糖尿病性骨病

糖尿病性骨病是指因糖尿病及其代谢紊乱所致骨代谢紊乱，而引发代谢性骨病，它包括糖尿病性骨质疏松症和神经性关节病变。

【流行病学】 糖尿病患者多有骨量减少，许多研究支持1型（胰岛素依赖型）糖尿病（IDDM）与骨量减少关系，通过测量儿童前臂骨矿化密度，发现糖尿病组与同年龄、性别组相比：皮质骨密度减少8%，小梁骨密度减少14%。成人也有骨量减少，在疾病早期即可检测出骨密度的减低，诊断为糖尿病前后骨丢失速率最大。对58例1型糖尿病患者右前臂进行骨密度测定，发现糖尿病组的骨线密度（BMC）和骨面密度（BMD）均明显低于健康对照组，且与血糖呈负相关。临床观察43～69岁的绝经妇女，采用双能X线吸收法测量其全身骨矿含量和腰椎、股骨颈骨量，发现糖尿病组与对照组相比，全身骨矿含量显著降低、股骨密度轻度减少。全身骨及腰椎骨密度在两组间无显著差异。WaudC E对自发糖尿病BB／W鼠的前瞻性研究发现腰椎和股骨骨密度显著降低。

虽然1型糖尿病患者有发展为骨质疏松的趋势，但也有非1型糖尿病患者骨形成增加，表现为局部骨肥厚。Kroop引用428名糖尿病患者的调查，表明有不同部位的骨肥厚，包括脊柱、髂骨肥厚，骨盆韧带钙化。新骨形成多见于髋、膝、腕关节周围。糖尿病新骨形成的最常见形式是播散性特发性骨骼骨肥厚（DISH）或脊柱强直性骨肥厚。DISH在40岁以上的正常人群中发病率为2%～4%，而在糖尿病患者中为13%，60～69岁的糖尿病患者中则高于20%，此外，在髋臼、膝、腕关节周围可见绒毛状新骨形成，这些改变可以侵犯神经根，因此可有放射性刺激及局部疼痛的症状。

【病因病理】

1．糖尿病性骨质疏松病因

（1）影响成骨细胞和破骨细胞胰岛素受体：当使用超生理剂量的外源性胰岛素后，使受体数目减少或限制，从而导致成骨细胞和破骨细胞功能限制。

（2）IGF-1（胰岛素样生长因子-1）缺乏时，成骨细胞功能减退，成骨细胞增殖分化受限制，胶原蛋白和骨钙素合成减少。

（3）1型糖尿病患者血清皮质醇水平升高，可抑制成骨细胞生成，促进成骨细胞凋亡。

（4）糖尿病高血糖抑制成骨细胞增殖和骨钙素合成。

（5）尿糖渗透性利尿作用使肾小管对钙、磷的重吸收减少，造成骨盐丢失增加。

（6）T1DM患者血清PTH正常和下降，T2DM患者存在的明显钙、镁代谢异常和继发性PTH、CT改变，均可造成骨质疏松。

2．糖尿病性神经性骨关节病 是一组与感觉神经障碍有关的骨关节破坏性疾病，其病因有：

（1）高血糖本身对神经系统有毒性作用。

（2）末梢神经纤维在高血糖情况下，出现髓磷脂糖化增多，导致节段性脱髓鞘病变，并使神经纤维再生修复受阻。

（3）高血糖引发细胞内高渗状态，并干扰细胞内肌醇代谢，最终导致神经传导速度减慢，有神经朗飞结肿胀，最终发展为不可逆的轴神经胶质病变和结旁脱髓鞘。

（4）糖尿病微血管病变引发周围神经系统缺血性损坏。

3．病理 在较高的血糖及外源性胰岛素水平下，影响和抑制了成骨细胞和破骨细胞正常功能，从而导致骨的微结构改变，骨小梁减少，细窄、弯曲、错位、断裂，骨质吸收，皮质变薄，出现骨质疏松改变。同时因糖尿病对周围神经病变影响，引出其感觉异常，严重者出现感觉障碍，甚至本位感觉丧失，出现糖尿病性神经骨关节病。

