（free light chain，FLC），俗称本-周蛋白（Bence Jones protein，B-J蛋白）是由单克隆浆细胞分泌的富余轻链由尿液排除所致。由于尿游离轻链受肾功能的影响，所以血液学家一直致力于寻找能够检测游离轻链的敏感方法。1981年的研究显示当Bence Jones蛋白尿产生时，血清FLC浓度上升，并且在肾脏衰竭的患者中，血清中的检测要比尿中检测准确。所以提出了血清FLC免疫检测。虽然针对FLC检测的研究由来已久，但一直找不到理想的抗轻链抗体，难以克服交叉反应，最理想的检测血清FLC的方法要求敏感性高，特异性强。血清FLC的浓度比结合在完整免疫球蛋白上的血清轻链的浓度要低，所以即使极少的抗体交叉反应也会产生不可接受的结果。针对FLC的隐藏位点的抗体，可以避免交叉反应，而且特异性强、敏感性高，并且可以定量。

一、FLC发现的历史

尽管Bence Jones蛋白已经是FLC的同义词，历史也不应该忘记Dr．William MacIntyre和Dr．Thomas Watson。1845年10月30日Dr．William MacIntyre看望患有严重的骨痛和骨折的45岁杂货商Thomas Alexander McBean先生，他的病程已数月，并一直由Dr．Thomas Watson诊治。经系统的检查后，Dr．William MacIntyre发现患者存在水肿，考虑到可能存在肾病，进行了尿蛋白的检查。令Dr．William MacIntyre奇怪的是，将尿液加热时会变浑浊，加热至75℃时加入硝酸后它开始沸腾，呈现淡红色，并转为澄清。但在冷环境下没有这种变化。为什么会出现这种现象？于是Dr．William MacIntyre和Dr．Thomas Watson分别将患者的尿样送往St George医院请求Dr．Henry Bence Jones进一步检测。Henry Bence Jones将患者的尿液结果分析发表在2份文献上，其中1份于1847年出版，他将此蛋白归于白蛋白变性。Dr．William MacIntyre也于1850年将患者尿液的研究结果发表出来。

由于Henry Bence Jones的巨大贡献，使他在33岁时就当选为皇家学会的研究员，弗洛伦斯·南丁格尔曾将Bence Jones描述为伦敦最好的医生。1875年Waldeyer首次认为这种蛋白起源于骨髓浆细胞，1922年Bence Jones和Wolson向患者尿液中加入抗血清并观察沉淀物的反应，发现有2种类型的Bence Jones蛋白，1956年，Korngold和Lapiri将这2种类型的Bence Jones蛋白称为κ和λ，1962年Edelman和Gally发现结合到单克隆免疫球蛋白IgG上的轻链与Bence Jones蛋白相同。自此，从最初发现Bence Jones蛋白到最终彻底了解Bence Jones蛋白共花费了117年的时间。

随着各类免疫球蛋白特异性抗体的应用，可以明确区分κ和λ分子。最初使用免疫扩散法，到免疫电泳、放射免疫弥散法、比浊法等，然而FLC的检测仍不能实现，因为以前所有抗体不能区分FLC和结合在免疫球蛋白上的结合轻链。直到20世纪90年代中期开发出应用免疫比浊法能够检查FLC分子隐藏位点的抗体，使得FLC的检查成为可能。该抗体只与FLC结合，而不与完整的免疫球蛋白上的轻链结合，因此敏感性高，特异性强。

二、免疫球蛋白轻链的生物学

（一）结构

免疫球蛋白分子是由结构完全相同、左右对称的2条重链和2条轻链组成。轻链有2种类型：κ和λ。正常人产生的κ型轻链大约是λ型轻链的2倍。每条轻链由220个氨基酸的多肽链组成，折叠形成恒定区和可变区。轻链的结构域由两个β片层组成，片层间由二硫键组成，共同形成桶样结构，称为“β桶状”。

FLC恒定区的变化很小，κ型轻链仅有Km同种异型，λ型轻链仅有Oz和Kern同种型；而可变区有很大的结构差异，是抗原特异性结合的部位。使用单克隆抗体，可以测出4个κ（Vκ1～Vκ4）和6个λ（Vλ1～Vλ6）亚型。特定亚型的结构可能与不同的疾病类型有关，如AL型淀粉样变性与Vλ6有关，轻链沉积病（LCDD）与Vκ1和Vκ4有关。

（二）轻链的产生

κ的基因位于2号染色体，由40个功能性Vκ基因片段、5个Jκ基因片段和1个Cκ基因片段构成。λ的基因位于22号染色体，由大约30个Vλ基因片段、4对功能性Jλ基因片段和1个Cλ基因片段构成。在B淋巴细胞发育过程中，轻链初期表达在未成熟B细胞表面，并贯穿于B细胞发育后期，在浆细胞中分泌达到高峰。由于轻链合成的速度较重链快，所以轻链与重链组成完整免疫球蛋白分子后大约40%轻链剩余。正常个体每天约产生500mg FLC。FLC进入血液后迅速发布到血管内和血管外间隙中。游离κ型常以单体存在，而λ型则以二聚体形式存在，2种轻链均可形成多聚体。

（三）清除和代谢

血清FLC由肾脏清除和代谢。κ链由肾小球滤过率清除的半衰期为2～4h，而二聚体λ链由肾小球滤过率的半衰期为3～6h。在肾衰竭的患者中，FLC的清除需要延长2～3d。κ型FLC以单体存在，其清除速度比λ型FLC二聚体快3倍，尽管κ型FLC的产生速度是λ型FLC的2倍，但由于它清除速度更快，实际上其在血清中的浓度约比λ型FLC低50%。

彩图41所示的是1个肾单位，含1个肾小球，其基底膜允许血液中小分子物质滤入近端肾小管中。通过肾小球基底膜孔的蛋白质分子被吸收（如白蛋白）或在近端肾小管中降解，然后以碎片的形式被吸收或排泄。每天有10～30g小分子蛋白被肾脏加工处理，所以正常情况下，没有蛋白从尿液中排出。正常人每天约产生500mg FLC，通过肾小球并由近端肾小管处理。在正常个体中，尿液每天排泄1～10mg的FLC，其来源尚不清楚，可能是通过肾单位远端和尿道的黏膜表面随分泌的IgA一起混入尿液。

血清和尿中FLC浓度变化是不同步的。由于近端肾小管强大的代谢功能，即使FLC产生一定程度的增加，如果肾脏功能正常，尿中也不会出现FLC。只有在每天产生的FLC超过10～30g时，会出现溢出性蛋白尿，大量FLC进入尿中。

