抗利尿激素分泌不当综合征

抗利尿激素分泌不当综合征（syndrome　of　inappropriate　antidiuretic　hormone　secretion，SIADH）由Schwartz于1957年首先报道，乃因抗利尿激素（ADH，即AVP）或类似抗利尿激素样物质分泌过多使得水的排泄发生障碍所致，疾病以低钠血症为突出表现。

【病因与分类】　很多恶性肿瘤可以产生ADH，从而引起SIADH。肺燕麦细胞癌是最常见的引起SIADH的恶性肿瘤（有资料显示，约80%的SIADH由肺燕麦细胞癌引起），其他如胰腺癌、前列腺癌、胸腺瘤、淋巴瘤等也可引起SIADH。一般来说，在SIADH出现时原发肿瘤的表现已很明显。但有时SIADH可为肿瘤的首发表现，即SIADH出现时肿瘤的原发灶尚不清楚。对绝大多数肿瘤性SIADH来说，其根本原因是肿瘤组织产生过多的ADH释放到血液中。但也有研究显示，有时在切除的肿瘤组织中检测不到ADH，说明部分肿瘤性SIADH并非因肿瘤产生的ADH而引起，这类SIADH从本质上说属于异位内分泌综合征。这类SIADH的形成机制可能为：①肿瘤组织产生一些ADH样物质，它们具有ADH的活性但与ADH无免疫交叉性；②肿瘤组织产生某些介质刺激垂体ADH的分泌；③肿瘤通过某种机制使中枢ADH释放的渗透调定点下降，使得正常的（甚至低于正常的）细胞外液渗透压也引起ADH释放。

很多神经－精神疾患都可引起SIADH，如卒中、创伤、感染、肿瘤、躁狂症等。上述疾病引起SIADH的机制尚不很清楚，推测可能系影响下丘脑功能而使得ADH的分泌不受正常机制的调控。合并有精神性烦渴的精神疾病由于病人有强迫性饮水，使体液稀释，更易引起SIADH。

不少肺部疾病可引起SIADH，如急性呼吸衰竭（特别是有明显的低氧血症和高碳酸血症者）、肺炎、肺结核、机械通气等。肺部疾病引起SIADH的详细机制尚不清楚。有人通过生物检测法在结核性肺组织中发现ADH样活性，说明在某些情况下肺组织可产生ADH或ADH样物质。

各种手术均可引起SIADH，往往出现于术后的3～5d，机制未明。在此期间，如给予低张液体（如右旋糖酐）可引起低钠血症，给予等张液体（如生理盐水）则不产生低钠血症。

药物是引起SIADH的另一重要原因。不同药物引起SIADH的机制也不相同：升压素及其类似物通过直接的效应引起SIADH（在这种情况下，过多的ADH并非由机体分泌，但国外很多文献都将其归入SIADH，本文亦顺应这一习惯）；氯贝丁酯、长春新碱、环磷酰胺、三环类抗抑郁药和单胺氧化酶抑制药主要通过促进ADH的分泌发挥作用；氯磺丙脲和卡马西平不仅促进ADH的分泌，同时也增强肾脏对ADH的反应。

有些SIADH无明显原因可查，称为特发性SIADH，其ADH增多状态可持续数月到数年。特发性SIADH多属C型SIADH，部分为B型SIADH（SIADH的分型见下文）。

根据ADH分泌的特点，Robertson等人将SIADH分为4型：

Ⅰ型：也称为A型，约占37%。ADH的分泌不规则，不受血渗透压的调节，表现为自主性分泌。呼吸系统疾病引起的SIADH多属此型。

Ⅱ型：也称为B型，约占33%。ADH的分泌受血渗透压的调节，但调定点下移。有人认为，本型SIADH即是渗透域重调综合征（reset　osmostat　syndrome）。有人认为渗透域重调综合征乃渗透物质（包括电解质和非电解质）不适当地积聚于渗透压感受器细胞内，致使渗透压感受器将正常误为高渗，引发ADH释放。因此，此综合征以前也称为病态细胞综合征（sick　cell　syndrome）。支气管肺癌和结核性脑膜炎引起的SIADH常属此型。

Ⅲ型：也称为C型，约占16%。ADH的分泌受血渗透压的调节，但调节作用部分受损。当血浆渗透压降低到调定点以下时仍有部分ADH分泌，有人将这种ADH分泌称为血管升压素漏（vasopressin leak）。中枢神经系统疾病引起的SIADH多属此型。

Ⅳ型：也称为D型，约占14%。机体的ADH分泌调节机制完好，血浆ADH水平也正常，但肾脏对ADH的敏感性升高。也有人认为，此型病人体内存在ADH样物质，引起临床表现的是ADH样物质而非ADH本身。严格地说，SIADH一词并不适用于本型，因为并不存在ADH的不适当分泌，但习惯上仍将本型归入SIADH。

