分类中未包括的组织细胞病

WHO关于组织细胞和树突状细胞肿瘤的分类过于简单。Schmitz－Farava分类比较实用。本节复习有关噬血细胞综合征、窦性组织细胞增生巨大淋巴结病及恶性组织细胞病的一些问题。

（一）噬血细胞综合征

噬血细胞为活化的组织细胞即具有吞噬能力的巨噬细胞，吞噬血细胞者。噬血细胞综合征（HPS）亦称噬血性淋巴组织细胞增生症（HLH），系组织细胞系统性非肿瘤性异常增生。按病因可分原发性和继发性。

1．原发性HPS　可分家族性与散发性。

（1）家族性噬血细胞组织细胞增生症（FHLH）：亦称家族性网状细胞增生症、家族性噬血性淋巴组织细胞增生症。主要见于婴儿及儿童，70%＜1岁，90%在2岁出现症状。父母多为近亲，提示为常染色体隐性遗传，男女发病相等。

临床表现多样，最常见有发热、皮疹、肝、脾、淋巴结肿大及神经症状。发热高低不定，间歇或持续发热，偶可自发下降，也有晚期始发热。皮疹为血管炎样斑丘疹，亦可为结节性、溃疡性和紫癜样，常与发热相关。特异性皮损为噬血细胞性组织细胞脂膜炎。50%患儿淋巴结明显肿大。肝脾大呈进行性。CNS症状多种多样，多于病程后期出现躁动、囟门隆起、颈项强直、抽搐、共济失调、第Ⅵ或第Ⅶ对脑神经麻痹、偏瘫、肢体瘫痪。其他表现有面色苍白、厌食、水肿、消瘦、黄疸、消化道出血甚至穿孔。也可有呼吸症状。若不治疗，中位数生存约为2个月，病死率88%。

实验室检查：常有全血细胞减少。血小板数变化可反映疾病活动，缓解期上升，如下降常预示复发，在系统复发前就早期下降。高三酰甘油（甘油三酯）血症，脂蛋白电泳常显示VLDL和LDL明显升高，HDL降低，缓解时恢复正常。肝功能异常，转氨酶和胆红素增高，其程度与肝功损伤程度相关。血清铁蛋白增高、钠减低、白蛋白常减少。疾病活动期常有凝血异常，有低纤维蛋白原、凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（aPTT）延长。脑脊液（CSF）中细胞增高以淋巴细胞为主，蛋白升高。有时虽有脑炎症状但CSF正常。BM象在疾病早期无明显变化，随病程进展出现噬血细胞，肝、脾、淋巴结病变也如此。巨噬细胞无恶性特征但吞噬红细胞、中性粒细胞、血小板或幼稚红细胞。淋巴结皮质旁区和脾白髓缺乏淋巴细胞为本病特征。NK细胞与抑制性／细胞毒T细胞活性减低。IL－1、sIL－2R、IL－6、IFNα、TNFα及新蝶呤均升高。

诊断要具备下列6条：①发热；②至少二系血细胞减少（Hb＜90g／L，中性粒细胞＜1×109／L，血小板＜100×109／L）；③脾大；④高三酰甘油（甘油三酯）血症（≥2mmol／L或≥正常均值3个标准差），或纤维蛋白原减低（≤1．5g／L或≤正常值3个标准差）；⑤BM噬血细胞增多，＞0．05（5%）；⑥有家族史及近亲婚姻。诊断时应注意：①临床表现提示本病，但BM中噬血细胞不多，应动态复查，或做淋巴结、脾活检；②有下列发现可强力支持本病：CSF中单个核细胞增多；肝活检组织学似慢性持久性肝炎；持续NK细胞和T细胞活性减低或缺如；有其他常见于本病的临床与实验室异常，如脑－脑膜症状、淋巴结肿大、黄疸、水肿、肝酶异常、高铁蛋白血症、低白蛋白血症、低钠血症、高三酰甘油（甘油三酯）血症、VLDL增高、HDL降低、CSF蛋白增高、血sIL－2R增高等。不典型者发热不明显，无血细胞减少，无高三酰甘油（甘油三酯）血症和低纤维蛋白原血症，脾在早期不大，而以脑－脑膜受累为主者，有噬血细胞综合征的家族史者不能轻易放弃诊断，应密切随访，CSF应查新蝶呤升高。

鉴别诊断主要与继发性HLH鉴别，尤其是病毒相关性者，临床表现与FHLH可完全一样。NK细胞活性持续性降低，经BM移植才恢复正常支持FHLH，而继发性者NK细胞活性开始减低，以后随病情好转恢复正常。发病在1～2岁提示FHLH。8岁以上患者多考虑继发性。在2～8岁发病应结合临床和实验室资料综合判断。

