脑内的化学反应系统

脑内的化学反应系统有递质（含调质）与神经肽、甾体激素、神经营养因子和细胞因子等。

一、神经递质与受体

脑内信息主要是通过神经元之间化学物质（递质、激素）的传递和蛋白质（受体）的接受而传递。递质（transmitters）包括狭义的神经递质（neurotransmitter）和神经调质（neuromodulator）。

（一）神经递质与调质

1．神经递质　是指由突触前释放，作用于相应受体，引起功能变化的化学物质。中枢神经系统的神经递质按其分子大小及化学结构分为：

（1）小分子的“经典递质”：包括①乙酰胆碱（acetylcholine，ACh）；②单胺类（monoamines）的E、NE、DA、5-HT、组胺；③氨基酸类的谷氨酸（glutamic acid，Glu）、γ-氨基丁酸（γ-amino-butylic acid，GABA）、甘氨酸（glycine，Gly）和嘌呤类（腺苷，ATP）。

（2）大分子的神经肽类激素：包括①下丘脑神经肽，如CRH、GnRH、TRH、GHRH、SS、AVP、OXT等；②垂体肽（即垂体激素），如ACTH、TSH、GH、PRL、LH、FSH、MSH；③阿片肽，如脑啡肽（ENK）、内啡肽（END）、强啡肽（DYN）、内吗啡肽（EM）、孤啡肽（OFO）等；④速激肽，如P物质（SP）、神经激肽A（NKA）、神经激肽B（NKB）、神经肽K；⑤脑肠肽（消化道激素），如缩胆囊素（CCK）、血管活性肠肽（VIP）、高糖素、胰岛素、胃动素；⑥其他肽类，如神经肽Y（NPY）、缓激肽（BK）、降钙素基因相关肽（CGRP）、血管紧张素（ANG）、心房钠尿肽（ANP）等。

（3）气体信使分子：已发现的有一氧化氮（nitric oxide，NO）、一氧化碳（carbon monooxide，CO）、硫化氢（hydrogen sulfate，H2S）。

2．神经调质　指本身不负责跨膜信息传递或不直接引起突触后细胞活动改变，而只是对递质的效应起调节作用的化学物质。

3．神经递质共存　是指在一个神经元中可以共存2种或2种以上的递质（包括神经递质和调质）。这一发现改变了传统神经生理学的Dale原则（一个神经元只含一种递质，神经末梢都释放同一种递质）。

共存的形式有3种：①不同经典递质共存，如NE及ACh共存于发育中的交感神经节，5-HT与GABA共存于中缝背核，DA与GABA共存于黑质；②经典递质与神经肽共存，如兰斑的NE神经元中含有NPY，中缝大核的5-HT神经元含有SP与TRH，颈上神经节有NE与ENK共存；③不同神经肽共存，如弓状核有β-END与ACTH共存，室旁核有CRH与AVP共存。

（二）受体

受体是接受并转导化学信息的蛋白质性膜结构。按其存在部位分为膜受体（突触前及突触后）和核受体。从结构看，神经系统中的受体至少可分为4种（表5-1）。

按信息传递速度可分快速传递（fast transmission）与缓慢传递（slow transmission）。前者是递质激活配体门控离子通道受体，产生快速的突触后电变化（快速的EPSP或IPSP）；后者是递质激活促代谢型受体或G-蛋白偶联受体，需要通过第二信使的转换或其他级联反应，故速度慢。

表5-1　神经系统内受体的分型

受体一般是按其接受的配体来命名的，每类受体又可分为若干亚型。各类受体在脑内的分布见表5-2、表5-3、表5-4。

表5-2　脑内经典递质受体的分布

（续　表）

表5-3　脑内神经肽受体的分布

（续　表）

二、神经内分泌激素与受体

神经内分泌（neuroendocrine）是指神经内分泌细胞（即具有内分泌功能的神经元）的分泌活动。其分泌物又称神经激素（neurohormone）对于免疫调控来说，主要是通过下丘脑-垂体-靶腺轴（特别是CRH），还有松果体的褪黑激素来进行的。

（一）下丘脑的神经内分泌细胞

下丘脑的神经内分泌细胞根据形态可分为大、小细胞两套系统。

1．大细胞系统　细胞体积大，细胞质丰富，内含分泌颗粒；由PVN的大细胞部、SON及散其间的副核组成。主要合成分泌缩宫素（oxytocin，OXT），血管升压素（vasopressin，VP），其轴突构成下丘脑-垂体束，伸向神经垂体。大细胞系统神经元还有ENK、END、NPY、CRH等肽类物质共存。

2．小细胞系统　较复杂，主要分布在较广泛的促垂体区（hypophysiotropic area），即前起视交叉，上到PVN，后抵乳头体前区，还包括正中隆起、腹内侧核及乳头体前核。这里的神经元分泌各种促垂体激素于正中隆起，经垂体门脉系统到腺垂体。

促垂体激素有促皮质激素释放激素（corticotropin-releasing hormone，CRH）、促甲状腺激素释放激素（thyrotropin-releasing hormone，TRH）、促性腺激素释放激素（gonadotropinreleasing hormone，GnRH）、生长激素释放激素（growth hormone-releasing hormone，GHRH）、生长抑素（GH release-inhibiting hormone，GHRIH；或somatostatin，SS）。