4．分类

（1）糖尿病性骨质疏松：继发于糖尿病后一种骨质疏松症，与全身性骨质矿物质代谢紊乱有关。

（2）神经性骨关节病：一组与感觉神经障碍有关的骨关节破坏性病，可表现为局限性骨密度改变。

【临床表现】

1．糖尿病共同临床表现。

2．糖尿病性骨质疏松临床表现：见“骨质疏松症”一节。

3．糖尿病性神经性骨关节病的临床表现：早期症状为感觉异常，如麻木、闪电感、蚁行感，逐渐出现局部红肿，如有外部压力，可造成病理性骨折，后期各种感觉减退，甚至消失，红肿逐渐溃烂，可继发细菌感染，引起骨髓炎或坏疽。

【辅助检查】

1．实验室检查 尿糖、血清C肽的测量、胰岛素释放试验、血脂、血葡萄糖测定、葡萄糖耐量试验（OGTT）、糖化血红蛋白A1和糖化血浆白蛋白测定。

2．影像学检查 出现骨质疏松X线征象，参阅“骨质疏松症”一节，神经性关节炎早期主要表现为软组织肿胀，骨和关节正常，晚期骨质破坏严重，合并坏疽有骨髓炎征象。

3．骨组织计量学检查 常取髂骨测定结构，表面骨动力学参数。

4．血流动力学及血管神经检查 包括下肢血管彩色多普勒超声显像检查，多功能血管功能诊断仪检查，动脉血管造影检查，神经电生理检查。

【诊断】

1．诊断依据

（1）糖尿病病史。

（2）明显的骨质疏松症状，见“骨质疏松症”一章。

（3）有神经性骨关节病的表现。

2．诊断标准

（1）糖尿病诊断标准：1980年以来，国际通用WHO的诊断标准，1997年美国糖尿病协会（ADA）提出修改糖尿病诊断标准的建议，1999年WHO专家委员会公布了协商性报道，其要点如下：

糖尿病诊断是基于空腹（FPG）、任何时间或OGTT中2h血糖值（2hPG）。空腹指8～10h无任何热量摄入。任何时间指1d内任何时间，无论上一次进餐时间及食物摄入量。OGTT采用75g无水葡萄糖负荷。糖尿病症状指多尿、烦渴多饮和难于解释的体重减轻。空腹血糖（FPG）3．9～6．0mmol／L（70～108mg／dl）为正常；6．1～6．9mmol／L（110～125mg／dl）为IFG，2003年11月国际糖尿病专家委员会建议将IFG的界限值修订为5．6～6．9mmol／L；≥7．0mmol／L（126mg／dl）应考虑糖尿病。OGTT2hPG＜7．7mmol／L（139mg／dl）为正常糖耐量；7．8～11．0mmol／L（140～199mg／dl）为IGT；≥11．0mmol／L（200mg／dl）应考虑糖尿病。糖尿病的诊断标准为：糖尿病症状加任意时间血浆葡萄糖≥11．1mmol／L（200mg／dl），或FPG≥7．0mmol／L（126mg／dl），或OGTT 2hPG≥11．1mmol／L（200mg／dl）。1999年10月我国糖尿病学会采纳新的诊断标准：

①糖尿病症状＋任何时间血浆葡萄糖水平≥11．1mmol／L（200mg／dl）；②空腹血浆葡萄糖（FPG）≥7．0mmol／L（126mg／dl）；③OGTT试验中，2hPG水平≥11．1mmol／L（200mg／dl）。

注意：需再测1次，予以证实，诊断才能成立。

（2）糖尿病骨质疏松结合糖尿病和骨质疏松症诊断标准（参照“骨质疏松症”一章）。

（3）糖尿病性神经性骨关节病诊断标准：有较长糖尿病病史；有周围神经病变者，临床出现足部关节周围组织无痛性的红肿与发热，或有足畸形，甚至发生溃烂；X线检查有萎缩性关节及骨折破坏。