如果FLC产生过多，近端肾小管无法全部处理时，就进入远端肾小管，在远端肾小管进一步浓缩，如果超过一定的浓度，就产生沉淀而形成管型，从而阻碍尿液正常排出，导致肾单位损害。随着血清FLC浓度逐渐升高和受损肾单位的增加，剩下尚未受损的肾单位负担加重，加速肾脏的损害，然后血清FLC进一步增高，由此导致了一个恶性循环。

这一过程使得血清中FLC半衰期的延长，FLC的浓度增加。与此相反，患者尿液中排出FLC逐渐减少，而进入终末期肾衰竭，最终无尿。因此，存在严重肾脏损伤时尿中FLC分泌降低而血清FLC浓度增高，尿液中FLC不能客观反映疾病状况如彩图42所示。

三、FLC检测方法

（一）FLC的实验室检测

理想的FLCs检测方法应具备以下特点：敏感性强、能够对FLC和κ／λ比值进行定量、不受结合在免疫球蛋白上轻链的干扰、操作简便。

常用的检测方法有：尿蛋白总量检测和尿纤维素试纸法。两者均对FLC检测敏感度差。SPE其检查FLC浓度为500～2　000mg／L，浓度低时检测不到、结果有主观性；UPE需留24h，尿液需要浓缩，会导致蛋白丢失，也可能出现假阳性带、尿蛋白浓度过高时会影响结果；血清和尿的IFE不能定量、血清敏感度差（约150mg／L）；毛细血管区带电泳尽管可以自动检测、定量，但其敏感仍低（～400mg／L，弱于IFE）。

（二）FLC的免疫检测及相关问题

1．抗FLC血清的制备　从含有Bence Jones蛋白的尿中纯化κ或λ接种给羊，接种后产生的抗血清利用IgG、IgA、IgM单克隆蛋白进行吸附，再用固定于琼脂糖凝胶上的FLC混合物进行亲和纯化。

2．抗血清的特异性检测　应用免疫电泳、Western blot分析、血细胞凝集作用检测、比浊法等使抗体不断地被纯化直至与另一种FLC和完整的免疫球蛋白分子之间无交叉反应为止；抗κ和λ型FLC抗血清均能与在25～30kDa的2条紧密挨着的移动条带发生强烈的反应，与其他较大或较小分子片段的反应很微弱，提示抗FLC血清可被用来检测κ和λ型FLC的单体和二聚体；同时发现抗FLC血清与完整免疫球蛋白上的轻链和一些潜在干扰物质的反应微弱。

3．检测的敏感性及检测范围　敏感性（即检测的最低值）取决于所检测的样本类型。FLC免疫检测可以检测尿和脑脊液中的＜0．5mg／L的κ和λ型FLC。血清标本中由于脂类和散光颗粒的干扰，对血清FLC检测的敏感性为2～3mg／L，所以FLC免疫检测可以相当精确的检测极低浓度的κ、λ值。通常κ、λ的检测范围为：κ3～150mg／L，λ5～200mg／L。若样本浓度更高则需要进一步稀释。MM患者异常的FLC可能异常升高，而正常的轻链受抑制，其浓度可能很低，需要对检测曲线进行校正，此时校正曲线的准确度相对差，所以应注意在FLC浓度很低时，κ／λ比值的可靠性。

4．FLC多聚体对检验结果的影响　FLC分子多为单体或二聚体，也存在多聚体。多聚体的存在可作为免疫沉淀反应中的多抗原性靶点，进而导致抗原含量的检测偏高。二聚体的含量被高估1．5倍，多聚体被高估1．5～3．5倍。但是SPE可能低估FLC浓度，不同的多聚体可能造成凝胶上单克隆带的拖尾效应从而难以用肉眼辨认。

5．稳定性　FLC分子在血清和尿中非常稳定。κ和λ型FLC的检测结果应用新鲜血清与应用冷冻血清进行检测所得到的结果并没有明显的差别，在-20℃保存2～20年，新鲜和陈旧的正常血清的FLC浓度相同，由此可见FLC不会因长期保存从完整的免疫球蛋白或片段上解离。一项研究直接比较了血浆和血清FLC的浓度。分别检测50对正常人血清和血浆的样本，20对MM患者的样本。血浆样本收集时加入酸性右旋糖酐或肝素，血清标本加入纤维蛋白。二者结果相似，无统计学差异。

在年龄较大的试验对象中发现κ、λ值有浓度增高的趋势。可能是年龄较大的试验对象中肾小球滤过率降低所致。

（三）FLC的正常值

在正常人群，产生κ型轻链的淋巴细胞是产生λ型轻链的淋巴细胞的2倍，血清中总κ的浓度是总λ型轻链的2倍。传统观点也认为血清κ型FLC浓度高于血清λ型FLC的浓度，但是实际测得血清κ型FLC浓度低于血清λ型FLC的浓度。这种比值倒置现象与FLC清除率的动力学相关。κ分子通常为单倍体（25kDa），其肾脏清除率较二聚体λ分子（50kDa）快，因此血清中κ型FLC的浓度低。计算血清中与尿中κ／λ的清除率之比［（尿中κ型FLC浓度）／（尿中λ型FLC浓度）］／（血清κ型FLC浓度）／（血清λ型FLC浓度）］得到的结果为3．0。由此可见，肾脏对游离κ型轻链的清除速率明显快于游离λ型轻链。

肾脏功能不全的患者，体内2种FLC的半衰期由数小时延长至数天，血清中FLC的浓度增加20倍或者更多。然而，κ／λ比值只在很小的范围内变化。相反，在单克隆丙种球蛋白病时只有一种FLC的浓度增加，κ／λ比值明显偏离正常范围。因此，κ／λ的比值可以用来鉴别单克隆与多克隆疾病。

尿FLC浓度范围比血清中浓度范围要宽很多，κ／λ比值变异性更大，它受肾功能、尿液稀释功能及FLC分泌量的影响较大。

（四）FLC临床检测的比较

1．血清和尿蛋白电泳　血清蛋白电泳（SPE）是MM的标准检测方法。通常是在琼脂糖凝胶中分离血清蛋白，固定染色后再进行琼脂糖凝胶电泳结果的扫描。

SPE检测FLC的敏感度介于500～2　000mg／L，这取决于单克隆蛋白是否向β蛋白区移动。对于NSMM、多数AL型淀粉样变性、LCMM和其他一些浆细胞异常患者来说采用SPE来检测FLC可能是阴性的。