FHLH还应与下列两病鉴别。一是常见于儿童的常染色体隐性遗传病——赖氨酸尿蛋白耐量减低症（LPI）。临床上有呕吐、腹泻、消瘦、肝脾大及多系统症状，如肺、肾、胰、血液、肌肉、骨骼、神经系统，血清铁蛋白和乳酸脱氢酶增高，BM中噬血细胞增多，而酷似FHLH，但无FHLH的肝功能异常，高胆红素血症和高三酰甘油（甘油三酯）血症。LPI常有慢性化脓性中耳炎、血氨增高，尿中精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸增加，而血中减少有助于鉴别。故儿童噬血细胞综合征实验室检查不完全符合FHLH者应查血、尿精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸。另一种为Purtilo综合征为性联性淋巴增殖性病（XLP）可有噬血细胞综合征。XLP患者为男性，母系中有XLP其他表型如致死性传染性单核细胞增多症，低丙球蛋白血症等可以区别。

治疗常用表鬼臼类加皮质激素，CR　54．5%，60%于CR后2．4～24．5个月复发，也有长期生存＞9年者。依托泊苷150mg／（m2·d），每3～4周用3天，泼尼松2mg／（kg·d），最大60mg／d，2周后减量。也有用依托泊苷150mg／（m2·d），1周2次，好转后改为每2周1次。长春新碱加皮质激素也有同样疗效。Henter等以HLH－94方案：依托泊苷150mg／m2，1周2次，2周后改为1周1次，地塞米松10mg／m2，2周，随之5 mg／m2，2周，2．5mg／m2，2周，1．25mg／m2，1周后撤，也适用于散发者。神经症状可用甲氨蝶呤鞘内注射或头颅放疗。皮质激素最好用地塞米松，因可透过血－脑屏障。免疫治疗可用IVIG　400mg／（kg·d），连用5天或1g／（kg·d），连用2天，有一定疗效。也有用依托泊苷＋皮质激素＋环孢素A联合化疗（可参阅散发性噬血细胞综合征治疗）。也可试用血浆交换。年龄＜6个月较＞1岁始发病者进展快，应早诊断早治疗。异基因骨髓移植可使FHLH长期缓解而治愈。

（2）散发性噬血细胞综合征（HS）：发病年龄平均46．5岁（1～84岁），以男性多见，病死率可高达67%。

临床表现与FHLH相似，病情可轻可重，从良性至暴发致死。多有发热、可有寒战、疲乏无力、厌食、消瘦、恶心、呕吐、关节肌肉疼痛、出血、黄疸、呼吸道症状，肝、脾、淋巴结肿大及皮疹等。2／3患者有全血细胞减少，2／3患者有凝血障碍（PT、aPTT延长，纤维蛋白原减低、FDP增高），3／4患者血清转氨酶和（或）胆红素增高，可有氮质血症。几乎都有“三高”：高铁蛋白血症、高LDH血症、高三酰甘油（甘油三酯）血症，早期即可出现。血、尿中β2微球蛋白增高。细胞因子如：IL－1、sIL－2R、IL－6、IL－10、IL－12、IL－18、IFNγ、TNFα、sFasL均增高，在恢复期可降低。其中IL－18可作为诊断及检测疾病活动的良好指标。尿乙酰氨基葡萄糖苷酶（NAG）增高。

BM象为诊断重要依据。2／3有核细胞增生活跃，1／3增生减低，均显示噬血组织细胞增多，粒系、红系和巨核系减少。17%患者巨核细胞增多。浆细胞可增多。

关于HS诊断问题，Henter等提出诊断标准有：①临床上有发热（≥38．5℃，持续≥7天），脾大（左肋缘下≥3cm）；②实验室指标有外周血至少二系血细胞减少（Hb＜90g／L，中性粒细胞＜1×109／L，血小板＜100×109／L），不是由于BM增生减低或病态所致，高三酰甘油（甘油三酯）血症（空腹≥2．0mmol／L或≥相应年龄正常值3个标准差），和（或）低纤维蛋白血症（≤1．5g／L或≤相应年龄正常值3个标准差）；③BM或脾或淋巴结噬血细胞增多，无恶性病依据。完全具备上述标准可确诊为HS。如有家族史或近亲婚配者则为FHLH。诊断时要注意：①初次BM无明显提示，应多次穿刺或做淋巴结、脾脏活检；②下列发现强力支持HS，如CSF中单个核细胞增多，蛋白增高，肝活检似慢性持久性肝炎，低NK细胞活性，淋巴结肿大，皮疹、脑－脑膜症状、黄疸、水肿特别在眼眶周围，转氨酶增高，低白蛋白血症、低钠血症、VLDL增高、HDL降低、sIL－2R增高等。