【病理生理】　从理论上说，ADH可增加肾集合管对水的通透性，使肾脏对游离水的清除减少，于是水被保留在体内，造成体液低渗、血钠浓度降低。那么，ADH过多是否足以引起以低钠血症为主要特征的SIADH呢？早在1953年（当时还没有SIADH的报道），Leaf等人就对此进行了研究。他们向正常人注射长效垂体后叶提取物，结果发现，如受试者饮水较少，则体重、血钠浓度及尿量并无变化；如受试者大量饮水，则导致体重增加、血钠浓度进行性下降，但并不出现水肿。一旦停止注射ADH制剂，即使受试者继续大量饮水，上述异常亦迅速纠正。这说明仅有ADH产生增加尚不足以引起SIADH，ADH产生增加同时摄入过量的低张液体才导致SIADH。

【临床表现】　SIADH的临床表现包括两方面：①SIADH本身的表现，主要以低钠血症为特征；②引起SIADH的原发病的表现。

SIADH的低钠血症主要因肾脏对游离水保留过多以及水的摄入过多所致，属稀释性低钠血症。病人体内的水分过多，故有明显的体液容量扩张。但病人一般没有水肿，这与尿钠排出较多有关。

病人的临床表现与血清钠浓度密切相关，轻症者可无症状。当血清钠浓度低于120mmol／L时，病人可出现厌食、恶心、呕吐、软弱无力、肌肉痉挛、嗜睡，严重者可有精神异常、惊厥、昏睡乃至昏迷，如未及时正确地处理，可导致死亡。SIADH的表现还与低钠血症形成的速度有关，急性低钠血症即使程度不重也易于产生症状，而慢性低钠血症则不易产生症状。

多数SIADH由癌肿引起，病人常有癌肿的相应表现。有些SIADH由肺部疾病或脑部疾病引起，病人则有相应的临床表现。少数SIADH由药物引起，则病人有使用该种药物的病史以及相应的原始疾病的表现。

【实验室检查】　血清钠常降低，一般在130mmol／L以下。由于血钠降低，血浆渗透压也相应下降，多在270mmol／L以下。虽然血钠降低，尿钠排出仍高于正常，尿钠多在20mmol／L以上。部分缺钠严重的病人，尿钠排出可减少，尿渗透压随之下降。由于血液稀释，血清肌酐、尿素氮、尿酸、白蛋白的浓度多降低。血浆AVP浓度多显著升高，部分病例血浆AVP可降低甚至测不出，可能由于引起疾病的为AVP样物质而非AVP本身或肾脏对AVP的敏感性升高。

【诊断与鉴别诊断】　1967年，Bartter和Schwartz提出SIADH的诊断原则：①病人有低钠血症（血钠低于135mmol／L）和低渗血症（血浆渗透压低于280mmol／L）；②血钠浓度降低时尿液仍然未被最大限度地稀释（尿渗透压＞100mmol／L，尿钠＞20mmol／L）；③除外血容量不足、低血压、肾功能不全、肾上腺皮质功能减退、甲状腺功能减退、充血性心力衰竭、肾病、肝硬化等可引起全身性水肿的疾病，因此血尿素氮、血尿酸、血肌酐、血皮质醇、血甲状腺激素水平应正常，血浆肾素活性正常或降低。

Bartter和Schwartz诊断原则的基本思想一直沿用至今，但具体标准已有所更新。目前关于SIADH的诊断依据主要有：①存在低钠血症（血钠＜130mmol／L）和低渗血症（血浆渗透压＜270mmol／L）；②尿钠＞20mmol／L，尿渗透压大于血浆渗透压；③除外肾脏失钠多于失水所致的低钠血症，如利尿药治疗、肾上腺皮质功能减退症、失盐性肾炎等。

SIADH者血浆AVP多升高，这具有重要的诊断意义，因为非SIADH性低渗状态下AVP的分泌受到强烈的抑制。但是，血浆AVP降低并不能排除SIADH的诊断，因为非AVP性AVP样物质亦可引起SIADH。

SIADH诊断确立后需进一步明确其病因。首先应考虑癌肿的可能性，特别是肺燕麦细胞癌。多数病人在出现SIADH时原发肿瘤的表现已比较明显或已确立诊断，此时病因诊断并不困难。偶尔，SIADH可为癌肿的首发表现，这时应详细检查以明确病因。中枢神经系统疾病、肺部疾病和某些药物亦可引起SIADH，应予注意。