由于尿液可以浓缩许多倍，因此检查游离轻链时尿蛋白电泳（UPE）比SPE灵敏。UPE可以检测到尿液中浓度为40～50mg／L的FLC，但是很多实验室主张把检测范围限定在40～50mg／L。由于尿中可能存在高浓度的背景蛋白和多克隆FLC的梯状显带会降低检测的灵敏度。如果多发骨髓瘤患者生成FLC少，通过肾脏近端小管被重吸收，这些患者尿中FLC的浓度往往很难检查到。

2．血清免疫固定电泳（IFE）　血清IFE检查血清FLC（150～500mg／L）的敏感性是SPE的10倍，但仍比FLC免疫检测的敏感性低。IFE的一大缺点是不能定量。如果FLC形成多聚体，IFE可能发现假克隆带，影响结果的判断。

在MM骨髓中的正常浆细胞受到肿瘤抑制后，正常FLC的浓度下降，因此κ／λ比值偏离正常值。IFE法检测的单克隆FLC与FLC免疫检测检出的血清FLC浓度的相关性很低。

3．毛细血管电泳（CZE）　CZE法可以检测出大多数单克隆免疫球蛋白。与IFE相比，使用CZE，约有5%的单克隆蛋白被漏检，包括低浓度单克隆蛋白和“隐蔽”单克隆蛋白（例如在转铁蛋白峰值处）。CZE法的优势在于可以进行单克隆蛋白的定量检测。

4．尿FLC检测　由于经肾小球滤过的FLC在近端肾小管重吸收或降解，近端肾小管每天可以重吸收或降解10～30g的FLC。只有血清FLC达到相当高浓度，由肾小球滤过的FLC超过肾小管的处理能力后，才能够出现轻链蛋白尿。

患者血清、尿液中的FLC含量之间没有相关性。由于尿中FLC浓度高度依赖于肾脏功能的好坏，如果肾功能异常，尿中排泄的FLC减少；即使肾功能正常，每天有10～30g FLC被肾脏代谢。所以血清FLC较尿中FLC浓度更能真正反映肿瘤负荷。

虽然IFE是检测单克隆尿FLC的“金标准”，但对含量较少的单克隆带进行检测时容易误判。主要有以下几个原因：尿样本浓缩后容易出现分布局限的梯状条带而出现误判；大量的尿蛋白会使背景染色增强，使得单克隆FLC漏判；移植后的前几个月会有寡克隆条带的生成，易被误认为单克隆，此时血清FLC的比值是正常的。

有时会发现血清FLC检测正常而尿IFE却可以检测到单克隆FLC。可能是以下原因造成的：当肾单位破坏严重导致单克隆FLC漏入尿中，此时血清中FLC可能尚未升高到足够水平；单克隆FLC为截短型使其清除速率增加，尿液中轻链浓度增加，而血清中FLC浓度正常或下降。轻链的氨基酸序列的变异导致抗体不能特异性识别FLC，而IFE的抗体是抗整个FLC结构，可能会有阳性结果；另外，如果两个样本收集的时间相差太大，可能出现检测结果的差异。

对怀疑有浆细胞性疾病的患者，我们一般先行SPE和IFE以及血清IgG、IgA、IgM浓度检测。SPE的敏感性为2～5g／L，IFE的敏感性是SPE的l0倍，但不能定量。SPE可以诊断几乎所有IIMM，但不能诊断NSMM，对LCMM患者诊断的敏感性是70%。约50%的AL型淀粉样变性患者的SPF存在异常；SPE联合IFE应用，其诊断的敏感性大为提高，但仍不能鉴别NSMM和小部分LCMM；UPE可以发现30%的LCMM和部分AL型淀粉样变性患者；血清FLC检测可鉴别FLC型单克隆丙种球蛋白病，但约5%的IIMM患者不产生过量的FLC，故血清FLC检测不能单独应用。SPE和sFLC联合检测可以诊断80%NSMM，约20%的NSMM患者是真正非分泌型。SPE和sFLC联合应用能检测出所有的AL型淀粉样变性和轻链沉积病；SPE＋sFLC＋血清IFE可以进一步提高AL型淀粉样变性的诊断率。在诊断AL型淀粉样变性时，sFLC敏感度是91%，血清IFE为69%，尿IFE为83%。血清κ／λ比值结合血清IFE的诊断敏感度为99%，再联合尿IFE检测，其检出率可以进一步提高。

四、产生单克隆FLC的疾病

（一）多发性骨髓瘤（MM）

在美国，MM是发病率仅次于非霍奇金淋巴瘤、好发于老男人的血液系统恶性疾病，随年龄增长发病率逐渐增加，男性略多于女性。MM主要表现为骨髓中单克隆浆细胞过度增生，血清、尿液中出现单克隆免疫球蛋白及相关的器官、组织损害，例如高钙血症、肾脏功能不全、贫血或骨质破坏。Kyrtsonis等对94例MM患者的研究证实：在MM患者中，基线FLC水平能够预测患者的生存期，FLC比值非极度异常和极度异常（＞3．6或＜0．02）2种情况下，5年生存率分别为82%和30%（P＝0．0　001）。Van Rhee等对301例MM患者研究发现：FLC的水平越高（高于750mg／L）预后较差。Snozek等对790例活动性MM患者的基线κ／λ比值研究后发现，κ／λ比值＜0．03或＞32（n＝479）和κ／λ比值在0．03～32（n＝311），2组患者的中位生存期分别为30个月和39个月。在119例采用外周血干细胞移植治疗轻链型淀粉样变性病患者中，较高基线FLC浓度（危害比2．6，P＜0．04）的患者死亡的风险明显增高，基线FLC浓度与心肌肌钙蛋白浓度相关，并且FLC浓度与淀粉样变的器官数量有关。

（二）轻链型多发性骨髓瘤（LCMM）

（1）LCMM的诊断：LCMM患者有MM的典型临床特征，如骨痛、骨折、肾衰竭、贫血，尿BJ蛋白阳性。用SPE进行初筛试验时，只有接近50%的患者可检出单克隆FLC带，剩下患者中仅表现为低丙种球蛋白血症，需要通过尿IFE、FLC的定量检测与之互补。

UK MRC对224例LCMM患者研究发现，诊断时所有LCMM患者都有异常的血清FLC浓度和κ／λ比值异常。经治疗后60%以上的LCMM患者尿B-J蛋白阴性，但血清FLC浓度异常，证明血清FLC浓度评估疗效较尿液敏感。