2004年国际组织细胞协会修订的HS诊断标准，符合以下两条任何一条时可诊断：第一，分子学检查有PRF或SAP基因突变。第二，具备以下8条标准中的5条：①发热＞1周，热峰＞38．5℃；②脾大；③两系或三系血细胞减少（Hb＜90g／L，ANC＜1×109／L，PLT＜100×109／L）；④血三酰甘油（甘油三酯）升高（≥3mmol／L）和（或）纤维蛋白原下降（＜1．5g／L）；⑤血清铁蛋白升高（＞500μg／L）；⑥血浆可溶性CD25（IL－2R）升高（≥2 400IU／ml）；⑦NK细胞活性下降或缺乏；⑧BM、脾、淋巴结或脑脊液发现噬血细胞，无恶性肿瘤细胞。

关于噬血细胞在BM中百分数上述标准中未表明。有人以BM涂片中噬血细胞占有核细胞中≥0．02（2%），也有＞0．03（3%）或≥0．04（4%）或＞1个／视野。由于正常BM中可有0．01（1%）组织细胞，溶血性贫血时可见吞噬红细胞的噬血细胞。为此，噬血细胞不仅可吞噬红细胞，还可吞噬有核红细胞、白细胞或血小板，应为BM有核细胞中≥0．02（2%）或不少于组织细胞中0．05（5%），仅有噬血细胞而无相应临床表现不能诊断为HS。

我院分析12例HS均有发热，以发热症状为首发者10例，病程中发热2例，发热前有寒战者2例，热型多样，弛张热4例，稽留热、低热及不规则热各2例。2例以上消化道出血而就诊。有呼吸系统症状6例，巩膜黄染8例，单纯浅表淋巴结肿大2例，肝脾大4例，肝、脾、淋巴结皆肿大3例，皆不肿大者3例，全血细胞减少7例，二系血细胞减少4例，单纯红细胞减少1例，BM象增生活跃及以上者7例，减低者5例，噬血细胞增多为有核细胞中0．03～0．70（3%～70%），有9例＞0．20（20%）。无肝、脾、淋巴结肿大者噬血细胞分类较低为0．03～0．04（3%～ 4%），吞噬除巨核细胞外的各种血细胞，1例单纯贫血者噬血细胞吞噬幼红细胞数可＞5个／组织细胞。均未检查血脂、纤维蛋白原、铁蛋白、细胞因子、CSF等。肝酶升高5例，高胆红素血症8例。我们认为Henter等诊断HS条件要求过高，不实用，过于繁杂。因为：①如等待三酰甘油（甘油三酯）、铁蛋白、纤维蛋白原等检测结果再行治疗将失去抢救机会；②患者临床和血液变化的不典型性，如本组12例中5例肝、脾、淋巴结皆不肿大，有1例仅有贫血，转氨酶升高仅5例，2例经多次BM穿刺始确诊。为此，我们认为临床表现和噬血细胞增多最为重要，临床上有发热抗感染治疗无效，BM中噬血细胞至少占有核细胞中0．02（2%）或在组织细胞中≥0．05（5%），可以诊断HS。1次BM穿刺不支持诊断，可多部位穿刺或做肿大淋巴结、肝、脾活检。如无相应临床表现，仅有噬血细胞增多，不能诊断为HS，可否作为亚临床型尚须进一步观察与探讨。

鉴别诊断应与反应性噬血细胞综合征（RHS）鉴别。RHS有以下特点：①有引起组织细胞增多的病因，如感染、风湿病或其他恶性病；②有HS的临床表现和实验室发现；③NK细胞活性可减低，正常但不会缺如；④病因祛除后即恢复。主要与恶性组织细胞病（MH）区别，MH为组织细胞恶性增生，细胞形态多奇特异常。近来认为MH为一组具有不同性质细胞来源而临床表现相似的异质性疾病，多为T细胞的间变大细胞淋巴瘤，少数为大B细胞淋巴瘤，而真正来源于单核／巨噬细胞系统恶性转化而来的真正MH只是少数。还发现CD30／CD25／EMA三联阳性为MH免疫组化诊断标准，累及5q35的染色体易位，如t（2；5），t（5；6）为其细胞遗传学标志，而HS虽有的临床凶险预后不良，但为组织细胞良性增生，形态基本正常，主要吞噬血细胞不难与MH区别。

