华法林（）

（别名：华法林钠，华福灵，华法令）

【药理作用】

华法林在肝脏抑制维生素K由环氧化物向氢醌型转化，从而阻止维生素K的反复利用，影响含有谷氨酸残基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化作用，使这些因子停留在无凝血活性的前体阶段，从而影响凝血过程。本药作用只发生在体内，在体外无效，且对已合成的上述4种因子无对抗作用。

华法林口服胃肠道吸收迅速而完全，吸收后与血浆蛋白结合率为90%～99%，华法林需2～7d达最大疗效，持续2～5d；t1／2为10～60h。可通过胎盘，但较少进入乳汁，主要由肝代谢，代谢产物由肾排泄。

华法林治疗普遍报道（1%～10%）的不良反应为出血并发症。

不良反应还包括恶心、呕吐、腹泻、瘙痒性皮疹、超敏反应和皮肤坏死；大量口服有双侧乳房坏死、溶血性贫血和皮肤坏疽。

本药可通过胎盘导致胎儿畸形及中枢神经系统异常；妊娠早期用本药可致“胎儿华法林综合征”，表现为严重鼻发育不全、骨骺分离、视神经萎缩、小头畸形、智力迟钝等；尚可导致心、胃肠道、肝畸形和脾缺乏等。妊娠后3个月用药可致母体、胎儿出血或死胎。口服在小鼠的LD50为1　500mg／kg，腹膜下注射为750mg／kg，在大白鼠口服华法林LD50为10～100mg／kg，中毒表现于不同出血并发症。

【诊断要点】

●确切的服药史。

●全身出血的表现，出血可发生在任何部位，特别是泌尿道和消化道。早期表现有瘀斑、紫癜、牙龈出血、鼻出血、伤口出血经久不愈，月经量过多等。肠壁血肿可致亚急性肠梗阻，也可见硬膜下颅内血肿和穿刺部位血肿。严重者大量出血发生休克而致死亡。

●该药理化鉴别试验阳性。血液凝血酶原时间延长，凝血酶原活性减低。

【急救措施】

●大量服用本药时，立即予以催吐、洗胃。

●病情轻微及过量逐渐发生，一般只需停止华法林治疗直至INR回复到目标范围内。当病人服用过大剂量，避免洗胃以防大出血，重复给予药用炭防止华法林被进一步吸收及肝肠再循环。若已用药用炭，必须静注维生素K。若出血并发症出现，给予维生素K，凝血因子浓缩液或新鲜冷冻血浆可逆转华法林作用。若将来还是适应用口服抗凝，应避免用剂量超过10mg维生素K，否则，病人将会对华法林抗药至2周。

●可应用以下措施治疗过量：

●对症处理：如维生素C及糖皮质激素，出血部位可局部冷敷。

【特别提示】

●注意药物相互作用

（1）华法林与很多药物有相互作用。

①华法林的吸收或肝肠再循环会被一些药物影响例如消胆胺。②华法林肝代谢的诱导（例如抗癫或抗肺痨药物）或抑制（例如乙胺碘呋酮或灭滴灵）可发生，并需同时考虑停止诱导或抑制时情况。③华法林可从已与血清蛋白结合中被置换出，增加其自由部分，除非病人有肝功能障碍，由于增加了华法林的代谢及排泄，所以使其作用下降。④影响血小板及基本止血系统药物如（阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定、潘生丁），以及大部分非甾体类抗炎药除了克西类会有药效动力学相互作用，使病人有严重出血并发症。⑤大剂量青霉素，对基本止血系统有相同作用药物，从蛋白合成甾类药物，阿扎丙宗，红霉素及一些头孢类直接降低维生素K依赖凝血因子的合成会增加华法林作用。⑥饮食中大量供应维生素K会降低华法林作用。维生素K吸收下降（如腹泻）可能增加华法林作用。⑦患者没有进食足够含维生素K食物，需依赖由肠道细菌产生的维生素K2，在这些病人中，很多抗生素药物会降低维生素K2合成，使华法林作用增加。

（2）大量喝酒及同期有肝功能不足会增加华法林作用。在强壮水中所含奎宁也可能增加华法林作用。

（3）华法林治疗需短期缓解痛楚，推荐药物为对乙酰氨基酚或阿片类。

（4）华法林可增加口服磺酰脲类抗糖尿病药物效果。

●以下药品被报道改变华法林作用

（1）增加作用：阿司匹林、阿嘌呤醇、胺磺酮（乙胺碘呋酮）、阿扎丙宗、阿奇霉素、苯扎贝特、羧基尿苷、塞内克西、克拉霉素、水合氯醛、头孢孟多、头孢氨苄、头孢甲肟、头孢美唑、头孢哌酮、头孢呋辛酯、西咪替丁（甲氰咪胍）、左氟沙星、氯贝丁酯、可待因、环磷酰胺、右苷丙氧芬、右甲状腺素、地高辛、红霉素、鬼白乙叉苷、降脂异丙酯、非普拉宗、氟康唑、氟尿嘧啶、氟他胺、氟伐他汀、吉非贝齐、格里沙星、吲哚美辛、流感疫苗、α及β-干扰素、异环磷酰胺、伊曲康唑、酮康唑、洛伐他汀、美托拉宗、甲氨蝶呤、甲硝唑、咪康唑（及其口服凝胶剂）、拉氧头孢、萘啶酸、诺氟沙星、氧氟沙星、奥美拉唑、羟基保养松、对乙酰氨基酚（连续用1～2周后作用会显示），保泰松、吡罗昔康、氯胍、苯丙酰苯心安、普萘洛尔、奎宁、奎尼丁、罗红霉素、辛伐他汀、磺胺异