（2）LCMM的监测：由于FLC的免疫检测可以定量，而且敏感性高，在疾病监测中明显优于凝胶电泳。尿FLC浓度受肾脏功能影响，故血清FLC浓度较尿FLC能更好地反映肿瘤负荷。

UK MRC的研究发现，血清FLC浓度的变化可作为评估疗效的指标。在评价缓解率时血、尿FLC是有明显区别的，当以尿FLC浓度正常为标准时有32%（26／82）的患者获得CR，而以血清FLC浓度正常为标准时，仅有11%（9／82）获得CR，因此uFLC检测对分析残留病变敏感有限。

（三）非分泌型多发性骨髓瘤（NSMM）

在MM中，NSMM占1%～5%。该病的特征是血、尿蛋白电泳检测时不能发现单克隆免疫球蛋白。有一些NSMM患者体内的肿瘤细胞产生单克隆免疫球蛋白，但不将其分泌人血--“合成不分泌型”；有10%～15%的NSMM患者是真正的“非分泌型”--在这些患者的浆细胞中检测不到免疫球蛋白。

从逻辑上讲，“合成不分泌型”NSMM仍可能分泌微量单克隆免疫球蛋白，但由于量少，采用SPE和IFE检测不能发现单克隆带，需要用血清FLC来检测克隆性的存在。由于NSMM患者肾脏功能多是正常的，进入肾脏的FLC全部被重吸收，故尿液不能发现FLC。

（1）NSMM诊断：UK MRC对2　323例MM患者中的64例（2．8%）NSMM进行了研究，对资料完整的28人研究发现，有19人的血清κ和λ型FLC浓度增加，κ／λ比值异常，剩下的9人中有4人的血清标本1种或2种FLC异常减低，在另外5份样本FLC浓度基本正常。

用IFE回顾性重复检测这些血清，6／28例血清可检测到单克隆FLC，但这些克隆带都是微弱而且弥散的。而且有9例血清FLC含量＞200mg／L，其IFE中未见单克隆带。

（2）NSMM的监测：过去用骨髓活检检测疾病，现在血清FLC可以作为监测疾病进展或疗效的重要指标。在发病时，血清FLC浓度的增加，在稳定期下降，复发期可能再次升高。这与骨髓活检、骨髓穿刺相比能更好地反映全部肿瘤的活动情况。

（四）分泌完整免疫球蛋白型多发性骨髓瘤（ⅡMM）

ⅡMM在MM中约占80%，其中46%的患者尿中单克隆FLC升高。

Mead等研究发现：84%IgG型MM、92% IgA、94%IgD、5／5IgE型MM病人血清FLC浓度升高；剩余的患者FLC浓度正常或减低，但κ／λ比值均异常。IgA型病人的血清FLC浓度高于IgG型，而IgD型病人中浓度最高。高水平的尿FLC浓度及λ型FLC升高是IgD型病人的重要特征。

在某些IIMM病人中血清FLC是正常的，所以SPE检测仍是MM最基本的诊断手段。相比而言，血清FLC检测在检出LCMM和NSMM方面更为灵敏。因此，当怀疑患有MM时，应同时进行血清蛋白质电泳和血清FLC检测2项检查。

（1）血清FLC浓度监测ⅡMM：通常用血清克隆性免疫球蛋白及尿FLC检测来监测IIMM患者。由于免疫球蛋白半衰期相对较长，IgG为20～25d，IgA6d，IgD3d，IgE是2d。而血清FLC半衰期只有2～6h。因此，血清FLC监测优于免疫球蛋白的监测。1～2个化疗周期后，FLCκ／λ比值恢复正常是治疗有效的预兆；若检测出血清FLC存在，则表明化疗应继续进行（从血清FLC浓度可判断是否应该延长化疗时间），因此，当完整单克隆免疫球蛋白浓度已经正常时，血清FLC浓度可反映残留病。

（2）骨髓活检与血清FLC：由于单克隆免疫球蛋白清除速度较慢，很多病人骨髓活检正常，而血清电泳中单克隆免疫球蛋白含量可能仍高。如果病人骨髓活检正常，而血清FLC浓度异常，可能与患者体内病灶分布不均，活检没有取到恰当部位；检测血清中FLC将对评估残留病具有重要意义。

（3）FcBr受体促使IgG循环利用：正常情况下，免疫球蛋白及其他血清蛋白通过胞饮作用从血清中移除需要3～4d，但是由于FcBr受体的存在，促使它在血液中多次再循环，而使得IgG的半衰期竟延长至20～25d。但是，化疗后某些患者的血清IgG降低的速率较快，比21d的半衰期要短，可能与化疗时FcBr受体被破坏阻止IgG分子再循环，从而缩短了其血清半衰期有关。

（4）疾病复发过程中血清FLC：在MM进展时，单克隆免疫球蛋白和FLC的浓度都会增加，但是血清FLC比免疫球蛋白能更早预示肿瘤复发。这是由于FLC的合成速率快于单克隆免疫球蛋白。用免疫球蛋白作为评估标准，一些患者的病情是稳定的，但用血清FLC评估，则可能预示着复发。

（五）无症状型（冒烟型）多发性骨髓瘤

无症状型（冒烟型）多发性骨髓瘤是指单克隆免疫球蛋白浓度＞30g／L和（或）骨髓中单克隆浆细胞数量＞10%但没有相关的器官或组织的损伤。按照D-S分期应为I期，不需要立即治疗，应定期复查。

对于无症状型MM，尿中出现FLC是一个不良的预后因素，血清FLC浓度也可能更具有意义。英国MRC MM中心对无症状型MM的患者研究发现：有占84%患者κ／λ比值异常，16%患者κ／λ比值是正常的。在κ／λ比值异常的病人中，其平均疾病进展时间为713d。而κ／λ比值正常患者的平均疾病进展时间为1　323d。由此可以看出，κ／λ比值异常的患者病情发展可能更快。在冒烟型MM患者，血清FLC比值≤0．125或≥8，骨髓浆细胞计数＞10%，血清M蛋白≥30g／L，患者具有以上1个、2个或3个危险因素时5年进展率分别为25%、51%和76%。

五、血清FLC对残留病的评估

骨髓瘤患者治疗后单克隆蛋白量与预后有关。一般采用蛋白电泳和免疫固定电泳确定单克隆蛋白的量，M蛋白消失认为患者达到完全缓解，但是用更灵敏的血清FLC检测，仍可能检测到游离轻链量或比值的异常。

