正性肌力药和心力衰竭

凡能使心肌胞浆内游离Ca2＋浓度升高或提高Ca2＋对效应蛋白作用的药物，增强Ca2＋的兴奋－收缩偶联，促进心肌肌球蛋白和肌动蛋白横桥结合，增强心肌粗细肌丝滑动收缩的药物，均具有心肌的正性肌力作用。洋地黄是经典的正性肌力药物之一。

心力衰竭是由于心肌本身收缩力降低，心脏丧失维持适当血压及体循环血流量的代偿机制发生的多系统病变。因此，用正性肌力药物来增强心肌收缩力，以达到治疗心力衰竭的目的，一直被视为心力衰竭治疗的经典方法。除洋地黄以外，自1972年以来，有许多新的正性肌力药相继问世。理想的正性肌力药应具备以下条件：①有真正的正性肌力作用；②安全性大，无不良反应；③能够改善休息或运动时的血流动力学，而无血管收缩等血流动力学不良反应；④药代动力学为临床所适应。

一、常用的正性肌力药应用年代（表21－13）

表21－13　常用正性肌力药应用年代

二、正性肌力药的分类

1．钙。

2．洋地黄配糖体，Na＋－K＋－ATP酶抑制药。

3．儿茶酚胺类

（1）注射药：去甲肾上腺素，β1受体激动药，肾上腺素，异丙肾上腺素，多巴胺，多巴酚丁胺。

（2）口服药：吡布特罗（pirbuterol），沙丁胺醇（salbutamol），普瑞特罗（prenalterol），异波帕胺（ibopamine），左旋多巴（levodopa）。

4．黄嘌呤类　氨茶碱，磷酸二酯酶抑制药，咖啡因。

5．高血糖素，腺苷酸环化酶激活药。

6．新药：氨力农（amrinone），米力农（mitrinone），磷酸二酯酶抑制药。

三、正性肌力药新分类法（Lang R，1990年）

1．作用于钠反流的药物　地高辛，洋地黄毒苷。

2．钙敏感药物　硫马唑（sulmazole），匹莫苯（pimobendan）。

3．磷酸二酯酶抑制药　氨力农，米力农，依诺昔酮（enoximone）。

4．β肾上腺素能受体激动药　麻黄碱，普瑞特罗。

5．多巴胺受体激动药　左旋多巴，多培沙明，异波帕胺。

四、正性肌力药物治疗心力衰竭的潜在危险性

正性肌力药物可增强心肌收缩力，改善循环功能，减轻心力衰竭的症状。然而，应该指出的是，正性肌力药物治疗心力衰竭有以下潜在危险性：

1．增加心肌能耗　正性肌力药物使肥厚的心脏做功增加，能耗也随之增加。若能耗超过了衰竭心脏提供高能磷酸盐的能力，正性肌力药可加速心肌细胞坏死，甚至加速患者死亡。正性肌力药物治疗缺血性心脏病，尤其容易引起供能不足，加速心肌细胞进行性坏死。

2．加重舒张功能异常　近年来的研究证实，心力衰竭常有舒张功能的障碍，而且舒张功能比收缩功能更容易受到缺血和压力负荷过重的损害，舒张功能比收缩功能更易受到能量代谢改变的影响。心力衰竭时，即使原先以收缩功能异常为主，正性肌力药物的应用，增加了能耗，加重了舒张功能异常。

3．潜在的致心律失常　正性肌力药物使心肌收缩间期释入胞浆的Ca2＋浓度增加，使肌膜的非特异性Na＋－K＋通道随之开放而形成短暂的内向电流，产生延迟后除极－膜电位振荡，而引起心律失常。而且，由于正性肌力药物的主要作用机制之一是增加cAMP合成或减少cAMP分解，使细胞内cAMP水平的升高，可能诱发心律失常。

4．一些新的具有心肌收缩和血管扩张双重作用的药物，表面上可使许多患者的血流动力学和临床症状均有好转，但这些药物在某些情况下可能会加速心功能恶化，而且不能明显降低心力衰竭患者的病死率。

5．心力衰竭时β受体下调，故β受体激动药类的正性肌力药在初始阶段可能有效，但后期则正性肌力作用完全丧失。

6．晚期慢性心力衰竭时，心肌细胞坏死代之以纤维组织，单位面积毛细血管数减少，毛细血管间距离增加，血供减少。总之，此时能源供给减少，心肌有效收缩成分减少，若此时给予刺激心肌收缩的药物，提高了耗氧量，很可能加速心肌坏死。

