那格列奈（）

【适应证】　本品可以单独用于经饮食和运动不能有效控制高血糖的2型糖尿病患者。也可用于使用二甲双胍不能有效控制高血糖的2型糖尿病患者，采用与二甲双胍联合应用 ．但不能替代二甲双胍。那格列奈不适用于对磺脲类降糖药治疗不理想的2型糖尿病患者。

【药理作用】　那格列奈为氨基酸衍生物，为口服抗糖尿病药，用于2型糖尿患者的治疗。那格列奈的作用依赖于胰岛B细胞的功能。那格列奈通过与B细胞膜上的ATP敏感性K＋通道受体结合并将其关闭使细胞去极化，钙通道开放，钙内流。刺激胰岛素的分泌，降低血糖。那格列奈促胰岛素分泌作用依赖于葡萄糖水平。在葡萄糖水平较低时，促胰岛素分泌减弱。那格列奈有高度的组织选择性，与心肌和骨胳肌的亲和力低。

【药动学】

（1）吸收和生物利用度：餐前服用那格列奈片后那格列奈迅速吸收。药物浓度平均峰值通常出现在服药1h内。以溶液形式口服时，那格列奈几乎完全并迅速吸收（≥90%），口服的绝对生物利用度约为72%。每日三餐前给2型糖尿病患者那格列奈60～24mg共1周后，那格列奈显示出线性的药代动力学特征。药－时曲线下面积（AUC）和峰浓度（Cmax）均如此。并且达峰时间（tmax）不依赖于药物剂量。

（2）分布：依据静脉给药数据估计的那格列奈稳态分布容积大约是10L。体外研究表明那格列奈大部分（97%～99%）与血浆蛋白结合。主要是血浆白蛋白和少量α1酸性糖蛋白。

（3）代谢：主要通过混合功能氧化酶系CYP2C9，CYP3A4代谢。

（4）排泄：大部分（83%）那格列奈在尿中排泄，另10%在粪便中排泄。

（5）食物影响：餐后服用那格列奈其吸收（AUC）程度不受影响。但吸收速度降低表现为峰浓度（Cmax）降低和血浆达峰时间（tmax）延迟。因此推荐餐前服用那格列奈。通常餐前1min服用，也可餐前30min内服用。

【用法用量】　本品的常用剂量为餐前120mg。

【给药说明】

（1）可单独应用，也可与二甲双胍联合应用。

（2）剂量应根据定期的HbA1c检测结果调整。因为那格列奈的主要治疗作用是降低餐时血糖（其为HbA1c的重要构成成分）也可通过餐后1～2h血糖来监测那格列奈的治疗效果。在临床试验中那格列奈通常于主餐即早餐午餐和晚餐前服用。对于治疗初始时HbA1c水平接近治疗目标的患者（即HbA1c＜7．5%）可采用单独应用或者与二甲双胍联合应用。餐前服用那格列奈片60mg即可，根据治疗的效果调整剂量。

（3）肝损害患者的剂量：对轻度至中度肝病患者药物剂量不需调整。轻度至中度肝功能不全的2型糖尿病患者那格列奈的生物利用度和半衰期与健康人相比其差别未达到有临床意义的程度。尚未对严重肝病患者服药情况进行研究，因此严重肝病患者应慎用那格列奈。

（4）肾损害患者的剂量：肾损害患者无需调整剂量。在中度至严重肾功能不全［肌酐清除率15～50ml/（min·1．73m2）］的糖尿病患者和需透析的患者，那格列奈的生物利用度和半衰期与健康人相比，其差别未达到具有临床意义的程度。

【不良反应】

（1）低血糖：与其他抗糖尿病药物一样，服用那格列奈后可观察到低血糖的症状，其症状包括出汗、发抖、头晕、食欲增加、心悸、恶心，疲劳和无力。这些症状一般较轻且较易处理如需要可进食糖类。临床研究报告显示出现低血糖症状，且证实血糖降低（血糖＜3．3mmol/L）的患者比例为2．4%。

（2）肝功能：极少患者出现肝酶增高，其程度较轻且为一过性，很少导致停药。

（3）变态反应：极少有皮疹、瘙痒和荨麻疹等变态反应的报道。

（4）其他反应：临床试验发现的其他不良事件包括胃肠道反应（腹痛、消化不良、腹泻），头痛以及糖尿患者群可能同时伴发的一些临床症状（如呼吸道感染）等在那格列奈治疗组与安慰剂治疗组中发生的比例相似。

【禁忌证】　那格列奈在下列患者中禁用。

（1）对药物的活性成分或任何赋形剂过敏1型糖尿病。

（2）糖尿病酮症酸中毒。

（3）妊娠和哺乳。

（4）重度感染，手术前后或有严重外伤的患者慎用。

【注意事项】

（1）低血糖：本品可以引起低血糖现象，其发生的频率与糖尿病严重程度，血糖控制水平以及患者其他相关情况有关老年患者、营养不良的患者，伴有肾上腺或垂体功能不全的患者对降糖药比较敏感，易发生低血糖。剧烈运动、饮酒、腹泻呕吐，进食减少，或合用其他抗糖尿病药物时，低血糖的危险性增加。对伴有自主神经病变或合并使用β受体阻滞药者发生低血糖时难以被认识。那格列奈必须餐前口服以减少低血糖的危险。患者不准备进食时，不可服用那格列奈，那格列奈必须慎用于伴有中重度肝功能损害的患者。