Sirohi等回顾性研究了107例经治疗达完全缓解的患者，有20例患者FLC比值超过了正常范围，其疾病进展的风险为比值正常患者的1．3倍（P＜0．05），其中6例比值明显超过正常范围的患者疾病进展的风险为比值正常范围者的2．7倍（P＜0．01）。对于κ和λ型FLC浓度都升高，但κ／λ比值正常的患者，没有显示具有复发的风险，可能与肾脏功能损害或者是免疫重建紊乱有关。因此异常的κ／λ比值可能是反映微小残留病灶的敏感指标。

由于血清FLC检测比IFE灵敏，将有助于残留病的检测。Moesbauer等人通过对26例达CR的MM患者进行研究，有12例患者血清FLC和IFE都阴性。在随访中，有9例患者IF由阴性转为阳性，其血清FLC浓度升高，其中4例患者血清FLC浓度增加了25%，比蛋白电泳检测发现异常早了3个月（平均97d）。随访过程中，有5例患者IFE结果转阴，而相应的血清FLC浓度恢复正常比IFE转阴平均提前了38d，结果表明，血清FLC检测能更早地发现疾病的复发和缓解。

六、FLC的动力学与疾病疗效的关系

（一）血清免疫球蛋白的半衰期

血清FLC主要是通过肾小球的滤过作用清除，分子量为25kDa的FLC的单体（通常是κ）的半衰期约为2h，而二聚体分子（通常是λ）的半衰期为4～6h。血清FLC形成的聚合体越多其半衰期越长。在肾衰竭患者中，血清FLC的半衰期可延长至2～3d。在这种情况下，血清FLC可能通过胞饮作用被清除。

IgG的半衰期可长达20～25d。这是因为IgG可结合FcBr受体进入囊胞中使其免于被酸化，通过胞饮进入囊胞的免疫球蛋白可以再循环返回到循环。

（二）肿瘤细胞的杀伤速率和免疫球蛋白的半衰期

尽管FLC的半衰期短，但是体内FLC的产生也影响其清除。正常个体每天产生约500mg FLC，而在MM患者，骨髓中恶性浆细胞产生大量的FLC，使得其清除率降低。在化疗过程中，肿瘤细胞被杀伤。FLC的生成速度在一定程度上取决于肿瘤细胞被杀伤的速率和肿瘤细胞分泌FLC的速率。

血清FLC半衰期短，其浓度变化几乎实时反映肿瘤细胞被杀伤的速度，因此，通过血清FLC检测能迅速较准确反映肿瘤细胞对治疗的反应。相反，血清IgG的半衰期长达20d以上，即使肿瘤细胞被速度破坏，从血清IgG浓度变化上也很难及时反映出来。即使治疗达到完全缓解，根据IgG的浓度变化判断要比根据FLC的浓度变化判断晚几个月。

（三）血清FLC能快速反应治疗效果

单药或药物联合应用及其合适剂量的选择可以根据血清FLC浓度在短期内的反应而定，而当用IgG的浓度来进行药物选择时，可能需要几周的时间才能判断哪种药物更有效。

Pattern等人进行的一项研究中，用FLC来评估复发难治性MM的早期治疗反应。在那些对治疗有反应的患者中血清FLC浓度的降低比完整免疫球蛋白更早。因此可以根据κ／λ比值变化对复发难治性MM进行早期危险度分层及制订治疗方案。

Pratt等人分析了19例接受自体干细胞移植患者血清FLC浓度变化。在移植前，11例患者单克隆FLC浓度升高，κ／λ比值异常。接受移植后，血清FLC的浓度在48h之内下降（平均半衰期为4．3d），明显快于单克隆免疫球蛋白的降低（平均半衰期为14d）。FLC浓度降低的速度和幅度在不同的患者之间存在差异，表明不同患者中肿瘤细胞被杀伤速度和对化疗的敏感性不同。

Hassoun等提出血清FLC可作为有症状的MM患者对治疗反应的早期预测指标。37例最初有FLCκ／λ比值异常的患者，在1或2个周期化疗后获得nCR／CR的15例患者中有7例FLC的比值正常。而达到PR、SD或PD的22例患者中仅有l例FLC的比值达到正常（P＝0．003），因此对初次治疗的MM患者，在2个周期化疗后对FLC的比值进行评估对于治疗方案的选择是非常重要的。

七、FLC与骨髓瘤肾病

30%的MM患者在发病时即有肾功能损害（血肌酐＞1．5mmol／L，或＞130mmol／L）。在这些患者中，FLC是导致完全肾衰竭的最主要的潜在原因，其他因素包括脱水、高钙血症及药物。大多数患者的肾衰竭是可逆的，但是＞30%的患者需要终身的血液透析。

（一）FLC的清除及代谢

在正常人中，血清FLC能被肾脏快速清除。单体FLC，比如κ型FLC，在2～4h内约40%被清除。二聚体的FLC，比如二聚体λ型FLC，3～6h内20%被清除，而多聚体被清除得更慢。在发生完全肾衰竭时，FLC通过肝脏和其他组织清除，半衰期可延长2～3d。而IgG的血清半衰期为20～25d，它不受肾脏损害的影响。

血清FLC主要通过肾小球滤过并且在肾单位的近端肾小管代谢。肾小管吸收能力是10～30g／d，正常人FLC的产生量为500mg／d，因此正常人尿液中几乎检测不到FLC。尿中出现单克隆κ型FLC时，血清κ型FLC中位浓度是113mg／L（7-39500）；而尿液阴性时，血清κ型FLC中位浓度为40mg／L（6-710）。尿液κ型FLC阳性时，血清κ型FLC中位浓度是278mg／L（5-7060），尿液阴性时，血清κ轻链平均浓度为44mg／L（3-561）。因此，有异常尿κ型FLC时，其血清FLC浓度是正常值的5倍左右（正常上限为19．4mg／L）；尿液出现κ型轻链时，其血清FLC浓度升高到正常值的10倍左右（正常上限为26．3mg／L），可能与λ分子形成二聚体从肾小球滤过降低有关。

FLC在肾小球滤过后，进入近端小管，与肾小管膜刷状缘表面受体结合，促使FLC进入近端小管细胞内而发生代谢，进入远端肾小管的FLC依赖于肾小球滤过的量、尿液中肾小管膜的刷状缘表面与FLC竞争性结合的其他蛋白的量。随着肾衰竭的进展，肾小球的通透性增加使白蛋白和其他蛋白漏出，在近段肾小管与FLC竞争重吸收，这使得更多的FLC进入远端肾小管。肾小球滤过率下降会导致血清FLC浓度增加，肾脏中未损伤、有功能的肾单位负担增加，从而形成了一种恶性循环。这就是为什么有些轻度肾脏损害的MM患者在不良诱因，如脱水、利尿药、高钙血症、感染和肾毒性药物作用下，会突然出现非常严重的不可逆转的肾脏损害和肾衰竭。