任何一种新药都很难使慢性心力衰竭伴左心室射血分数为10%～15%的患者的自然病程有所改善。充血性心力衰竭绝非一种简单疾病，绝不可能以同一模式治疗所有患者。在治疗前，临床医师必须首先对心力衰竭患者进行正确评价和分析。尽管正性肌力药物能有效地改善衰竭心脏的功能，但对严重心力衰竭的远期预后的影响的研究尚少，对衰竭心脏应用正性肌力药物治疗是否能改善其病理生理过程，亦有待进一步研究。

在传统意义上，心功能不全的主要病理生理改变是心肌收缩力减弱，不能满足机体的需要，从而产生了“强心药”在心功能不全的治疗中一直占有重要的地位。“加强心肌收缩力”也一直挂在医师的嘴边。几百年来，只有洋地黄类制剂在临床中能够广泛使用。20世纪70年代，随着对心功能不全认识的加深，血流动力学监测手段的完备，开始出现了非洋地黄类正性肌力药物，主要是以多巴胺、多巴酚丁胺为代表的β受体激动药和氨力农、米力农为代表的磷酸二酯酶抑制药。也有诸如高血糖素、1，6－二磷酸果糖、左旋多巴、沙丁胺醇等药物，但未被临床认可。

米力农静脉制剂问世后，很快就开发出口服制剂并获得了美国FDA批准用于心力衰竭的慢性治疗。1991年《新英格兰医学杂志》发表了PROMISE试验的结果。在这一试验中，心功能Ⅲ～Ⅳ级的患者口服米力农后总病死率、心脏病死亡及住院较对照组明显增多，低血压、晕厥等不良反应的发生率也明显增多。这一试验不但直接造成了口服米力农的撤出，而且对正性肌力药物在慢性心功能不全中的地位给予了一次沉重的打击。一切结果都在说明：我们需要重新审视正性肌力药物的地位。

现在我们已经知道，心功能不全应该分为收缩功能不全和舒张功能不全。二者治疗有很大的差异。舒张功能不全中，洋地黄类药物完全没有指征，而且可能还有害。除了合并心房颤动以外，洋地黄不要用于此类患者。对收缩功能不全者，洋地黄的使用地位已经降低。2004年欧洲心脏调查中只有约66%的收缩功能不全患者使用了洋地黄。洋地黄在指南中的适应证也由原来的Ⅰ类（强指征）下降为Ⅱa类（偏向使用）（2005年ACC／AHA慢性心力衰竭指南）。慢性收缩功能不全的治疗策略，已经由强心、利尿、扩血管中走了出来；神经内分泌拮抗药如血管紧张素转换酶抑制药、β受体阻滞药和醛固酮拮抗药逐渐唱了主角。这样一种变化的原因，其一，是心脏病的种类发生了变化，瓣膜病已经大大减少，而冠心病、心肌病和高血压成了心力衰竭的主要原因。很多心力衰竭的患者保持着窦性心律。其二，是认识到有些心功能不全的代偿因素恰恰可能是影响预后的因素，如交感神经兴奋、心率增快、心肌肥厚等。这些因素表面上似乎对收缩功能降低有好处，但长期存在却使病死率增加。其三，是对慢性心力衰竭治疗目的的重新认识。我们已经从治疗症状走到改善远期预后，预防各种事件的发生。治疗的对象也从有症状的患者扩大到有器质性心脏病但心功能轻度受损尚无心力衰竭症状的患者，这无疑是一种进步。

在2005年公布的急性心力衰竭指南中，正性肌力药物被列为Ⅱa类适应证，并且明确指出，只能用于伴有外周低灌注（低血压、肾功能下降）的患者，其地位列于利尿和血管扩张药之后。

由于以上原因，正性肌力药物的进展十分缓慢，这些年来没什么新药出现。值得一提的是左西孟旦（levosimendan），这是一种收缩蛋白的钙增敏剂，同时还有平滑肌钾通道开放（血管扩张）和可能的磷酸二酯酶抑制作用。

因此，正性肌力药物在心功能不全的治疗中虽然还有一定的地位，但较以前有明显的下降。临床使用要更注意适应证和使用方法。同时要注意使用有循证医学证据的其他治疗方法，特别是那些能够改善远期预后的药物。