2．继发性（反应性）噬血细胞综合征（SHS，RHS）　多发生于免疫功能低下者，远较原发HS多见。感染相关性HS继发于各种感染尤以病毒感染（EB病毒、疱疹病毒、巨细胞病毒、HIV、水痘、腺病毒、肝炎病毒、微小病毒B－19），细菌感染（不动杆菌、布氏杆菌、金黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、伤寒杆菌、大肠埃希菌、结核杆菌），真菌感染（白色念珠菌、新隐球菌），原虫感染（疟原虫、利什曼原虫），立克次体（恙虫病、Q热）及支原体感染等。

恶性病相关性HS继发于急慢性白血病、多发性骨髓瘤、胃癌、MDS、胸腺瘤、淋巴增殖性疾病等。而且恶性病患者免疫力低下极易感染。

免疫性疾病和药物或其他病因相关性HS　SLE、干燥综合征、类风湿关节炎、成人型Still病、颞动脉炎、坏死性淋巴结病、脾切除、肾移植、苯妥英、细胞毒药物、长期静脉营养输用脂肪乳引起脂肪过多综合征均引起HS。

临床表现与原发性HS基本相似。成人少有肝脾大，儿童可有明显淋巴结肿大，偶有肺浸润。

3．发病机制　无论原发性或继发性HS都与高细胞因子血症有关。在疾病活动期，细胞因子如IL－1、IL－6、IL－10、IL－12、IL－18、sIL－2R、IFNγ、TNFα等均增高。Osugi等观察11例HS急性期全部IL－10、IL－12增高，其中9例IFNγ也明显增高，而IL－4均未检出。同时，还发现HS在加速期IL－2、TNFα、IL－6和巨噬细胞刺激因子（M－CSF）明显增高，缓解期恢复正常。提示在各种病因刺激下造成不可控制的T细胞活化。活化辅助T细胞（Tho）分泌IL－12生成Th1细胞产生和分泌IFNγ、IL－12。IFNγ激活单核－巨噬细胞，介导炎症因子IL－1、TNFα、IL－6和IL－8，引起内皮细胞促凝活性和致热效应。IFNγ和TNFα可抑制造血祖细胞增殖引起血细胞减少。激活的巨噬细胞分泌IL－1、IL－12，进一步刺激Th1细胞。在病原刺激下Tho细胞还可分泌IL－4介导Th2细胞分泌IL－4、IL－10。IL－12、IFNγ决定Th1反应而IL－4、IL－10有利于Th2反应。HS以Th1反应为主导。

Takada等发现HS活动期血中IL－18明显增高，临床好转时比IL－12、IFNγ、sFasL下降更慢。IL－18与IFNγ明显相关。IL－18、IFNγ和sFasL与疾病活动如发热、肝脾大、转氨酶增高明显相关。IL－18也介导Th1细胞反应。临床好转时IL－12、IFNγ、sFasL等降低但IL－18仍增高提示巨噬细胞持续活化。IL－18为亚临床巨噬细胞活化标志，不仅对诊断HS而且对鉴别疾病活动以决定进一步治疗有指导意义。

Shiraishi等研究黏附分子在HS中的作用发现在恶性病相关性HS中可溶性血管黏附分子－1（sVCAM－1）、可溶性内皮细胞黏附分子－1（sECAM－1）增高，在感染相关性HS中可溶性L－选择素（sLS）增高，而可溶性细胞间黏附分子－1（sICAM－1）在恶性病相关性HS高于感染相关性HS。sICAM－1、sVCAM－1可激活巨噬细胞吞噬细胞，sLS可动员炎症因子IFNγ、IL－1、TNFα等引起巨噬细胞进一步活化和其他组织损伤，说明黏附分子在HS发病中也有作用。

Tsuda等发现7例典型病毒相关性HS中IFNγ、IL－1β、IL－6、GM－CSF均正常，G－CSF不定而M－CSF明显增高，5例TNFα增高，认为M－CSF和TNFα对激活巨噬细胞促其增殖起重要作用。

综上所述，HS是T细胞－巨噬细胞激活综合征。活化T细胞／巨噬细胞分泌众多细胞因子尤其是IL－8、IL－12、IFNγ、TNFα、M－CSF等综合作用所致的高细胞因子反应的一种病理生理状态。

4．治疗　可采取以下治疗，单用或联合应用。

IVIG　500mg／（kg·d），iv，3～6h，连用5天，一般24～72h显效。

依托泊苷150～250mg／（m2·d），iv，3天；甲泼尼龙2mg／（kg·d），iv，15天或1　000mg／d，iv，3～5天。

环孢素A（CsA）250mg／d，和G－CSF　100μg／d，连用14天，一般于2天后可退热，3～4天血象改善，对难治者亦有效。Omagari等报道1例以IVIG　20g／d和甲泼尼龙2g／d，3天治疗无效，换用CsA　2．3mg／（kg·d）而缓解，随访年余无复发。