进入远端小管的FLC与肾小管膜细胞分泌的尿类黏蛋白结合（正常尿液中的主要蛋白，可防止上行性尿路感染）。它含一种与FLC具有高亲和力的结构域。大量的FLC与类黏蛋白结合形成蜡样管型，这些管型阻断远端肾小管内液体的流动，导致肾功能损伤的进一步加重。

（二）FLC的肾脏毒性

95%的MM患者存在血清FLC的异常，其被肾小球滤过后，在肾脏产生一定的毒性，这种毒性与FLC和近段肾小管膜刷状缘表面Tamm-Horsfall蛋白的结合有关。FLC导致肾脏损害与血清浓度有关。有潜在的肾小管损害的κ型FLC是113mg／L以上，λ型FLC是278mg／L以上。为正常血清浓度的5～10倍，患者每天合成5g FLC可能会产生肾毒性。

随着肾脏损害的进展，肿瘤性的FLC和多克隆的非肿瘤性的FLC也进行性增加。血清单克隆FLC的浓度在300mg／L以下时很少产生明显的肾脏损害，这时候的非肿瘤性FLC的浓度是正常的。他们的浓度比Nowrousian等人观察到的一些肾脏损害的患者的浓度稍高，但是也在正常范围内。

（三）血浆置换和血液透析与FLC

通过血浆置换，可以快速降低血液FLC的浓度，肾脏功能理论上是能够恢复的。Zucchelli等研究发现：15例肾功能不全的患者接受血浆置换有13例肾功能好转，其生活质量改善；而行腹膜透析的14例患者中仅有2例肾脏功能得到改善（P＜0．01）。对FLC的清除来说，腹膜透析不能有效的清除FLC，可能是因为其交换的液体量比血液透析少的缘故。但也有学者认为血浆置换对肾功能改善没有显著的疗效。

血液透析的透析膜能更有效地清除FLC。使用polysulphonate膜进行4h的透忻，可以清除60%的κ链和37%的λ链，表明在清除FLC方面，血液透析可能比血浆置换更有效。持续透析可以在2～3d内使血清FLCκ链的浓度降低至0．5g／L以下，此时95%的血清FLC被清除。因为二聚体λ型FLC分子较大，其清除就慢一些。目前认为Gambro透析器对清除FLC可能是最有效的。

八、AL型淀粉样变性

AL型淀粉样变性是因单克隆的FLC或其片断聚集所形成的淀粉样物质沉积而引起的一种疾病。患者血清及尿中通常都会出现单克隆蛋白，这是非常重要的诊断依据。这些患者多表现为典型的心衰或肾衰竭，同时皮肤、周围神经及其他器官也可被累及，该病的中位生存期仅为12个月。克隆性浆细胞产生的单克隆FLC多为λ链（κ型和λ型的发生比率为1∶2）。带有6ανλ可变区的轻链与肾脏淀粉样物质沉积有关，含有1c、2α2和3γνλ可变区的轻链与心脏和多系统损伤有关。

（一）AL型淀粉样变性的诊断

在对262例新诊断的AL型淀粉样变性回顾性研究发现，用SPE，仅有3%的AL型淀粉样变性患者检测到血清单克隆FLC浓度增高，而检测FLC时，98%的患者有FLC浓度的异常。单克隆FLCs的浓度在30～500mg／L。存在单克隆免疫球蛋白时，浓度与免疫球蛋白的浓度无明显相关性。一些患者FLCs浓度明显升高，而IFE阴性。可能是一些样本中FLC形成了多聚体，从而不能在电泳中形成窄带而影响了结果的判断。

一项针对34例AL型淀粉样变性患者研究发现：26／34例患者有sIFE异常，28／34例uIFE异常，24／34例患者sIFE及uIFE均异常。然而通过蛋白电泳检测，只有19例患者可发现血清单克隆蛋白，17例患者可在尿中发现单克隆蛋白。当检测FLC时，34例患者均可以发现FLCs异常（尽管4例患者轻链的浓度在正常范围内，但比值异常）。

少数患者FLC正常，而血清IFE阳性。可能是由于以下几种原因。

1．轻链基因发生突变，使FLC丢失了其抗原决定表位，即与FLC抗体结合的靶点。

2．截短型FLC很快进入尿中，不发生血清内的堆积，以至于浓度在正常范围，而在尿中可被测到FLC。

极少部分患者的血清FLC及IFE都正常，可能的原因是

1．一些FLC分子可能对淀粉沉淀物有高度的亲和力，循环中的FLC可能被迅速的移除，这部分患者往往对治疗抵抗。

2．新合成的分子通过与淀粉样物结合和肾小球滤出而被很快的清除，从而阻止血清中FLC的聚集。

3．淀粉样物沉积可能来源于其他类型的蛋白。

（二）AL型淀粉样变性患者的监测

对AL型淀粉样变性的治疗目标是抑制产生FLC的单克隆浆细胞的增殖，使淀粉样物沉淀与清除之间的平衡向有利于机体好转的方向转化。尽管完全抑制单克隆浆细胞增殖往往是难以达到的，但使产生淀粉样沉积的sFLC浓度减低50%～70%就足以使疾病稳定，甚至可使淀粉样沉积减轻。用123I标记的血清淀粉样物质P扫描（SAP扫描）是一种评估淀粉样变的可靠方法，通过淀粉样沉淀物所摄取的放射标记蛋白可发现受影响的器官及淀粉样沉淀的程度。治疗后SAP扫描显示淀粉样沉淀物（消退、不变、进展）的结果与sFLC浓度的改变有非常好的相关性，表明sFLC的检测可作为AL型淀粉样变性患者疾病状态监测的良好工具。

（三）对化疗反应的评估

在对164例接受美法仑治疗AL型淀粉样变性患者的回顾性研究中，探讨了FLC检测对AL型淀粉样变性化疗反应评估的潜在作用。对其中137例患者的血液标本进行了sFLC回顾性检测。结果发现：化疗后FLC减少50%或以上者与其他患者相比可以有10倍以上的存活优势，5年存活率可达88%。而如果FLC浓度减少不足50%，则5年存活率仅为39%（P＜0．000　1）。27例sFLC无明显变化的患者，中位生存期仅为15个月。与其他检查相比，FLC浓度下降＞50%能反映预后良好，当下降率达90%时，预后最好。可根据sFLC浓度的变化，调整化疗方案。