【鉴别诊断】 糖尿病性骨质疏松症应与骨软化症、骨肿瘤、转移性骨肿瘤相鉴别，具体鉴别见“骨质疏松”一章，同时这种骨质损坏还伴随有糖尿病的症状，不难鉴别。

糖尿病性神经性骨关节炎应与蜂窝织炎和痛风相鉴别，前者为感觉障碍，痛觉不明显，后二者分别为软组织感染和体内嘌呤代谢障碍所致，有明显疼痛，因此不难鉴别。

【治疗】

1．治疗原则 治疗糖尿病性骨病，严格代谢控制是必不可少的，只有通过良好的血糖、血脂和血压控制，才能有效减少骨质破坏及骨矿物质的减少，缓解周围神经病变和血管病变的发生与发展。控制血糖，治疗原发病同时，予以骨质疏松和神经性关节炎的对症治疗。

2．治疗措施

（1）糖尿病治疗：糖尿病健康教育，通过对糖尿病防治专业人员的培训，医务人员的继续医学教育，患者（及其家属）和公众的卫生保健教育。使防治糖尿病提升一个更高的水平，教育内容包括：对糖尿病的本质和长久性的认识，对糖尿病病因认识并预防方法，掌握检测血糖的方法等。

（2）饮食治疗

①定总热量：用简易公式算出理想体重：理想体重（kg）＝身高-105。成年人休息状态下每日每千克理想体重给予热量105～125．5kJ（25～30kcal），轻劳动力125．5～146kJ（30～35kcal），中度体力劳动力146～167kJ（35～40kcal），重体力劳动167kJ（40kcal）以上。伴有消耗性疾病者应酌情增加，肥胖者酌情减少，使患者体重恢复至理想体重的±5%左右。

②糖类（碳水化合物）含量：提倡用粗制米、面和一定量杂粮，忌食用葡萄糖、蔗糖、蜜糖及制品。

③蛋白质和脂肪比例：饮食中蛋白质不超过总热量15%，营养不良可适当增加，血尿素氮升高者，应限制在0．6g。脂肪约占30%。

④合理分配：按上述方法确定每日饮食总热量和糖类、蛋白、脂肪的组成后，将热量换算为食物重量，每克糖类、蛋白质均产热16．7kJ（4kcal），每克脂肪产热37．7kJ（9kcal）按每日三餐分配为1／5、2／5、2／5或1／3、1／3、1／3；也可按4餐分为1／7、2／7、2／7、2／7。

⑤体育锻炼：应进行有规律的合适运动。根据年龄、性别、体力、病情及无并发症等不同条件，循序渐进和长期坚持。不适合参加竞技运动。

⑥自我监测血糖（self-monitoring of blood glucose SMBG）。

（3）口服药物治疗

①1型糖尿病的治疗：有两种方法维持胰岛素水平。睡前注射中效胰岛素（NPH或lente），或者注射1～2次长效胰岛素制剂（ultralente）。初次用药时应小心确定初始剂量。对体重超过或者低于20%以内、近期无感染、病情相对稳定的T1DM患者，初始剂量为0．5～1．0U／（kg·d）。在疾病早期或相对稳定阶段（蜜月期），胰岛素剂量常较小，若近期有急性并发症或伴发病，则用量增加，维持机体昼夜基础胰岛素水平需全天胰岛素剂量的40%～50%，剩余部分按需要分别用于每餐前。应为患者指定一个执行计划，并按病情调整方案。

②2型糖尿病治疗：T2DM通常FPG＜7．8mmol／L者不需要胰岛素的治疗。FPG在7．8～11．1mmol／L者，若需胰岛素治疗，可于睡前注射中效胰岛素制剂，早上可加或不加小剂量，或每天注射1～2次长效制剂。重度者（FPG＞11．1mmol／L）可每天注射2次中效胰岛素制剂，或加用速效胰岛素，或用预混制剂。血糖控制后，胰岛素剂量可减少，若胰岛素用量＜0．3U／（kg·d）时，提示可改用口服药治疗。极重型病例（FPG＞13．9～16．7mmol／L）应该与类似T1DM类似的治疗方案。