【治疗】　低钠血症程度不严重的SIADH只要限制水的摄入就可纠正低钠血症，一般每日饮水量应控制在800～1　000ml。锂盐和地美环素可降低肾小管对AVP的反应，可拮抗AVP的作用，故可用以治疗SIADH。不过，病人对锂盐的反应有很大的差异，且锂盐的不良反应较多（肾小管酸中毒、心脏毒性、甲状腺功能减退等），限制了它的应用。地美环素的作用较为稳定，但对肝功能不佳者应小心，因可蓄积而产生肾毒性。有人报道用口服尿素的方法造成渗透压利尿，亦可有效地纠正SIADH的低钠血症。

对SIADH病人单纯补给高张NaCl溶液，并不能纠正低钠血症，因为病人体内的利钠系统（ANP可能起着主要的作用）处于高度激活状态，输入的NaCl很快就被排入尿中。目前临床上常联合应用强效利尿药呋塞米（速尿）和高张（或等张）NaCl溶液以纠正SIADH的低钠血症，实践证明这是一种极为有效的方法。呋塞米可抑制髓襻升支粗段对NaCl的重吸收，排泄大量接近等渗的尿液，使细胞外液容量减少，从而抑制体内过分活跃的利钠系统，这样输入的NaCl不致丢失过多，低钠血症乃得以纠正。呋塞米本身也引起钠的丢失，这种钠丢失通过输入NaCl溶液而得到补充。呋塞米发挥作用的关键在于抑制利钠系统，有人发现：在使用呋塞米－NaCl溶液联合治疗前，SIADH病人虽然存在低钠血症，但尿渗透压仍然超过血渗透压；给予呋塞米后，尿渗透压很快下降到与血液等渗的水平（并稳定于此水平），血钠浓度随之升高。可见，对于SIADH病人，呋塞米是减少尿钠的排泄而非增加尿钠的排泄。实际应用中以高钠饮食代替静脉输注NaCl溶液，效果相同。

近年有人用AVP受体拮抗药治疗SIADH亦获得成功。OPC－31260是一种非肽类AVP拮抗药，可口服给药。动物实验显示，该药可明显升高SIADH大鼠游离水的清除率。该药目前已试用于临床，效果良好，亦未见严重的不良反应。不过因资料有限，目前还难以作出准确的判定，其确切的临床价值有待于进一步的研究。

SIADH病人在治疗过程中可出现中心性脑桥髓鞘破坏（central　pontine　myelinolysis），与血钠提升过快有关。在低钠血症时脑细胞可将一些渗透物质排出细胞，使脑细胞内的渗透压较正常为低以维持脑细胞体积的稳定。如果快速地将细胞外液渗透压升高到正常水平，则脑细胞内相对低渗，水自脑细胞内移向细胞外，从而影响脑细胞的功能，严重者即出现中心性脑桥髓鞘破坏。中心性脑桥髓鞘破坏是一种发生于桥脑的脱髓鞘病变，好发于体质孱弱的病人，特别是酒精中毒和营养不良者。其表现有四肢弛缓性麻痹或截瘫，吞咽困难、构语障碍（dysarthria）和昏迷。

（苏　青）

参　考　文　献

［1］叶绍珍，苏青．抗利尿激素分泌不当综合征［M］／／张达青，胡绍文主编．下丘脑－垂体疾病．北京：科学技术文献出版社，2001：585－591

［2］苏青，张达青．抗利尿激素分泌不当综合征［M］／／刘新民主编．实用内分泌学．第3版．北京：人民军医出版社，2004：161－164

［3］Bartter　FC　＆Schwartz　WB．Syndrome　of　inappropriate　secretion　antidiuretic　hormone［J］．Am　J　Med，1967，42：790

［4］Baylis　PH．The　syndrome　of　inappropriate　antidiuretic　hormone　secretion［J］．Int　J　Biochem Cell　Biol，2003，35：1495

［5］Kanda　M，Omori　Y，Shinoda　S，et　al．SIADH closely　associated　with　non－functioning　pituitary　adenoma［J］．Endocr　J，2004，51：435

［6］Karp　BI　＆Laureno　R．Pontine　and　extrapotine myelinolysis，a　neurological　disorder　following rapid　correction　of　hyponatraemia［J］．Medicine，1998，51：1354

［7］Reeders　RF　＆Harbaugh　RE．Administration of　intravenous　urea　and　normal　saline　for　the treatment　of　hyponatraemia　neurosurgical　patients［J］．J　Neurosurg，1989，70：201

［8］Robertson　GL．Antidiuretic　hormone．Normal and　disordered　function［J］．Endocrinol　Metab Clin　North　Am，2001，30：671

［9］Smith　DM，McKenna　K　＆Thompson　CJ．Hyponatremia［J］．Clin　Endocrinol，2000，52：667