唑、磺胺甲噻二唑、复方磺胺甲基异唑、磺胺苯吡嗪、磺吡酮、磺氯苯脲、舒林酸（促蛋白合成及促雄激素）、甾体类激素、他莫昔芬、替加氟、四环素、氯噻苯氧酸、甲苯酰吡酸、荷塞停、曲格列酮、扎鲁司特、维生素A、维生素E。

（2）降低作用：硫唑嘌呤、巴比妥类、卡马西平、氯氮、氯噻酮、氯唑西林、环孢菌素、双氯西林、丙吡胺、灰黄霉素、异烟肼、萘夫西林、巯嘌呤、美沙拉嗪、邻对滴滴滴、苯巴比胺、去氧苯比妥、利福平、罗福克西、丙戊酸钠、螺内酯、曲唑酮、维生素C。

草药可增加华法林效果：例如银杏（银杏叶）、大蒜（作有机制不清楚），当归（含香豆素），木瓜（作用机制不清楚），或丹参（降低华法林清除），或降低华法林作用例如人参，同时服用贯叶连翘草药可降低华法林作用，这是由于贯叶连翘能诱导代谢酶，所以，凡含贯叶连翘草药都不应与华法林钠同时服用，诱导作用可在贯叶连翘停用后维持2周之长。若患者已正在服用贯叶连翘，检测INR及停用贯叶连翘后严密监测INR，因INR可能上升，华法林剂量可能需要调整。

华法林治疗期间进食含维生素K食物应尽量稳定，最多的维生素K来源为绿色蔬菜及叶子，例如：凡菜红叶，鳄梨，椰菜、芽菜、包心菜、油菜籽油、合掌瓜、叶虾夷葱、芫荽籽、黄瓜皮（脱皮黄瓜不是）、苣荬菜、芥兰叶、奇异果、莴苣叶、薄荷叶、绿芥菜、柑榄油、荷兰芹（豆）、开心果、紫熏衣水草、菠菜叶、发条详葱、黄豆、黄豆油、茶叶（茶不是）、绿芜菁或水芹。

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注意事项

（1）本药可通过胎盘导致胎儿畸形及中枢神经系统异常，妊娠早期用本药可致“胎儿华法林综合征”，表现为严重鼻发育不全、骨骺分离、视神经萎缩、小头畸形、智力迟钝等。妊娠后3个月用药可致母体、胎儿出血或死胎。在妊娠早期3个月及后期3个月禁用本药。

华法林不排入乳液，哺乳期可继续华法林治疗。

（2）若需要快速抗凝，先用肝素治疗。之后，开始华法林及同时延续肝素治疗最少5～7d直至INR在目标范围内2d以上（详见用法用量）。华法林抗药是非常罕见现象。只有个别报道。在这些病人中需5～20倍华法林剂量才达到疗效。若患者对华法林治疗反应差，应排除其他可能的原因：如病人漏服药品、药物或食品相互作用及实验室错误。

（3）患有遗传抗凝蛋白C或S缺乏症者预防香豆素引起的坏死（详见不良反应），需首先用肝素治疗5～7d，同期开始服用华法林。开始剂量不能超过5mg华法林。

（4）当治疗老年人时需特别注意。必须确定病人依从率及病人是否有能力严格执行剂量指示服用。

在老年人，华法林肝代谢率及凝血因子合成均有所下降，这容易产出过多华法林作用。小心地开始治疗（详见用法用量）。需考虑同时服用的其他药物以防止有害的药物相互作用（详见药物相互作用）。

（5）甲状腺功能亢进症，发热及非代偿性心力衰竭会增加华法林效果。甲状腺功能减退症会减少华法林效果。在中度肝功能不足，华法林效果会增加。在肾功能不足及肾病综合征时，血清华法林的自由部分增加，视患者的其他随伴疾病可使华法林效果增加或减少。在任何情况下都必须小心监测病人的临床情况及其INR值。

（6）个体差异较大，治疗期间应严密观察病情，并依据凝血酶原时间INR值调整用量。治疗期间还应严密观察口腔黏膜、鼻腔、皮下出血及大便隐血、血尿等，用药期间应避免不必要的手术操作，选期手术者应停药7d，急诊手术者需纠正PT INR值≤1.6，避免过度劳累和易致损伤的活动。

（7）用药期间应注意随访检查：①凝血酶原时间；②凝血酶原活性；③INR。

（8）下列情况应禁用：手术后3d内；妊娠期、哺乳期；有出血倾向者（包括血友病、血小板减少性紫癜、严重肝肾疾病、活动性溃疡病、威勒布兰德病）；未经治疗或不能控制的高血压；最近颅内出血，或情况倾向于颅内出血，如脑动脉瘤；有跌倒倾向；中枢神经系统或眼部手术；传染性心内膜炎（详见注意事项）、心包炎或心包积液；痴呆，精神病，酗酒及其他情况病人无法满意地依从剂量指示及无法安全地进行抗凝治疗。

（9）下列情况应慎用：恶病质、衰弱、发热、慢性酒精中毒、活动性肺结核、充血性心力衰竭、亚急性细菌性心内膜炎、月经量过多、先兆流产。

双香豆素中毒要揽

（续　表）