糖尿病骨质疏松：降糖治疗的同时，配合治疗骨质疏松的对症处理（参照“骨质疏松”一章）。

（4）糖尿病神经性骨关节炎病：①坚持每天用温水洗脚，力量轻柔，水温适中，寒冷季节可适当涂点润肤膏（趾间避免使用）但不能使用其他化学制剂；②定期修剪趾甲，但不能伤及周围皮肤组织；③夜间睡觉注意保暖；④减轻受累关节负重情况以及制动。

【手术链接】 糖尿病神经性骨关节炎病晚期患者膝和踝关节破坏严重可行关节融合术，足部溃疡长期不能愈合需行截肢术，同时控制感染。

【预防保健】 糖尿病性骨质疏松的防治，关键是严格控制糖尿病病情。这一点对于已发生骨质疏松症的患者来说尤为重要，一切单纯针对骨质疏松而无视糖代谢控制水平的治疗方法，都将以失败而告终。只有在全面控制糖尿病的基础之上，结合患者具体的骨质改变情况，采取适当的综合性防治措施，才能取得较为理想的治疗效果。糖代谢控制的原则是在不发生低血糖的前提下，尽可能地使患者的血糖接近或达到正常水平。有鉴于胰岛素在骨代谢过程中的重要作用，因此建议在患者的降糖药物选择方面尽可能地采用胰岛素治疗。此外对患者的血压和血脂也应进行较为严格的控制，以减少或延缓各种慢性并发症的发生与发展。糖尿病的饮食控制与运动锻炼对于防治患者的骨质丢失同样具有较为重要的临床意义。对于那些暂无骨质疏松的患者，严格的糖尿病病情控制可预防骨量丢失以及可能发生的骨质疏松症。一些中草药具有活血、补肾功能，中老年糖尿病患者（女性）服用后可起到保肾，防止骨矿丢失作用，能防治糖尿病性骨骼病变。

【研究进展】 糖尿病性骨病在不同类型的糖尿病中表现不尽相同，其发病机制也涉及诸多方面，还需要进一步研究，随着诊疗技术的完善和发展，糖尿病性骨病的早期诊断和防治是完全有可能的。大多数研究提示1型糖尿病患者前臂骨密度中度下降，而髋部及腰椎骨量较年龄配对的正常人减少10%，但也有和非糖尿病对照者没有差别的报道。1型糖尿病病程、血糖控制程度同骨密度的关系至今未能明确。

1型糖尿病患者的慢性并发症，如神经病变和微血管病变可能会加重骨量丢失，其原因可能与骨组织局部的血供、神经营养变化、骨转换加快等因素有关。1型糖尿病视网膜病变患者发生骨量减少或骨质疏松的比例明显高于无视网膜病变的患者，相对风险比值达3．2。

糖尿病患者的骨折危险性增加，这可能与骨量丢失有关，但糖尿病的其他并发症，如低血糖、神经病变和视力障碍等也容易引起患者跌倒以致骨折。

与糖尿病动物和人1型糖尿病较为不同的是，对2型糖尿病患者骨密度的检测结果很不一致，患者桡骨的骨密度可下降、不变或升高，腰椎和股骨颈骨密度高于对照者或没有明显差别，骨量减少的报道较少。对2型糖尿病患者骨折率的报道也存在类似的情况。肥胖和高胰岛素血症似乎对骨有保护作用，这部分2型糖尿病患者的骨密度往往升高。

研究发现，糖尿病对骨代谢和骨密度的影响非常复杂。1型糖尿病的动物和患者大多表现为低转换型的骨量减少或骨质疏松，这虽然是糖尿病的一种并发症，但不一定是慢性并发症，与代谢控制的关系也不明确。1型糖尿病微血管病变可能会加重骨量丢失。2型糖尿病，尤其是肥胖患者的骨密度一般正常或升高，这可能与高胰岛素血症、肥胖等因素有一定的关系。

（梁 政 周长征）