子宫螺旋动脉重铸障碍

子痫前期患者的子宫螺旋动脉存在生理性血管重铸障碍、绒毛面积减少、密度低等改变，其中生理性血管重铸障碍被称为子痫前期的特征性病理改变，也是启动发病的动因。

生理性血管重铸在妊娠第10周发生，并于第14～20周出现第二次高峰。具有高度的侵蚀能力细胞滋养细胞，突破外层的合体滋养细胞，形成由未分化细胞组成的多层细胞柱（滋养细胞柱），此类细胞继续向母体方向侵蚀，与子宫壁接触，形成滋养细胞壳覆盖蜕膜面，并侵蚀入子宫蜕膜及子宫螺旋动脉至子宫肌层1／3段，破坏血管中层肌弹力纤维，使螺旋动脉进行性扩张。滋养细胞侵蚀血管壁所导致的低阻力动脉系统的建立，保证了胎儿生长对血流增加的需要。而多数子痫前期的螺旋动脉的生理变化仅限于子宫动脉的蜕膜，30%～50%的胎盘蜕膜板的螺旋动脉血管内甚至完全没有滋养细胞的侵入。生理性血管重铸障碍的存在一方面使螺旋动脉的子宫肌层段弹性纤维仍保持完整，血管管腔较小，另一方面肾上腺素能神经对血管仍有支配，由此致子宫动脉管径狭窄、胎盘灌注不足。

Brosens等对86名子痫前期及正常产妇的生理性血管重铸情况研究发现，正常产妇的子宫肌层螺旋动脉平均直径为500μm，而子痫前期产妇的仅为200μm。子宫动脉超声多普勒可直接检测患者子宫螺旋动脉血流情况。脐血流阻力指标变化与妊娠周数密切相关，在妊娠13周前就有收缩期波峰，舒张期血流缺如，13～18周逐渐出现舒张期血流，18周后舒张期血流随孕周逐渐增加，其发生转折变化的时间与生理性血管重铸发生时间吻合，推测可能是由于血管重铸后子宫动脉管腔增大、血流阻力减少引起的变化。大量研究显示：子痫前期患者脐动脉、子宫动脉流速波多数均存在异常，脐血流阻力指数升高，舒张期波形甚至有血流停止及倒流，有人认为当双侧子宫动脉平均RI值大于0．58时预测子痫前期的敏感性为64%。

子痫前期胎盘血管重铸障碍的产生可能与其执行者——滋养细胞的功能改变有关。滋养细胞的生理功能包括增殖、分化和侵袭能力，上述生物学行为与有高度侵蚀性的肿瘤细胞相似，因此滋养细胞又被称为假恶性细胞，其侵袭组织过程也与肿瘤细胞类似，整个过程包括滋养细胞的黏附、基质的溶解和细胞的迁移。近年研究热点主要集中于滋养细胞功能调节上。滋养细胞功能受到多种细胞因子调控，其中涉及促进上皮细胞增殖、分化、侵袭、迁移及血管生成的细胞因子。

1．生长因子　胎盘滋养细胞及绒毛间质细胞可生成多种有多效性调节作用的细胞因子，包括肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）、表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）、碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）等，以自分泌或旁分泌机制作用于滋养细胞，通过刺激细胞的增殖、迁移、组织的形态发生促进生理性血管重铸形成、胎盘的发生、成熟及绒毛血管网的建立。体内、外试验证据显示，子痫前期滋养细胞生长因子生成下降，可能是导致血管重铸障碍的直接原因。

2．黏附分子　Zhou等的研究发现，正常妊娠子宫胎盘床活检标本中的细胞滋养细胞表达浸润型黏附分子，即，E－cadherin及α6β4整合素低表达，VCAM－1、VE－cadherin、PECAM－1和α5β3整合素高表达。而子痫前期患者绒毛外细胞滋养细胞表达黏附型黏附分子，即E－cadherin及α6β4整合素持续高表达，而VE－cadherin及α5β3整合素低表达或不表达。因此，作者认为子痫前期胎盘细胞滋养细胞分化异常，滋养细胞不表达血管内皮型黏附分子，可能是导致螺旋动脉重铸不能完成的原因。

