移植肝脏排斥反应

传统的移植肝脏排斥反应既往也分为超急性排斥反应、急性排斥反应和慢性排斥反应。直至1994年Ludwig等报道了国际胃肠病学会通过的标准的移植肝排斥反应名称，其将肝移植排斥反应分为体液性排斥反应（humoral　rejection）、细胞性排斥反应（cellular　rejection）和慢性排斥反应（chronic　rejection）3种基本类型。体液性排斥反应在肝移植临床实践中非常少见，其诊断可通过临床、免疫学及组织学三者共同确定。

（一）体液性排斥反应（humoral　rejection）

体液性排斥反应即以前常称为超急性排斥反应。“超急性排斥反应”的名称由Kissmeyer－nielsen等于1966年在《Lancet》杂志上发表的一篇关于肾移植预存抗体所致的超排的报道中最早提出。其“超急性”常指其迅猛发展而致移植器官迅速失去功能，组织学上可见弥漫性出血性坏死。随着对其认识的深入，1995年由国际胃肠病学会进一步将其定名为体液性排斥反应，并将其定义为由预存抗体所致的针对供体器官的免疫损伤，导致严重的动脉炎及广泛缺血及出血性坏死最终导致移植肝丧失。移植肝体液性排斥反应的病理学变化研究得并不充分，很大一部分原因是由于其在临床肝移植中仍属罕见，且发生在术后早期，有时很难与其他导致原发性移植肝失功的原因如灌注保存损伤等相鉴别。Gordon等（1986年）、Duquesnoy等（1989年）有代表性的早期观点认为，预存抗体或ABO血型不合的肝移植并不导致超急性排斥反应或移植肝丧失，但新近的研究显示，可明显缩短移植肝及受体的存活。

移植肝体液性排斥反应中ABO血型不合者，Demetris等发现在血管开放后，可见红细胞及中性粒细胞淤积于肝窦内，汇管区内小叶间静脉及小叶中央静脉内有纤维素血栓，在随后的数小时至1～2d内可见肝小叶内小灶状肝细胞坏死。严重者肉眼可见移植肝增大、呈深红色甚至黑色，肝重量明显增加。镜下常可见大面积的肝细胞出血性坏死，但只有少数病例有动脉的纤维素样坏死，最常见的变化为动脉及静脉管壁内皮细胞肿大，纤维素沉积致官腔狭窄。免疫组织化学染色可见动脉管壁以及肝窦的IgM，IgG，C3，C4，C1q的沉积。严格而言，体液性排斥反应的确定应在受体内检出抗供者的抗体或观察到该抗体在移植肝内沉积，甚至其确诊应从排斥而失功的移植肝内洗脱出抗供者的特异性抗体，并结合临床与病理学资料排除可能导致移植肝迅速失功的非免疫因素。

抗HLA抗体可导致体液性排斥反应，首例因抗HLA抗体导致超急性排斥的病例报道显示，在血管吻合后30min所做的活检可见肝小叶中央静脉内纤维素血栓及静脉周围中性粒细胞浸润，术后5d的活检可见明显的动脉炎及汇管区中性白细胞浸润及广泛的肝小叶内肝细胞缺血性坏死。对于ABO血型相配而淋巴细胞毒试验阳性者，坏死性动脉炎及肝组织内大量的中性粒细胞浸润很少见，主要表现为在术后几周内肝小叶中央肝细胞肿胀、肝细胞内淤积、点状肝细胞嗜酸性坏死（spotty acidophilic necrosis）。对肝移植近期出现的移植肝失功，超急性排斥反应是一个必须怀疑的因素，立刻活检、冷冻切片及补体等免疫复合物的免疫细胞化学染色对诊断有一定的帮助。如果活检中发现有明显的汇管区中性粒细胞浸润，除超急性排斥反应外，还应考虑胆管阻塞及感染的可能，若同时可发现动脉炎则非常有利于确立超排诊断。严重的体液性排斥反应尤其某些ABO血型不合者，易与其他导致肝细胞大片出血性坏死的因素相混淆，如严重高血压、血管栓塞。由于体液性排斥反应见于术后早期，应通过活检与肝脏的灌注损伤相鉴别。血管栓塞在成年肝移植中并不多见（发生率为1．2%），而在儿童肝移植中很常见（发生率高达12%），影像学检查非常有利于鉴别诊断。

与其他移植脏器尤其是移植肾比较，即便为ABO血型不合的肝移植，其体液性排斥反应的发生率仍非常低，其确切机制尚不完全明了，Demetris及Wight等的系统研究初步证明，肝脏的双重血供及肝窦内皮大量的Kupffer细胞所具有的强大的吞噬与清除免疫复合物的能力与此有关。

（二）急性细胞性排斥反应（acute／cellular rejection）

关于移植肝急性排斥名称，Ludwig在1989年即提出应称为细胞性排斥反应，并在1994年被国际胃肠病学会通过。绝大多数细胞性排斥对抗排斥治疗均有良好的反应，由其所致移植物失功的并不多见。对于存活超过1年的肝移植者来说，真正由于细胞性排斥所致的移植肝失功的不到30%。只有在进行连续的活检后才能总结出准确的细胞性排斥的发生率，包括多中心的肝移植后应用FK506协作组在内的研究结果显示，其总体的发生率在60%～80%。FK506协作组中显示，在263例肝移植后应用FK506者中细胞性排斥的发生率为2%，266例应用CsA者发生率为12%。

虽然多数细胞性排斥发生于术后最初的2周至数月内，但在时间上可见于术后任何时间段，故时间因素不能作为判断该型排斥的因素。移植肝脏细胞性排斥可借助临床、生化、免疫及影像学检查来诊断，目前，Colina等多数的研究显示，活检仍是目前诊断的“金指标”，其中FNAB由芬兰赫尔辛基大学抑制中心的Lautenschlager等1988年首先报道，应用于肝移植，其具有安全、组织损伤小等优点，比较适用于术后数周内的排斥反应监测。其对术后近几周内的急排诊断结果与组织活检结果比较，其敏感性可达69%，特异性达95%，同时通过对肝实质细胞的观察以鉴别黄疸、灌注保存损伤、药物毒性损伤及病毒性肝炎或CMV感染。但FNAB对于2个月后的合并症尤其是慢性排斥则不具有诊断意义。移植肝排斥反应诊断中应用最广泛的仍为普通粗针穿刺肝活检，常规的移植肝活检不仅对细胞性排斥，而且对于其他类型的肝损伤都有重要的诊断价值。