对于AL淀粉样变性，在第10届淀粉样蛋白和淀粉样变性病国际会议上，定义了FLC的判断标准，即该病受累FLC减少50%以上的认为是降低，增加50%认为是进展，受累FLC浓度下降达到50%的AL患者生存期可能更长。

sFLC在AL型淀粉样变性的应用，UK MRC指南强调

1．为了减少化疗相关的毒性，在每次化疗结束后两周检测FLC，以决定是否继续治疗。

2．当FLC浓度出现以下变化时可以在早期结束化疗：①已经降至正常范围；②降至平台浓度持续1个月；③下降50%～70%，同时认为进一步化疗可能会产生明显的毒副作用；④3个周期的治疗后没有明显下降，建议考虑替代方案。

（四）其他相关研究

Merlini等研究了AL型淀粉样变性的心功能障碍与FLC浓度的关系。21例症状心肌病的AL型淀粉样变性患者接受化疗，并应用sFLC及NT-proBNP进行监测。治疗后，11例sFLC浓度下降＞50%，7例IFE检查单克隆免疫球蛋白消失。此11例患者都有NT-proBNP浓度的下降（P＝0．02），6例心力衰竭缓解的患者并无超声下室壁厚度减小。因此认为，循环中sFLC可能对心肌细胞有直接的毒性作用，在治疗过程中为控制心力衰竭而应该快速降低sFLC浓度。

肾衰竭患者，异常和正常FLC浓度可能同时升高，此时κ／λ比值是评价疾病状况的一个相对较好的指标。当肾功能恶化时，肾小球的FLC的清除率下降，FLC的清除主要通过其他组织的胞饮作用清除，此时κ比λ的清除率明显降低。

（五）局限性淀粉样变性

与AL型淀粉样变性不同，局限性淀粉样变性的淀粉样物沉积局限于某个器官。其分布决定于淀粉样纤维蛋白的生化特征。如同AL型淀粉样变性一样，局限性淀粉样变性中的蛋白也可由轻链片段组成。英国国家淀粉样变性研究中心对235例此类患者进行了血清FLC的研究发现，局限性淀粉样变性中血清FLC的升高少于AL型淀粉样变性，即使出现，其浓度也较低。因此，血清FLC的浓度可辅助鉴别不同类型的淀粉样变性，包括系统和局部轻链淀粉样变性。

九、特殊类型浆细胞病

（一）轻链沉积病（LCDD）

在LCDD中，单克隆的sFLC沉积在肾脏及其他脏器的基底膜上。和AL型淀粉样变性一样，该疾病可逐渐进展，并可导致肾脏、心脏或肝的衰竭，预后较差。该病与AL型淀粉样变性的区别在于在年轻女性（30-50岁）中高发，且常表现为肾衰竭。沉淀物中常含有κ型FLC（νκ1和νκ4），没有淀粉样P物质，一些患者通过电泳在血清及尿液中发现单克隆蛋白。

Kaumann等人检测了26例LCDD的sFLC的浓度，发现其中24例患者sFLC异常。其中1例患者出现sFLC假阴性，而sIFE为阳性。可能是因为样本中的FLC的抗原决定簇为截短型或异常。

（二）髓外浆细胞瘤

是一种发生于骨髓外的浆细胞肿瘤，血清和（或）尿含少量或是不含M蛋白，浆细胞克隆引起局部肿瘤，骨髓检查正常，骨骼X线检查正常，无相关器官或组织的损伤。有15%的患者进展为MM，多为IgA型，FLC的检测在一些病人治疗的监测中具有重要意义。

约5%的孤立性浆细胞瘤患者发展为骨骼或任何其他部位的多发病变，表型为血清和（或）尿含少量或是不含M蛋白，多于一处的局限性骨骼损害或浆细胞克隆导致的髓外肿瘤，骨髓检查正常，骨骼检查正常（包括脊柱和骨盆的MRI），无相关器官或组织的损伤。与孤立性浆细胞瘤相同，sFLC检测对一些患者的治疗有意义。

在对116个孤立性浆细胞瘤患者进行的系列研究中，初诊时血清κ／λ比值异常患者的5年进展率为44%，κ／λ比值正常患者的进展率为26%，血清中M蛋白持续高于5g／L是进展为MM的另外一个危险因子。

（三）浆细胞白血病

外周血中浆细胞＞20%，数量＞2．0×109时诊断为浆细胞白血病，可由MM转化发展而来，也可起病时就为浆细胞白血病，在一些患者可检测到M蛋白，但检测不到单克隆FLC。

（四）原发性巨球蛋白血症

是一种低度恶性的淋巴细胞增殖性疾病，M蛋白为IgM，其发生率为MM的5%～10%，发病的中位年龄为65岁，中位生存期为5年，超过20%的患者存活10年以上。

患者血液中可以检测出任何浓度的IgM、骨髓中浆细胞样分化的小淋巴细胞浸润、细胞表面IgM＋，CD10-，CD19＋，CD20＋，CD22＋，CD23-，CD25＋，CD27＋，FMC7＋，CD103-，CD138-免疫分型。常伴有骨髓功能抑制，肝、脾、淋巴结肿大，高黏血症，冷球蛋白血症，神经病变或淀粉样变性。

该病的诊断还是监测，依赖血清IgM定量，由于IgM分子的聚合使比浊法检测的结果不可靠。在浓度较高和较低时用任何方法检测均不准确。尽管约50%患者尿中存在FLC，但其排出量低且与肿瘤负荷的相关性差。在对37例患者血清中的FLC浓度检测发现，36例有FLC浓度和（或）κ／λ比值异常。所有患者非肿瘤性的FLC含量均未升高，表明无严重肾脏损害。FLC不会形成冷沉淀，不受IgM的影响。

十、意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）

MGUS指患者血清中出现完整的单克隆免疫球蛋白，但缺乏MM、AL型淀粉样变性、巨球蛋白血症、淋巴增殖紊乱、浆细胞瘤和其他相关情况的证据。本病多见于老年人，50岁以上的约占1%，70岁以上可达3%，80岁以上可达10%。

尽管MGUS为良性疾病，但患者有可能进展为恶性疾病，所以应该按期随访，以便早期发现疾病进展。但是，目前尚无有效的能预测疾病进展的指标。

Mayo Clinic对1　384例MGUS患者长期随访，有115例患者进展为多发性骨髓瘤或相关疾病。213例IgM型MGUS患者，其进展为原发性巨球蛋白血症和淋巴瘤的风险性相对较高。另外，血清M蛋白的量也与疾病进展有关。意大利对1　231例MGUS患者的研究发现：尿中发现Bence Jones蛋白是疾病进展的独立危险因素。Tate等对32例MGUS患者研究发现：有26例患者血清FLC浓度和（或）κ／λ比值异常。