VAD方案：长春新碱0．5mg／d，多柔比星10mg／d，地塞米松40mg／d，皆静脉滴注连用4天。

提升白细胞用G－CSF，不用GM－CSF，后者可刺激巨噬细胞。ATO可杀灭激活的巨噬细胞和树突状细胞，可用于治疗HS，用10mg／d，iv，5天，休2天，再用5天，如此循用至缓解。雷帕霉素首日3mg，以后1mg／d，口服14～28天。

我院12例HS均有病因：细菌感染8例，肝病3例，病毒性心肌炎1例，均为继发性。治疗除对原发病外，对HS治疗采用自行设计的EDG方案，依托泊苷50～100mg／d，iv，3～7天，地塞米松10～30mg／d，iv，3～7天，G－CSF　150～300μg／d，sc，5～7天，病情重者加IVIG　20g／d，4天或CsA　200～300mg／d，用药多于2～5天内体温下降，随之血细胞回升，10例治愈无复发，2例分别因上消化道大出血和心肌炎猝死。如临床上强烈提示HS，而一时无组织学证据，为避免疾病进展至不可逆脏器功能衰竭，除进一步寻找组织学依据外，可行病因治疗，并用大剂量皮质激素、IVIG、G－CSF和CsA，暂不用细胞毒药物，一旦证据确凿加依托泊苷等药物。继发性者病因治疗也很重要，往往病因控制后，HS亦可好转而消失。

5．疗效标准　按国际组织细胞协会2004年所提标准。

（1）临床有效。诱导治疗阶段符合以下标准：①体温正常；②脾脏缩小；③血小板≥100×109／L；④纤维蛋白原水平正常；⑤铁蛋白水平下降＞25%。

（2）临床缓解。符合以下标准：①体温正常；②脾大小恢复正常；③血细胞计数恢复正常（Hb≥90g／L，ANC≥1．5×109／L，PLT≥100×109／L）；④血三酰甘油（甘油三酯）恢复正常（＜3mmol／L）；⑤血清铁蛋白正常（＜500μg／L）；⑥脑脊液检查正常（指治疗前异常者）；⑦血浆sIL－2R下降。

（3）疾病活动。未达临床缓解时。

（4）疾病再活动。达临床缓解后再出现以下表现≥3条：①发热；②脾大；③血小板计数（＜100×109／L）；④血三酰甘油（甘油三酯）升高（≥3mmol／L）；⑤纤维蛋白原下降（＜1．5g／L）；⑥噬血细胞现象；⑦铁蛋白水平升高；⑧sIL－2R升高（≥2　400U／ml）。如出现新的中枢神经系统症状，只此一项即可诊为再活动。

以上疗效标准过于烦琐，我们意见可设CR和PR　2项。

CR：症状与体征消失，血象血红蛋白≥100g／L，白细胞≥4× 109／L，血小板≥100×109／L。BM涂片中噬血细胞消失。

PR：体温下降或稳定，症状基本消失，肿大的肝、脾、淋巴结明显缩小，血象接近尚未达到CR水平。BM涂片中噬血细胞消失或极少。

（二）窦性组织细胞增生巨大淋巴结病（Rosai－Dorfman综合征）

为非朗汉斯细胞组织细胞增生症（non－LCH）的一种。non－LCH病谱有幼年型黄色肉芽肿（主要累及皮肤），播散性黄色瘤（系统性受累含皮肤），Erdhein－Chester病（皮外组织和骨骼受累）和Rosai－Dorfman综合征（主要累及淋巴结）。

1．病因　为病因不明良性自限性多克隆性淋巴增殖性疾病。多发生于2岁，但80%患者确诊在10～20岁，老年人亦可发病，男女发病相等。地区以非洲多见。

2．临床表现　有特征性巨大双侧颈淋巴结无痛性肿大，50%可累及腋下、腹股沟淋巴结甚至全身浅表淋巴结肿大和肺门、气管周围和纵隔淋巴结肿大。早期淋巴结分散，进行性肿大，可融合成巨大多结节肿块。淋巴结肿大在数周至数月达高峰，然后自行于发病后9～18个月逐渐消退，少数持续肿大。可有发热、溶血性贫血、28%有结外病变见于皮肤、软组织、骨、副鼻窦、呼吸道、脊髓、脑膜、肾、关节、甲状腺、眼睑、眼色素膜、睾丸、心、肝、唾液腺和泪腺。

