男性性早熟的原因有哪些？

男性在9岁之前出现第二性征的表现，称之为“男性性早熟”。一般情况下，男性青春期在11岁左右开始启动，出现睾丸体积增大，阴茎增长增粗，身高增长速度加快，声音变粗，喉结突出，阴毛、腋毛和胡须生长。这些青春期表现，受到下丘脑垂体分泌的GnRH，FSH和LH的调节。青春期的提前出现，不仅带来身高快速的增加和性的提前成熟，还带来不同程度的心理影响和行为异常。更加重要的是，雄激素水平的升高，会导致骨骺的提前愈合，影响患者最终身高。根据不同发病原因，性早熟可分为中枢性性早熟和周围性性早熟，前者也称作“真性性早熟”，是由于下丘脑－垂体－性腺轴的功能提前启动引发的性成熟。后者又称为“假性性早熟”，指的是由于各种原因引起的雄激素或HCG增多而导致的性成熟的提前出现。

【病因】　下丘脑释放GnRH受到大脑皮质及丘脑分泌的抑制因子的影响。当中枢神经系统因为炎症、肿瘤、外伤等原因，导致抑制因子数量减少，GnRH脉冲式分泌就会增加，提前启动下丘脑－垂体－性腺轴，产生雄激素增多，导致中枢性性早熟的发生。所以，中枢性性早熟有FSH和LH的升高，有睾丸体积的明显增大。而外周性性早熟常常由一些产生雄激素或HCG的异常组织或肿瘤引起。肿瘤可以通过分泌的雄激素引起青春期提前出现，也可以通过分泌HCG作用于睾丸的Leydig细胞而产生雄激素。周围性性早熟一般没有FSH和LH的升高（表11－4）。

1．中枢性性早熟

（1）特发性中枢性性早熟：如果经过检查，未能找到其他引起性早熟的病因，而且睾酮、FSH和LH水平均升高，提示特发性中枢性性早熟的诊断。特发性中枢性性早熟只占男性性早熟的10%～20%，而在女性性早熟中占70%，提示在诊断男性特发性性早熟时必须谨慎，大部分男性性早熟都是由肿瘤引起的。

表11－4　男性性早熟的病因分类

（2）神经系统病变：神经系统疾病是引起中枢性性早熟的常见原因。神经系统肿瘤（胶质瘤、星形细胞瘤、下丘脑错构瘤、生殖细胞瘤、畸胎瘤等），浸润性疾病，压迫性疾病，都会影响神经元递质的传递，引起性早熟。有些患者，下丘脑的错构瘤能够分泌GnRH引起性早熟。神经系统的感染、脑积水、头颅外伤，甚至下丘脑垂体功能低减，都可能诱发性早熟。

（3）青春期甲状腺功能低减：也可以引起中枢性性早熟，原因可能和泌乳素升高有关。

（4）雄激素：如果患者曾经接受小剂量的雄激素治疗，雄激素通过正反馈作用提前诱发启动下丘脑－垂体－性腺轴，导致青春期提前出现。

2．周围性性早熟

（1）先天性肾上腺皮质增生：如21α－羟化酶缺乏和11β－羟化酶缺乏，会导致肾上腺雄激素合成过多，造成男性性早熟。应该注意，如果患者染色体为XX，则更可能出现女性男性化表现。17α－羟化酶缺乏的患者，因为雄激素和雌激素合成均减少，不会出现性早熟表现。

（2）间质细胞（Leydig细胞）肿瘤：睾丸的间质细胞肿瘤能够直接分泌大量的睾酮导致性早熟，可以表现为单侧睾丸体积增大。这些肿瘤一般是良性的。肿瘤可以来源于睾丸内残留的肾上腺组织。在先天性肾上腺皮质增生的患者，升高的ACTH作用于睾丸内残留的肾上腺组织，使得睾丸增大或出现多发结节，需要和睾丸肿瘤进行鉴别。

（3）肝母细胞瘤、后腹膜肿瘤和生殖细胞瘤：能够分泌HCG。分泌HCG的肿瘤引起的男性性早熟大约占4%。颅内的生殖细胞瘤，因为其血供较丰富，所以在CT增强检查时显示明显增强。血液和脑脊液中AFP和HCG可以升高。根据HCG水平的高低不同，患者睾酮水平可以明显升高，甚至超过正常成人的上限。LH和FSH不高。

（4）肾上腺功能初现提前：这是肾上腺提前分泌雄激素的一种良性状态，患者在5～6岁就开始出现阴毛和腋毛。血浆脱氢表雄酮和睾酮水平相对同龄人升高，但在青春期的正常范围内。尽管阴毛和腋毛增多，但没有阴茎的明显增长，没有身高增长速度加快，没有骨龄提前。在临床上一定要除外中枢神经系统、肾上腺或性腺的肿瘤，除外迟发性先天性肾上腺皮质增生的可能。其他方面的青春期发育一般在正常的年龄段出现。