（二）松果体的神经内分泌细胞

松果体分泌两类激素：一类是吲哚类的褪黑激素（melatonin，MT或Mel）；另一类是肽类激素，包括GnRH、TRH、OXT等。

（三）神经激素受体

神经激素主要是神经肽类和神经甾体。神经肽受体的脑内分布见表5-3；神经甾体受体的脑内分布见表5-4。

表5-4　神经甾体受体的脑内分布

三、免疫系统与脑

（一）脑（神经-内分泌系统）对免疫系统的调控

1．免疫系统的神经支配

（1）骨髓：脊髓神经中的内脏纤维支配血管及实质细胞，有肽能（P物质）纤维。

（2）胸腺：NE能纤维支配皮质最外层与髓质交界的血管结构；ACh能纤维支配胸腺上皮细胞；还发现有肽能（VIP、CGRP、NPY）阳性纤维分布；NPY与NE共存。

（3）脾脏：NE能纤维支配血管及小梁系，包括中央动脉及分支系统、动脉周围淋巴鞘（periarterial lymph sheath，PALS）、边缘窦、旁滤泡带；神经纤维与淋巴细胞、单核/巨噬细胞接触；有肽能阳性（NPY、M-ENK、CCK、NT、SP、VIP等）纤维分布；还发现下丘脑的PVN有VP能神经纤维下行调控脾脏的免疫功能。

（4）淋巴结：NE能纤维支配髓索、旁皮质、包囊下皮质、索旁区、包囊下窦、包囊；ACh能纤维只分布于包膜下及包膜内；还有肽能（SP、VIP、NPY、CGRP）纤维分布。

（5）淋巴管：有自主神经支配。

免疫系统的神经支配有突触及非突触联系两种形式，可调节组织及器官的血流量，调节淋巴细胞的分化、成熟、免疫应答、细胞因子的生成和释放。

2．免疫细胞上的受体

（1）类固醇激素受体：淋巴细胞、单核细胞有糖皮质激素受体；淋巴细胞有雌激素结合位点。

（2）儿茶酚胺受体：各种白细胞都有β-受体；人的多形核白细胞及小鼠的脾小结淋巴细胞有α-受体；淋巴细胞有DA受体。

（3）组胺受体：淋巴细胞（T、B）H2受体为主；还有组胺阴性的淋巴细胞；TH淋巴细胞有H1受体。

（4）阿片样受体：淋巴细胞（人）、脾细胞（大鼠）β-END受体；淋巴细胞（T、B）、单核-巨噬细胞、多形核白细胞有M-ENK受体。

（5）胆碱能受体：单核细胞、T淋巴细胞（人）有M-受体；小鼠淋巴细胞有M-受体及N-受体。

（6）其他：肽类受体有胰岛素受体、高糖素受体、VIP、TRH、GH、PLT、LH、FSH、SS、SP等的受体；还有甲状腺素受体、苯二氮受体等。胸腺细胞有β-肾上腺素能受体、胆碱能受体、生长激素受体、雌激素受体、糖皮质激素受体。

3．交感神经系统（sympathetic nerve system，SNS）对细胞免疫反应的调制　淋巴细胞上有肾上腺素能受体，但不同淋巴细胞亚群的受体密度有差异，因此对SNS的敏感性也不同。如CD8＋T淋巴细胞及NK细胞的β-受体密度大于CD4＋T细胞。然而，30%～50%的NK细胞具有低密度的CD8＋分子。以后发现，CD8＋细胞的升高主要是CD8＋分子的NK细胞增加。

SNS影响细胞免疫的直接机制是交感神经对免疫组织和器官的支配；用6-羟多巴胺（6-OHDA）破坏淋巴器官的肾上腺素能纤维，可增强对抗原的免疫反应。因此认为SNS对淋巴免疫过程起紧张性抑制影响。间接的途径是通过肾上腺髓质分泌肾上腺素（E），E通过β-受体使对丝裂原的增殖反应减低，而NK细胞活性（NKAC）增加。这可能是SNS激活期间，细胞移动的差别，使CD4＋T细胞数低，NK细胞数高。这就是外周血白细胞增殖反应降低的部分原因。

4．下丘脑-垂体-肾上腺皮质（HPA）轴对细胞免疫反应的调制　HPA轴激素（皮质酮或ACTH）使兔及小鼠移植皮肤的存活时间延长，提示细胞免疫抑制参与移植的排斥。以后陆续在淋巴细胞及巨噬细胞发现CRH、ACTH及糖皮质激素的功能性受体。同时期还发现淋巴细胞分泌ACTH、PRL等激素。虽然，当时还不知道产生这些激素的意义。在理论上，它们在免疫反应中可以自分泌（autocrine）及旁分泌（paracrine）的方式起作用。