最近，Mayo Clinic等将FLC用于MGUS进展的危险分层中。IgG型M蛋白、M蛋白＜15g／L、κ／λ比值正常的MGUS患者，疾病进展的风险小（20年进展的概率＜2%），而有3者均异常患者进展的风险明显增加（20年进展的概率高达50%）（表3-3）。

表3-3　MGUS患者基于3个危险因子的预后分层

MGUS患者的M蛋白往往是完整的免疫球蛋白分子，有没有FLC型MGUS目前尚不清楚。偶有特发性Bence Jones蛋白尿的患者进展为MM报道，可能是患者血清单克隆FLC升高用电泳法检测不出来。FLC型MGUS的存在也表明在对单克隆免疫球蛋白疾病的进行筛查时，要同时检测血清中的FLC。目前尚不清楚FLC型MGUS的总发病率是多少以及这些患者是否会进展为LCMM或AL型淀粉样变性，其进展的风险为多大。

约1／3的意义未明单克隆丙种球蛋白病（MGUS）患者的FLC比值异常，在该病的预后因素中，FLC的比值＜0．25或＞4被认为异常，另外，还包括M蛋白峰≥15g／L及除IgG外的免疫球蛋白类型，患者有0、1、2、3个风险因子时20年进展风险率分别为5%、21%、37%和58%。

十一、其他B细胞恶性疾病

（一）B细胞非霍奇金淋巴瘤

用血清蛋白电泳法，10%～15%非霍奇金淋巴瘤患者都能检测到M蛋白，可能是IgG、IgA、IgM，偶尔也会有双克隆。60%～70%B-CLL患者的浓缩尿液中可检测到单克隆FLC，但是容易被尿液中多克隆蛋白掩盖。

Mayo Clinic用SPE和IFE　2种方法对血清库冷冻的206例NHL患者研究发现：13%患者有sFLC（26／202）浓度异常。小B淋巴细胞白血病和套细胞淋巴瘤发生率较高，分别为20%和36%。但是FLC浓度明显低于MM患者。

（二）慢性B淋巴细胞白血病（B-CLL）

部分B-CLL患者血中可以检查到M蛋白。用SPE和IFE法及游离轻链对20例患者血清研究发现，2例患者（10%）有单克隆免疫球蛋白，7例患者（35%）仅sFLC异常。在无免疫球蛋白重链基因重排的CLL（60%）患者中，更容易发现M蛋白。与B细胞淋巴瘤患者相似，B-CLL患者的FLC浓度明显低于MM患者。

十二、多克隆FLC增高性疾病

1．肾功能对血清FLC代谢的影响　血清多克隆FLC的增高（κ／λ比值正常）机制是多克隆FLC产生增加，肾脏清除减少，或2种机制的共同作用的结果。多克隆FLC产生增多是由多克隆浆细胞产生（但是κ／λ比值正常），且常伴有多克隆丙种球蛋白升高，常见于肝病、结缔组织疾病、慢性感染等患者。血清FLC清除下降多见于肾小球滤过功能的损伤，以及健康的老年个体，其肌酐浓度可正常，但多克隆sFLC却轻微升高。

肾功能影响sFLC的清除。当达到完全肾衰竭时，sFLC的清除由正常的2～6h延长2～3d。其代谢过程是：FLC由血循环经肝或其他部位的网状-内皮系统的细胞胞饮作用被清除。

由于肾小球滤过率（GFR）下降，sFLC浓度升高，在肾衰竭终末期可达到正常浓度的20～30倍。尽管肾功能不全时，血清FLCκ和λ型FLC浓度随肾功能的恶化而升高，胞饮作用清除κ单体和λ二聚体两种蛋白的速率相同，故肾功能轻度不全时，κ／λ比值变化不大；但是随着肾功能的恶化，κ／λ值逐渐上升，最后比值为1。

κ／λ比值受肾脏功能影响，在分析临界值时，需结合临床实际情况，轻微κ／λ比值升高的患者可能被误诊为轻型κ型单克隆丙种球蛋白病。同样，因κ型FLC浓度的相对升高，轻型λ型单克隆丙种球蛋白病的患者，其κ／λ比值可正常。

血液透析器的透析膜孔允许血液中中、小分子蛋白质滤过，可以滤过的最大分子量为15．20 kDa，对FLC的滤过率很低。但有些透析器透过性较强，可以将约60%κ分子和37%二聚体λ分子被清除，κ／λ中位比值从1．23降至0．7。而腹膜透析对FLC的清除率极低。

2．自身免疫性疾病和多克隆FLC的升高Mayo Clinic探讨了多克隆高丙种球蛋白血症和多克隆FLC升高之间的关系：在一些患者中，κ和λ型FLC浓度都明显升高，但κ／λ比值在正常范围之内。血清免疫球蛋白和sFLC浓度之间没有相关性。

（1）风湿性疾病：风湿性疾病大都伴有血清多克隆免疫球蛋白的升高，在这些患者的尿液中可检测到过量的多克隆FL。在类风湿关节炎、SLE、干燥综合征、血管炎、系统性硬化患者血清中存在高浓度FLC，但是κ／λ比值都正常，提示存在多克隆合成。同时研究发现：FLC浓度与血清肌酐浓度存在正相关。

SLE患者发生肾脏损害概率较高，其sFLC浓度常升高。而且sFLC浓度与SLE的临床活动度相关。在干燥综合征患者，约20%的患者FLC浓度升高，并且与SSB自身抗体有相关性。

（2）糖尿病：早在20年前，就已有报道患有增殖性视网膜病的患者与无视网膜病的患者相比，其尿κ型FLC分泌水平更高，κ／白蛋白比值升高，当时尚不能检测λ。最近研究发现，糖尿病患者的血清和尿液FLC浓度高于正常人群。尿κ和λFLC浓度与白蛋白／肌酐比值呈正相关，表明尿FLC的升高可作为早期糖尿病肾病的标志。多克隆FLC本质上具有肾毒性，其浓度的升高可导致急进性肾病。在有肾脏损害患者的肾活检组织中发现了肾小球系膜单克隆FLC沉积。在糖尿病肾脏损害患者中发现FLC型MGUS，这可能为糖尿病进展性肾病的另一个危险因素。

（王　晶　陈文明）