3．基质溶解因子　基质的溶解扫清了物理屏障，是侵袭过程中的重要环节。滋养细胞可分泌作用于细胞外间质的酶，这些酶包括半胱氨酸蛋白酶、丝氨酸蛋白酶、肝素酶及基质金属蛋白酶，其中基质金属蛋白酶（MMP）是降解蜕膜基质的重要酶类。研究发现，HELLP综合征患者胎盘提取液MMP－9显著低于正常孕晚期胎盘。体外培养的子痫前期滋养细胞表达MMP－9障碍，结果提示滋养细胞分泌基质溶解酶类下降可能是子宫螺旋动脉血管重铸障碍的原因之一。

4．血管生成调节因子　胎盘可产生丰富的细胞因子，其中包括多种血管发生相关分子，在胎盘扮演了极其重要的角色，如血管内皮生长因子（VEGF）家族成员及其受体（Flt－1和KDR）、胎盘生长因子（PlGF）及其Flt－1受体、angiopoietin及其Tie－2受体等。这些分子对血管内皮细胞增殖和迁移的调节作用已得到广泛证实。另一方面，胎盘内还存在多种抑制血管发生的调节因子，如可溶性Flt－1（sFlt－1）、thromobospondin、endostatin、prolactin等。研究显示，子痫前期胎盘促血管生成因子（VEGF）生成减少，抑制血管生成因子（sFlt）生成降低，两者间失衡，可能与血管重铸障碍有关。

5．母胎界面免疫细胞作用　部分蜕膜免疫活性细胞可通过分泌细胞因子促进滋养细胞增殖、侵袭功能，这一母胎界面特有的现象又被称为“免疫营养作用”。体外培养发现蜕膜CD16－、CD56＋、NK细胞（decidual natural kill cells，dNK）、单核细胞等可生成能够促进滋养细胞的增殖和分化的细胞因子，影响子宫螺旋动脉的重铸。子痫前期胎盘蜕膜dNK细胞减少，蜕膜IFN－γ分泌显著低于对照组，子痫前期胎盘滋养细胞IFN－γR2也显著降低。结合IFN－γ的相关研究，子痫前期胎盘血管重铸障碍可能是由于蜕膜免疫活性细胞的“免疫营养作用”缺乏导致滋养细胞功能障碍。

子痫前期患者母胎界面具有细胞毒性的免疫活性细胞数量的增多可能也是影响滋养细胞功能的原因。Wilczynski等发现：子痫前期蜕膜细胞毒性NK细胞（CD16＋、CD56＋、NK）数量增多，蜕膜中激活的T细胞（CD8＋CD28＋）增多。而B细胞（CD19＋）及未致敏的T细胞（CD4＋／CD45RA＋）数量减少。以Th1型细胞因子（IFN－γ）为主，Th2型细胞因子（IL－6、IL－10）水平下降。Stallmach发现子痫前期并发胎儿生长受限患者蜕膜杀伤性T细胞（CD8＋）数量显著高于对照组。还有实验也显示：子痫前期蜕膜CD16＋CD56＋亚型的NK细胞增多，活化的辅助T细胞（CD4＋DR＋）增多。总T细胞数量下降。CD2＋、CD3＋、CD4＋、CD8＋、CD19＋及CD3＋、CD25＋细胞数量也显著下降。Darmochwal流式实验显示：子痫前期患者蜕膜NK、T细胞表面Fas表达下降，提示：子痫前期患者母胎界面NK、T细胞抗凋亡能力增加。

6．其他　血管紧张素Ⅱ受体1型（AT1R）在胎盘血管平滑肌细胞、血管内皮细胞、细胞滋养细胞、合体滋养细胞及霍夫包细胞中均有表达，AngⅡ通过AT1R介导，调节滋养细胞的增殖、分化及浸润，影响胚胎的植入，促进血管生成，诱导内皮细胞和血管平滑肌细胞增殖、迁移，调节血管通透性，在子宫胎盘血管网形成中发挥重要作用。患者胎盘组织中AngⅡ显著升高，使胎盘局部血管收缩因子／血管舒张因子的平衡体系破坏，进一步使胎盘血管床阻力增高，血流灌注减少。