HPA激素对细胞免疫过程的影响主要是抑制性的。注射HPA激素可使循环中的淋巴细胞减少，反映了淋巴细胞在淋巴区间内的重新分布。而高浓度的糖皮质激素可导致T细胞的凋亡（apoptosis）。在体给予HPA激素后，随着淋巴细胞数改变而来的是对丝裂原的增殖反应降低。糖皮质激素对免疫反应的影响是通过对抗原呈递的抑制。

体外研究表明，以糖皮质激素在培养前处理过的外周血白细胞（PBLs），其丝裂原反应及NKAC都降低。这些效应可被专一的糖皮质激素拮抗剂RU-486所阻断。

HPA激素至少可以从两方面间接抑制在体的细胞免疫功能。中枢给予CRH降低对丝裂原的增殖反应和脾NKAC。虽然中枢CRH激活HPA轴，但它同时也激活了自主神经系统（ANS），并通过ANS激活的中介去影响脾脏的NKAC。这些效应可能是改变了SNS激素引起的细胞移动，如NK细胞从淋巴区间释放到外周。

HPA激素还可调制细胞因子的产生。细胞因子白介素2（IL-2）及γ干扰素（IFN-γ）可增强NK细胞的溶细胞活性；而ACTH对IL-2及IFN-γ的合成都有抑制作用。

5．阿片肽（opioid peptides）对细胞免疫反应的调制　阿片肽对免疫反应有影响，但实验结果不一，有增强，有抑制，提示阿片肽对免疫调节的复杂性。B-内啡肽（β-END）与ACTH都是从阿黑皮素原（proopiomelanocolrtin，POMC）分出的，但功能相反。β-END是增强类，促进T细胞增殖，NK细胞活性，并激活巨噬细胞，促进吞噬能力等。β-END还能抑制T细胞表达IL-2R，抑制人外周血T细胞的玫瑰花环形成率。研究还表明，吗啡、纳洛酮与β-END均可与IL-2R相互作用，从而调节IL-2的产生。

其他阿片肽（α-END、γ-END、DYN、M-ENK和L-ENK）等都可以通过各种阿片受体发挥作用。

根据以上情况，现在认为，阿片肽的功能可能是使机体在各种应激条件下通过对疼痛、心血管活动和免疫反应来在更高水平作整合调节。

（二）免疫系统对脑（神经-内分泌）的调节

1．免疫反应性激素与神经肽　已知免疫细胞能合成并分泌激素与神经肽（表5-5），为区别于来自神经内分泌系统的同类物质，在名称前加以免疫反应性（immunoreactive，ir）。虽然，免疫细胞分泌量小，但一则细胞数众多，二则有些免疫细胞可以游动，并定居于内，通过旁分泌，在局部起作用。

表5-5　免疫反应性

2．细胞因子　是由免疫细胞合成、释放的生物活性物质。一种免疫细胞可分泌多种细胞因子；一种细胞因子可作用于多种细胞，引起多种生物反应（包括神经内分泌活性）。细胞因子对神经内分泌系统的影响可以经体液传送，也可以由活化的免疫细胞迁移到脑内，在局部发挥作用。目前已知在神经内分泌系统中存在的细胞因子受体，如表5-6所示。有人由此而提出“免疫细胞-下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴”（immunocytes-hypothalamus-pituitaryadrenocortical axis，IHPA）的概念。

表5-6　 神经内分泌系统中存在的细胞因子受体

关于细胞因子对神经内分泌的影响见表5-7。

表5-7　细胞因子对神经内分泌的影响

（三）医学心理学中的心理神经免疫学—心理社会因素与免疫问题

1．精神障碍与免疫　有些文献提示精神疾患中的免疫异常，但原因不明。有两个问题必须考虑：①脑功能异常能否改变免疫功能？②免疫系统的缺陷能否引起精神性疾病？前一个问题研究较多，抑郁症获得的资料最为一致。用丝裂原刺激及NKCA测定都提示免疫功能降低。由于抑郁症患者有高皮质醇血症，可能成为免疫抑制的原因，但因果关系有待确证。抑郁症也与NE能系统的高度活动相关，因此，皮质醇与NE可能都与免疫抑制相关。动物实验表明，脑室内注射CRF使大鼠的NKAC降低，SNS中介这一反应。另外，多数抑郁症患者脑脊液中CRF升高。也有认为抑郁症的免疫抑制不是GC，而是SNS活性。其他精神障碍的免疫抑制极不一致。

2．丧亲（bereavement）　Bartrop等（1977）的研究指出，丧亲者的淋巴细胞功能降低。对妻子患乳癌的丈夫作前瞻性研究证实，丧亲引起免疫受损，有些（不是全部）在1年内恢复。

3．考试应激　Kiecolt-Glaser及Glaser最常使用的研究范式是对医学生用模拟考试。这种方法克服了对人类研究的某些困难，因为可以同时研究大样本、可预期的应激源。考试应激是否可与其他生活应激相比较？尚存争议。但已有的研究揭示，考试与NKAC降低、单纯疱疹病毒及巨细胞病毒的抗体滴度增加（抗体滴度增加可以用应激使潜伏病毒再激活的结果来解释）。期终考试应激使高中生唾液中皮质醇水平升高（提示应激）、sIgA水平降低（提示免疫功能）。

（徐　斌）