结外病变以上呼吸道、骨和眼眶及眼睑部较多。

3．实验室检查　有贫血、白细胞增高、红细胞沉降率增快、多克隆高丙球蛋白血症，很少为良性单克隆丙球蛋白血症增高。BM象常无组织细胞增多。淋巴结活检有诊断意义，包膜及周围区纤维化，淋巴结窦内充满噬血细胞主要吞噬淋巴细胞和红细胞，浆细胞可增多，嗜酸粒细胞很少见或无。噬血细胞表型：CD11c＋、CD14＋、CD33＋、CD68＋等单核－巨噬细胞系抗原S－100＋、酸性磷酸酶和非特异性酯酶阳性，又有并指树突状细胞一些性质，但超微结构无Birbeck颗粒有别于朗汉斯细胞。

4．治疗　由于本病有自限性经过、良性，无特殊治疗，皮质激素、细胞毒药物、放射治疗、抗生素治疗常疗效不定。近来，发现本病可能与疱疹病毒6有关，有用抗病毒治疗有明显疗效。对病变广泛进展快速有气管压迫或脊髓压迫征者应治疗。治疗可以皮质激素、长春碱类和烷化剂或表鬼臼类药物组成的联合化疗方案。病变局灶可考虑局部手术切除或放疗。有的KIT＋或PDGFRB＋者对常规治疗无效，可用伊马替尼400mg／d，可完全缓解。

（三）恶性组织细胞病（MH）

MH昔称组织细胞髓性网状细胞增生症。1966年始由Rappapert命名为MH，沿用至今。有关MH细胞来源的研究很少，1986年以来先后发现MH有克隆性5q35，表达c－fms（巨噬细胞集落刺激因子受体，M－CSFR），而间变性大细胞淋巴瘤表达CD30＋（Ki－1）也有5q35异常。1992年，Nezelof认为5q35为MH标志。诊断MH，CD30＋（Ki－1）为先决条件。目前，认为MH为一组具有不同性质的细胞来源而临床表现相似的异质性疾病群，多为T淋巴细胞的间变大细胞淋巴瘤（ALCL），其次为B淋巴细胞大细胞淋巴瘤，而真正源于单核－巨噬细胞系统恶化而来的真性MH只占少数，表达单核－巨噬细胞分化抗原：CD11c、CD14、CD68等。WHO分类至少将其中一部分作为组织细胞肉瘤、间变大细胞淋巴瘤或噬血细胞综合征。Schmitz－Favara分类中亦未列项，但可作为巨噬细胞相关性组织细胞肉瘤播散型。我们认为既然有此种恶性病存在，形态学有一定特征，应予保留列入分类。

1．临床表现　常有发热、无力、体重减轻、胸背痛、皮疹等，同时有贫血、出血、肝、脾、淋巴结肿大。发热多为不规则、持续性高热或间歇热或长期低热。病后期出现黄疸，可有腹水。出现黄疸后病情常急剧恶化。

由于单核－巨噬细胞系统分布广泛，临床表现随受累器官损害不一而错综复杂，首发表现有：长期发热、淋巴结肿大、肝大、脾大、皮疹（脂膜炎）、局部软组织肿块、肺浸润、骨病、胃肠道病变、CNS病变等。

2．实验室检查　常有进行性全血细胞减少，偶有白细胞增高或血小板增多。外周血涂片偶可见幼稚粒细胞和有核红细胞，少量异常组织细胞（特别用浓集外周血白膜层涂片）。高铁蛋白血症为MH特征之一，其他LDH和胆红素增高。

BM象有时需反复多部位穿刺才有诊断意义，应着重检查片尾及边缘，可发现数量不等的多形性异常组织细胞和（或）多核巨组织细胞，可有分裂相，多不吞噬血细胞，是诊断MH的主要依据。也可见到形态良好、分化较好的组织细胞吞噬血细胞及单核样、淋巴样和浆细胞样组织细胞对诊断意义不大。噬血细胞少见，如很容易看到可能为噬血细胞综合征，而不是MH。

如果BM不能提供诊断，可作肿大淋巴结、肝、脾及其他受累组织病理切片，可见各种异常组织细胞浸润，组织结构可部分或全部破坏。甚至胸腔积液、腹水或心包积液中发现组织细胞也支持诊断。

