时间药理学与临床用药

时间药理学（chronopharmacology）是药理学与时间生物学的一门交叉学科，主要研究药物的治疗效果依时间节律变化规律，即药物的时效性，它以时间生物学的观点和方法考察药物的作用、效应等。长期以来，药理学在研究和论述药物的治疗作用时，常假定给药时间对药物的药动学、药效学过程没有影响，但生物周期性是自然界固有现象，生物体内的受体、靶器官生理功能、药酶活性、激素合成与分泌、DNA合成均呈现一定的节律性，从而可能对药物的药动学、药效学规律产生影响。

（一）时间生物学的基本概念

生命活动时间特性最重要的表现是其节律性（rhythmicity），即具有生物节律。按周期长短，生物节律可以分为近日节律、近周节律、近月及近年等节律。其中研究最多的是生理昼夜节律（circadian rhythm），也最为肯定。人的睡眠和觉醒是生物周期性的一个明显例子，人的正常体温、血压、心率及血浆中的激素水平在24h中在一定范围内呈现规则的波动。不同的生物现象，生物节律有其本身的时态特征。生物周期性易受外界各种因素的干扰，个体间或个体内差异也较大。

（二）时间药动学

时间药动学（chronopharmacokinetics）研究药物体内过程的节律变化以及机制，即时间依赖性变化（time-dependent changes）。研究发现，胃液分泌量、pH、胃肠运动，组织器官血流量，酶含量与活性，膜通透性，血清蛋白结合率等都有节律性变化，使得药物在人体内的动力学过程包括吸收、分布、代谢、排泄各个过程受到一种或多种节律性影响，导致某些药动学参数发生改变。

肝药酶昼夜节律变化对药物生物转化的影响是研究重点。研究表明，与药物代谢密切相关的肝微粒体细胞色素P450氧化酶系含量有明显的节律性，且其含量与其活性的昼夜节律并不一致，而是因酶而异。此外，某些参与药物Ⅱ相代谢反应的转移酶也具有昼夜变化规律，如葡萄糖醛酸转移酶以对硝基酚为底物时其最大反应速率在9∶00较21∶00显著增高，从而影响某些药物的清除时间。

（三）时间药效学

近年研究发现，即使同一药物相同剂量在不同时间给药，机体对药物的反应性会有差别，药效也会有差别。几乎各类药物的作用都有昼夜节律性。药物效应昼夜节律机制与以下几方面有关：药动学昼夜节律性、组织器官敏感性、与受体相关的机制（受体的敏感性、受体与药物结合率、受体浓度等）。正是由于各靶组织、器官对药物的敏感性、受体对药物的反应性呈现节律性，从而导致药物疗效、毒性也因用药时间不同而发生改变。

研究糖皮质激素受体的昼夜节律性发现，正常人外周血白细胞糖皮质激素受体有明显的早晨高、傍晚低的昼夜节律，白细胞对受体的反应性也呈现昼夜节律性。再如地西泮（安定）的毒性、药效昼夜节律性与机体敏感性、药动学节律有关。

（四）时间药理学的实际应用

时间药理学研究表明，在周期性变动中，同一剂量药物，在周期的不同相位给药产生的疗效与毒性作用是不同的，根据已阐明的节律性，改变给药方法，可提高疗效，减少不良反应。时间药理学为临床安全合理用药提供了一个新标准、新途径。时间节律对药物处置和药效的影响是复杂的，其作用机制尚不清楚，但时间节律在临床用药上却不容忽视。临床医师如何根据药物作用的时间节律性制定合理的给药方案，提高疗效，降低不良反应，具有十分重要的临床意义。

吲哚美辛给正常人一次口服，其血药浓度随给药时间不同而有所不同。7：00时服药较19：00时服药，血药浓度峰值高得多，7：00时服药所得到的血药浓度较24h中其他时间给药所得的峰值平均数要高出20%，19：00时服药则要低20%，并以夜间服药者更加均匀，提示欲使患者更易耐受，不宜将每日总量平均分配，可考虑夜间增加剂量。对骨关节炎患者以75mg吲哚美辛缓释制剂进行治疗，结果表明，早上用药不良反应发生率为32%，而夜间用药为7%，疗效（以疼痛完全消除为指标）早晨用药为28%，夜间为35%。

由水杨酸的尿排泄特征推测，早晨给药后不能很快达到血药浓度峰值，而前次晚间给药又由于排泄过快使次日早晨药物血药浓度偏低，而关节炎患者的疼痛多发生在早晨，因此每日均分剂量给药法就正好使早晨药物浓度最低，合理的给药方法是晨服剂量有所增加而服药间隔可略延长，晚间剂量适当减少，最好夜间增加一次服药。阿司匹林的试验结果与此相似。

对糖皮质激素及非甾体抗炎药物时间药理学研究进展促进了对关节炎等疾病的时间治疗学的研究。对风湿性关节炎患者以低剂量的泼尼松龙分别于上午或下午用药1次，疗效与传统的1日4次给药相同。有人采用双盲法比较风湿性关节炎患者用氟联苯丙酸200mg／d，分2次用药与分4次用药的疗效差异，实验持续6个月，结果表明2次用药方案疗效高得多，且夜间给药1次可更有效控制患者晨僵及疼痛。

蛋白同化激素康复龙对外伤性脊髓损伤所引起的四肢瘫痪患者Ca2＋排泄量减少作用也呈节律性，以康复龙10mg／d，对29例患者给药1周，表明仅在6∶00时给药才有效。初步研究表明降钙素的疗效在24∶00给药时最大。

现在已知不同类型的肿瘤对化学药物有特定的时间敏感性，即在某一时间用药，相同剂量的药物可以杀灭的肿瘤细胞要比其他时间更多。此外，正常人体组织对药物毒性的耐受程度也存在时间差异性。如人骨髓细胞DNA合成在8∶00～20∶00时最多，0∶00～4∶00时最少。骨髓是抗肿瘤药物容易发生不良反应的器官，根据这类细胞周期节律用药，可减少不良反应。因此，掌握和利用肿瘤与机体对药物反应的时间规律，可以发挥药物的最大治疗作用，最大程度减少其毒性作用。