（5）家族性男性性早熟：性早熟不依赖LH和FSH而自主发生，因为Leydig细胞上的LH受体发生了“激活突变”。这类患者常常有家族史，在3～5岁就出现性早熟。病理活检可见到大量增生的Leydig细胞和不同成熟度的曲细精管和精子生成。

【诊断】

1．病史　详细的病史为诊断提供重要依据。患者出现身高增长速度加快的时间，皮肤的油腻程度，头发、阴毛、腋毛和胡须的出现和外生殖器增大的时间。中枢神经系统感染的既往史和其他家族成员性早熟的家族史有提示意义。由于中枢神经系统病变导致的性早熟，患者可能有神经系统受损的临床表现。出生时就出现男性化的表现，平时身体虚弱，容易感冒等表现提示先天性肾上腺皮质增生的可能。

2．体格检查　详细记录患者的身高、体重和生长发育的分期。阴茎明显增大而睾丸体积没有相应增大，提示周围性性早熟的诊断。高血压、腹部包块、库欣面容提示肾上腺肿瘤。全面的神经系统和眼底检查是必需的。单侧睾丸增大提示睾丸肿瘤可能。

3．激素测定　包括基础状态的FSH，LH，睾酮和雌二醇水平以及在GnRH兴奋试验后FSH和LH的水平。中枢性性早熟的患者，FSH和LH在青春期正常范围内，在GnRH兴奋试验后，FSH和LH都明显上升，以LH升高更加显著。GnRH兴奋试验有助于中枢性性早熟和外周性性早熟的鉴别诊断。其他激素的检查，包括甲状腺功能、肾上腺皮质功能、ACTH等，以明确有无先天性肾上腺皮质增生或肾上腺肿瘤的可能。

4．其他　所有患者都需要查骨龄。对于怀疑中枢性性早熟的患者，需要检查头部MRI或CT。怀疑肾上腺肿瘤的患者，应该查肾上腺CT。所有患者都需要检查血液中HCG及AFP，必要时检查脑脊液的HCG和AFP以除外生殖细胞瘤。对家族性性早熟的患者，可以进行基因检查。

【治疗】

1．中枢性性早熟　中枢性性早熟影响最终身高，和发生性早熟的时间、骨龄和睾酮水平有关。安宫黄体酮能够有效抑制儿童青春期的发育，但是对骨骼的成熟和最终身高没有影响。

垂体只有在脉冲式GnRH的作用下才能分泌FSH和LH。持续GnRH能够抑制垂体FSH和LH的分泌。国内常用的GnRH类似物曲普瑞林（triptorelin，又叫达菲林，达必加），剂量60～75μg／kg，肌内注射，每月给药1次。给药初期的2周左右，因为能够引起FSH和LH一过性的增加，会导致睾酮水平短期内上升。3周以后，FSH和LH明显降低，睾酮水平下降到青春期前水平。以后持续每月给药，睾酮一直维持在青春期前水平，直到停止用药后，FSH和LH才会恢复正常，青春期重新启动。长期GnRH类似物治疗能够改善患者的最终身高。

在GnRH类似物治疗过程中，可以观察到个别患者生长速度低于正常人群，可能和“追后”现象有关，也就是说，它们的骨龄已经成熟，已经过了青春期身高增加加速的过程。和对照组相比，治疗组的最终身高还是明显增加。但是如果患者在6岁以后开始GnRH治疗，则身高增加不明显。长期随访发现，性早熟对骨密度和生殖功能没有不良影响。

对于肿瘤引起的中枢性性早熟，首先需要明确诊断和治疗基础疾病。下丘脑部位的错构瘤，可以引起癫大发作，并且对药物治疗效果不佳。一般情况下，因为错构瘤很少增大，手术损伤太大，所以采用保守治疗为主，不建议手术切除，只用GnRH类似物治疗性早熟。只有在癫控制不佳，肿瘤有增大表现的患者才考虑手术治疗，以控制癫症状和挽救生命。

2．周围性性早熟　肾上腺功能初现提前引起的性早熟不需要治疗。如果发现分泌雄激素的肿瘤，应该手术切除。先天性肾上腺皮质增生的患者，应该给予糖皮质激素和盐皮质激素替代治疗。儿童Leydig细胞肿瘤大多是良性的，睾丸放疗是常选治疗方案。颅内的生殖细胞瘤对放疗敏感，所以放疗是首选治疗方案。如果已经出现了脑积水，建议同时行化疗。如果患者的骨龄已经接近9～11岁，那么在周围性性早熟的病因去除后，患者可能会出现真性性早熟。如果出现这种情况，可以使用GnRH类似物治疗。

家族性性早熟的患者，可以试用甲羟孕酮100～150mg，每2周肌内注射1次，或酮康唑200mg，8h1次，以阻断雄激素的合成。螺内酯有阻断雄激素的作用，联合使用螺内酯1mg／kg体重，12h1次，可能会取得一定效果。