中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）阳性率和积分明显降低。

血中细胞因子M－CSF、TNF－α、IL－1、sIL－2R均增高。

MH异常组织细胞一般胞体较大，外形多不规则，常有伪足状突起，胞质较丰富、蓝色或深蓝色，边缘着色尤深，深蓝者常无颗粒，浅蓝或淡染者可有少数嗜天青颗粒，分布不匀，常集中一处，可有数量不等的空泡，核圆形、椭圆形或不规则，有的呈分叶状，偶有双核，核染色质致密呈网状，核仁常较大而清晰，1～3个不等。有的异常组织细胞呈早幼粒细胞样。多核巨细胞形更大，可＞50μm，外形不规则，胞质蓝或灰蓝，无颗粒或有少许细颗粒，有3～10个核或多叶核，核仁隐显不定，无Birbeck颗粒。

MH细胞的组织化学特点：MPO－、酸性磷酸酶阳性、不耐酒石酸、溶菌酶阳性、α1抗胰蛋白酶阳性、血管紧张素转换酶阳性、S－100蛋白阴性。免疫表型：表达≥1种组织细胞标志（CD11c、CD14、CD64、CD68、溶菌酶），无髓系标志（CD33、CD13、CD34、MPO），无树突状细胞标志（CD1a、CD21、CD35），无特异性B／T细胞标志（CD22、CD79a、CD3），也不表达间变大细胞淋巴瘤常表达的CD30、ALK、EMA、HMB45。细胞遗传学可有累及5q35的易位，如t（5；6）（q35；p21）、t（2；5）（p23；q35）。无TCR和IgH重排。

3．诊断　MH的诊断应以临床表现为基础，细胞形态学为依据综合考虑。如临床表现符合MH，又有细胞学异常组织细胞和（或）巨多核细胞，则可诊断MH。如临床表现符合MH，一次甚至多次BM细胞形态学无异常发现，不要轻易排除MH；应反复多部位多次BM穿刺或其他受累器官的病理活检；如临床表现不典型而有细胞学依据，应注意排除反应性组织细胞增生和临床表现不典型的MH。

目前，国内的诊断标准为：①临床表现：长期发热，以高热为主，伴进行性全身衰竭，淋巴结、肝、脾进行性大，还可有黄疸、出血、皮肤损害和浆膜腔积液；②实验室检查：全血细胞减少，血片中可有少量异常组织细胞和（或）不典型单核细胞，偶可出现幼稚粒细胞和有核红细胞。BM涂片发现数量不等的多种形态异常组织细胞和（或）多核巨组织细胞，为诊断MH的主要细胞学依据；③BM、肝、脾、淋巴结及其他受累部位的病理切片可见异常组织细胞浸润，组织结构可部分或全部破坏。凡具有①＋②或①＋③且能排除反应性组织细胞增多症者即可诊断为MH。

一般认为组织细胞质变比量变更为重要。如临床表现符合MH，骨髓中异常组织细胞和（或）多核巨组织细胞仅为0．01～0．02（1%～2%）亦可诊断。如BM中异常组织细胞＞0．25（25%）应诊断为组织细胞白血病。

4．鉴别诊断　反应性组织细胞增生症、噬血细胞综合征、ALCL、LCH、HD等临床表现可与MH酷似。而以往诊断为MH多有T或B淋巴系的遗传型和免疫表型，少数MH有单核－巨噬系特征，增加鉴别的困难。

临床上虽似MH，但增生的组织细胞分化较好，多态性不明显，有明显噬血细胞现象，多为反应性组织细胞增多或噬血细胞综合征。病因去除后可很快恢复正常。

MH细胞超微结构无Birbeck（LC）颗粒，S－100蛋白阴性可与LCH区别。

临床表现酷似MH，但和HL的R－S细胞一样CD30＋，细胞遗传学有t（2；5）（p23；q35），分子学水平检查有NPM（核磷蛋白）／ALK（间变性淋巴瘤激酶）融合基因，应为Ⅳ期HL。临床表现似MH，CD30＋，且表达淋巴系标志：CD3、CD2、CD4、CD5、CD7、CD8、CD25、CD43、CD45RO等，并有TCRβ或Ig重链基因重排，溶菌酶阴性应诊为T细胞或B细胞ALCL。如CD30＋又表达单核－巨噬细胞表型仍应诊断为MH。

要注意CD30＋也不是诊断ALCL必备条件，有的完全阴性而有典型病理组织学。CD30不仅表达于淋巴系代表活化相关标志，也表达于活化的巨噬细胞。单核－巨噬细胞抗原CD68也可表达于活化的T细胞，但活化的T细胞绝不会溶菌酶阳性。真性MH表达粒－单核细胞抗原：CD11b、CD11c、CD13、CD14、CD15、CD33、溶菌酶阳性；单核－巨噬细胞抗原：CD36、CD38、MAC387、抗胰蛋白酶、CD71阳性。而对T和B抗原阴性，分子水平无B系的Ig重链和T系的TCR基因重排。

