激素类避孕药物

1．单用雄激素制剂　与女用激素类避孕药物机制相似，外源性雄激素的使用可以反馈抑制促性腺激素的分泌，从而使睾丸内局部睾酮水平不能达到促进精子生成的有效浓度，以达到避孕的目的。同时，由于使用的是雄激素制剂，男性性功能得以维持，内源性睾酮对代谢的生理作用均可被替代，理论上讲用雄激素制剂以达到避孕的模式不存在大的副作用，是一种较为理想的男用避孕方式。

基于以上构想和一部分早期试验结果，WHO于1986－1995年组织了2个多中心的大型临床研究，探讨每周200mg庚酸睾酮（testosterone　enathate，TE）肌内注射的避孕效果和可复性。我国亦参加了这一研究。结果表明，60%的白种人和91%的中国人获得无精子症，其余受试者则达到严重少精子症（＜3×106／ml）。即使是少精子症的人群，其妊娠率为8．1／（100人·年），仍低于其他可复性男性避孕方法（如避孕套）。所有受试者于停药后精子计数均逐渐恢复至正常值范围。试验中未出现严重不良反应。受试者睾丸体积有所缩小，但停止注射后逐渐恢复；同时前列腺体积未见明显变化。白种人在试验过程中HDL－C下降而LDL－C无明显改变，但中国人的资料未发现有此种改变。但是，每周1次的肌内注射非常难以被接受。这就需要药效更长而药代动力学更好的雄激素制剂。

（1）十一酸睾酮酯（testosterone　undecanoate，TU）注射液：是由我国学者首先发明的长效睾酮酯（茶籽油制剂），也是目前临床上惟一可用于男性避孕的长效睾酮酯。目前已有研究证实，TU比TE及其他睾酮制剂作用时间更长，血清睾酮水平更为稳定，维持有效血药浓度的时间可达50～60d，更易为患者接受。我国于20世纪90年代后期进行了包括6个研究中心的前瞻性临床研究。共308名受试者参加研究，结果表明，仅9名受试者在6个月的抑制期内未能达到无精子症或严重少精子症，原发反应失败率为2．9／（100人·年）；而由于精子反跳导致的继发失败率为2．3／（100人·年），故避孕总失败率为5．2／（100人·年），避孕有效率为94．8%。故认为TU 500mg每月肌内注射1次能够有效抑制中国人的精子发生，无严重不良反应。最常见的不良反应为注射部位的胀痛不适感，此外还有体重增加、痤疮、HDLC在正常范围内降低、血细胞比容和血红蛋白含量在正常范围内增加。停止TU注射后，除1例在2年后精子计数才恢复到正常水平，其余均在1年内恢复。因TU茶籽油制剂体积均较大，目前德国已研制出TU的蓖麻油制剂，其体积减小较多，但1g　TU仍达4ml。

（2）正丁基环己基羧酸睾酮（TB）：是目前研制出的作用时间最长的睾酮酯，其作用时间可持续3～4个月。在性腺功能减退症的患者中进行的药代动力学试验结果表明，一次性肌内注射TB　600mg可维持正常血清睾酮水平达12周，其效果明显优于其他的睾酮酯，并且不存在早期的峰值释放。但是，由于在初步的临床试验中发现了包括溶解度在内的一些问题，目前TB的临床研究已暂时被中止。相信今后通过一定的改进，由于其药代动力学方面的极大优越性，TB有希望发展成为易于接受的长效避孕制剂。

（3）7α甲基－19去甲睾酮（MeNT）：是人工合成的19－去甲基睾酮的衍生物，其特点是在代谢过程中经芳香化酶代谢为雌二醇，而不能经5α还原酶代谢为双氢睾酮；这样，MeNT对垂体促性腺激素的抑制作用是睾酮的10倍，而对前列腺的作用只是睾酮的2～3倍。目前所进行的临床试验表明，MeNT皮下埋植剂可显著抑制促性腺激素的合成和生精作用，理论上讲今后将是一种更为理想的长效避孕制剂。

此外，睾酮皮埋剂亦可平稳释放睾酮，是一种不良反应较少的避孕方法。但是，由于睾酮皮下埋植剂需行小手术置入，且偶尔发生自发性穿孔，故临床上尚未广泛试用。

在西方国家常用的睾酮贴剂或凝胶亦可用于避孕，但是，由于依从性的问题，故避孕效果不满意。

但是，由于单用雄激素制剂的用量是超出生理剂量的，所以不可避免的会有大剂量长期应用雄激素的风险。同时由于白种人对雄激素制剂的避孕效果远低于中国人，故单用雄激素的前景并不乐观。

2．雄激素和孕激素联合应用

（1）孕激素：可以抑制LH和FSH的释放，故其和雄激素联用后，均负反馈作用于下丘脑和垂体，进而达到避孕的效果。由于二者有协同作用，故联合运用孕激素会减少各自的用量。此外，孕激素还可直接作用于睾丸水平以影响精子发生。这样，受试者仅需生理水平的雄激素替代治疗，减小了长期大量使用雄激素的风险。

（2）雄激素＋长效醋酸甲孕酮（depot－me－droxyprogesterone　acetate，DMPA）：此方案始于20世纪70年代初，但其与单用TE的效果相比，并未显示其更为有效的特点。20世纪90年代，Handelsman等对白种人联合使用800mg棒状晶体T皮下埋植与300mg　DMPA治疗，9／10受试者达到无精，另一名受试者达到严重少精。

（3）雄激素＋左旋炔诺酮（levonorgestrel，LNG）：20世纪80年代初，即有将口服LNG与肌内注射TE联用以抑制精子发生的方案，但当时未达到理想效果，可能与该方案中TE用量较小有关。近期相关研究显示，合用LNG　500mg／d与TE每周100mg使94%的受试者达到无精子症或少精子症（91%），远高于单用TE的效果（64%）。由于LNG皮埋剂在女性避孕方面已获得广泛应用，我国高尔生等以国产皮埋剂Sino－implant（LNG）和TU联合应用于男性受试者18周，所得结果初步表明了该方案的有效性和安全性，但效果尚不理想，有待于加大药物剂量后继续进行临床试验。

（4）雄激素＋地索高诺酮（desogestrel，DSG）：DSG属于第三代孕激素，是LNG的衍生物，雄激素样的作用较少。国际上用TE　100mg／d和DSG 300μg／d有一定效果，而在我国进行的临床研究中，采用口服DSG与睾丸缓释片皮下埋植使27／30的受试者出现无精子症。进一步研究尚在进行中。

（5）雄激素＋地诺孕素（dienogest，DNG）：DNG是一种较为特殊的孕激素，无雌激素、雄激素及盐皮质激素样作用。对该方案的研究尚停留于动物试验阶段，但DNG的特性使许多人相信它必将获得更好的避孕效果和更少的副作用。

（6）雄激素＋乙酸赛普龙（cyproterone　acetate，CPA）：CPA是一种合成的类固醇激素，同时具有孕激素和抗雄激素的作用。近期Meriggiola的初步研究表明，TE与CPA合用后全部10名受试者出现无精子症，且精子从精液中消失的时间较其他方案均短。目前该方案尚在进一步研究中。

3．雄激素和GnRH类似物联合应用　GnRH类似物包括GnRH激动药和GnRH拮抗药，它们通过受体起作用，抑制促性腺激素分泌（GnRH激动药在非脉冲式分泌时）。其中GnRH拮抗药作用更强，起效时间也更短。作为避孕药，GnRH类似物必须同雄激素制剂合用，并且补充雄激素制剂的时间和量都非常重要。由于其价格昂贵，长期使用其作为避孕药是不现实的。