钙拮抗药作用机制

一、钙通道类型

钙通道遍布于机体内各种细胞，而心肌中最多，一般分为2型：

1．电压依赖通道（PDC）　受膜电位控制，离体血管可用高钾溶液使细胞膜除极而使PDC开放。PDC也可受cAMP调控，多数钙通道拮抗药作用于PDC。

2．受体启动通道（ROC）　在多数细胞膜上，尤其是血管平滑肌细胞膜上有对某些刺激剂敏感的ROC。这种类型ROC能对肾上腺素、组胺、5－羟色胺等起反应。这些物质可激活ROC引起对Ca2＋内流及细胞内储存钙的释放。一般钙拮抗药对兴奋剂诱发的ROC钙内流的阻滞作用较弱。

1982年，Glossmarrn根据钙通道活化程度将钙通道分为3种状态：①静止态（闸门关闭）；②闭态（有潜在开放能力）；③激活态（闸门开启）。三态可互相转化。

1984年，Hess将钙通道分为：①0态（闸门关闭）；②1态（闸门短时开放）；③2态（闸门持久开放，短时关闭）。

二、作用机制

关于CaA作用于钙通道作用的详细机制，有较多争论。近年来，对钙通道结构进行大量研究证明，多位点调节假说具有一定依据。钙通道有两个“口”，分别位于细胞膜内、外侧。外口的负电荷部位为“选择性滤过器”（selectivity filter），能区别不同离子；而细胞膜内、外表面的负电荷部位，则是阳离子结合部位。靠近钙通道的细胞膜外侧有一个二氢吡啶（DHP）结合部位，DHP与其结合后可阻滞钙内流，但也可能DHP结合部位就是钙通道的一部分。细胞膜内侧可能存在第二个结合部位，从而变构调节DHP结合部。任何一种CaA可结合到不同部位，干扰钙离子的跨膜运动。（对CaA作用机制研究的作者见表28－1）

在心肌与血管平滑肌，增加细胞外钙离子时，则可减少CaA的抑制作用。这种动力学竞争性相互作用，可能是无机CaA和某些有机的CaA的作用机制，它们与Ca2＋竞争结合阳离子结合部位，减少Ca2＋内流。但大多数有机CaA是中性分子，不可能与阳离子结合部位相互作用。1985年，Katz等提出了其他可能作用机制：①CaA嵌入在通道口，抑制Ca2＋内流。这一机制可解释当Ca2＋通道处于开放或失活状态时，维拉帕米和地尔硫选择性阻滞Ca2＋通道的能力。②与通道有关的特异性部位高亲和性结合。由于CaA的结构不同，所以很可能与不同的结合部位结合。DHP类CaA在膜外侧与通道蛋白的DHP结合部位相互作用，而维拉帕米和地尔硫可能作用于膜深部或浆膜内表面。

表28－1　CaA保护缺血心肌的机制