MH还应与噬血性组织细胞脂膜炎（cytophagic histiocytic panniculitis，CHP）区别。CHP有以下特点：①女性相对多；②发热，一般抗感染治疗无效；③肝、脾、淋巴结一般不大；④单发或多发痛性皮下结节；⑤全血细胞减少；⑥BM增生活跃，噬血细胞增多；⑦组织病理学显示皮下脂肪小叶性坏死，大量组织细胞吞噬血细胞和细胞碎片形成豆袋细胞为其特征性改变；⑧转氨酶明显增高，白蛋白减低可致肝衰竭；⑨免疫表型：CD3＋、CD68＋、CD74＋、CD20－、CD30－；⑩可向恶性程度高的皮下脂膜炎性T细胞淋巴瘤转化。

5．治疗　尚无特效治疗，多采用联合化疗可使MH预后改观。

（1）EP和EDP方案：我院自1991年以来应用依托泊苷为基础的联合化疗治疗MH取得较好的效果。10例均为初治患者：①BM增生减少，PB白细胞＜3×109／L，用EP方案：依托泊苷50～100mg／d，iv，5～7天，泼尼松40mg／d，5～7天，间歇7～10天。②BM增生活跃，PB白细胞＞3×109／L，用EDP方案：依托泊苷100mg／d，iv，7天，柔红霉素40mg／d，iv，3天，泼尼松50mg／d，7天，间歇7～10天。可供分析疗效8例，6例（75%）CR，1例PR，1例无效，死于多脏器衰竭。1个疗程达CR　4例。用药3天内即可显效，如体温下降，脾大回缩。中位数缓解期＞225天（30～730天），中位数生存期＞347天（40～870天）。疾病晚期出现黄疸2例，经治疗CR和PR各1例。同期用COAP方案4例，仅1例CR。此2方案已成为我院治疗MH的标准一线方案。

（2）COAP方案：多年来应用COAP方案治疗MH，CR 25%～60%。环磷酰胺750mg／m2，iv，第1天，长春新碱2mg，iv，第1天，多柔比星50mg／m2，iv，第1天，泼尼松50mg／m2，第1～5天。也有用环磷酰胺200mg／m2，iv，第1～7天，长春新碱2mg，iv，第1天，多柔比星20mg／m2，iv，第1～3天，泼尼松40mg／m2，第1～7天。在此基础上加博来霉素20mg／m2，iv，第1天，或大剂量甲氨蝶呤250～2　000mg／m2，iv，第1天；24小时后给四氢叶酸10mg／m2，1次／6h解救。CR可达65%，PR　23%。中位数缓解30个月（9～105个月），中位数生存为2年。

（3）其他：有CEAP方案：先用环磷酰胺200mg／m2，iv，泼尼松40mg／d，1周后用依托泊苷100mg／（m2·d），iv，5天，阿糖胞苷150mg／（m2·d），iv，5天。MEAD方案：甲氨蝶呤10 mg／d，iv，5天，依托泊苷100mg／d，iv，5天，阿糖胞苷100mg／d，iv，5天，地塞米松30mg／d，iv，5天。总之，以蒽环类、表鬼臼类和烷化剂等联合治疗较好。可用长春地辛取代长春新碱，异环磷酰胺取代环磷酰胺，替尼泊苷取代依托泊苷，去甲氧柔红霉素代替多柔比星。

如中枢神经系统受累应鞘内注射甲氨蝶呤10mg、阿糖胞苷50mg、地塞米松2mg，1周2次直至脑脊液恢复正常。拓扑替康2mg／d，iv，5天，可透过血－脑屏障对此有一定疗效。

如有巨脾，有脾功能亢进可行脾切除，再进行联合化疗。

如需用细胞因子加快BM化疗抑制的恢复，最好用G－CSF 150μg／d，不宜用可使巨噬细胞增殖的GM－CSF。

至于难治MH的定义尚无定论，我们认为经EP（EDP）或COAP等方案治疗1～2个疗程无效，或CR后复发者为难治。可换方案，亦可用未用过的药物组成联合化疗方案。

6．疗效标准

（1）CR：症状及不正常体征均消失。血象Hb≥100g／L，白细胞≥4×109／L，分类正常，血小板≥100×109／L，BM中找不到异常组织细胞。

（2）PR：自觉症状基本消失，体温下降或稳定一段时间，肿大的肝、脾、淋巴结明显缩小（肝、脾最大不超过肋缘下1．5cm），血象接近但未达到CR标准，BM涂片中异常组织细胞和血细胞被吞噬现象基本消失或极少量。