（2）血糖控制失常：当患者伴有发热、感染、创伤或手术时血糖可以暂时性升高，此时应使用胰岛素代替那格列奈。那格列奈使用一段时期后，可以发生继发失效或药效减弱。本品具有快速促进胰岛素分泌的作用，该作用点与磺酰脲类制剂相同。但本品与磺酰脲类制剂的相加、相乘的临床效果以及安全性尚未被证实。所以不能与磺酰脲类制剂并用。与其他口服抗糖尿病药物合用可增加低血糖的危险。

（3）对驾驶和操作机械能力的影响：应提醒患者驾驶或操纵机器时采取预防措施避免低血糖。

【孕妇及哺乳期妇女用药】　尚无妊娠妇女服用此药的经验，因此无法估计人类妊娠时那格列奈的安全性，与其他口服抗糖尿病药物一样妊娠时不推荐使用那格列奈。那格列奈口服后可自小鼠乳汁中排出。尽管尚不清楚那格列奈是否能从人乳汁中排出，母乳喂养婴儿出现低血糖的可能性是存在的。因此，那格列奈不应用于哺乳期妇女。

【儿童用药】　尚未对那格列奈在儿童患者中使用的安全性和有效性进行评价。因此不推荐儿童使用那格列奈。

【老年患者用药】未观察到老年患者和普通人群间在药物安全性和有效性方面有差异。此外年龄不影响那格列奈的药动学特征。因此对于老年患者没有必要调整剂量。

【药物相互作用】

（1）体外研究表明那格列奈主要通过细胞色素P450酶CYP2C9（70%）代谢，部分通过CYP3A4（30%）代谢。体外实验发现其可抑制甲苯磺丁脲的代谢。据此判断那格列奈在体内是CYP2C9的潜在抑制药，体外实验表明该药对CYP3A4的代谢反应无抑制作用。总之，这些发现说明该药与其他药物间出现具有临床意义的药动学方面相互作用的潜在可能性较低，那格列奈对下列药物的药动学特征无影响。

（2）华法林（CYPSA4和CYP2C9的底物），双氯芬酸（CYP2C9的底物），曲格列酮（CYP3A4诱导剂）和地高辛。因此合用时无论那格列奈、地高辛、华法林或双氯芬酸均无需调整剂量，同样，那格列奈与其他口服抗糖尿病药物如与二甲双胍或格列本脲间不存在具有临床意义的药动学方面的相互作用。

（3）那格列奈与血清蛋白的结合率较高（98%），主要是与白蛋白结合。体外用蛋白结合率高的药物进行的替换实验发现它们对那格列奈的蛋白结合无影响。这些药物是呋塞米、普奈洛尔，卡托普利、尼卡地平，普伐他汀、格列苯脲、华法林，苯妥英钠，阿司匹林、甲苯磺丁脲和二甲双胍。同样，那格列奈对普奈洛尔，格列苯脲，尼卡地平、华法林，苯妥英钠、阿司匹林和甲苯磺丁脲的血清蛋白结合无影响。

（4）内科医师应考虑一些对糖代谢有影响的药物与那格列奈的相互作用：口服抗糖尿病药的降血糖作用可被某些药物所加强。这些药物包括非甾体抗炎药、水杨酸盐、单胺氧化酶抑制药和非选择性β－肾上腺素能阻滞药；口服抗糖尿病药的降血糖作用可被某些药物所削弱，这些药物包括噻嗪类、可的松、甲状腺制剂和类交感神经药。接受那格列奈治疗的患者加用或停用上述药物时应严密观察血糖的变化。

【药物过量】　临床研究显示，逐渐增加那格列奈的剂量至每日720mg共用7天时患者仍可耐受。无那格列奈过量的临床试验经验。然而，药物过量可增强降血糖作用，出现低血糖症状，对不伴有意识丧失或神经症状的低血糖症状，均可通过口服葡萄糖，调整药物剂量或和进食来治疗。出现昏迷，癫发作或其他神经症状的低血糖反应需静脉注射葡萄糖来治疗。由于那格列奈的蛋白结合率较高，因此透析不是一个将其从血液中清除的有效方法。

（三）双胍类

1．分类　双胍类药物主要有二甲双胍，苯乙双胍（降糖灵）现已很少使用，在有些国家已禁用。

2．作用机制　此类药物主要作用机制包括提高外周组织（如肌肉、脂肪）对葡萄糖的摄取和利用，增加肌肉组织中糖的无氧酵解，但有氧氧化并不相应增加；减少葡萄糖在肠道的吸收；通过抑制糖原异生和糖原分解，降低过高的肝葡萄糖输出；降低脂肪酸氧化率，可减低高血脂患者的低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白、三酰甘油和胆固醇；提高葡萄糖的运转能力；通过改善胰岛素与其受体结合和受体后机制，改善胰岛素敏感性，减轻胰岛素抵抗；拮抗胰高血糖素及其他拮抗胰岛素物质的作用。

3．临床应用　用于2型糖尿病，特别是胰岛素抵抗的肥胖患者的第一线用药。可单用或联合其他药物。该药不能单独用于治疗1型糖尿病，若1型糖尿病患者在应用胰岛素基础上，如血糖波动较大，加用双胍类有利于稳定病情。双胍类禁用于糖尿病并发酮症酸中毒，急性感染，充血性心力衰竭，肝肾功能不全或有任何缺氧状态存在者。儿童不宜服用，除非明确为肥胖的2型糖尿病及肯定存在胰岛素抵抗。老年患者慎用，用量应酌减，并监测肾功能。准备做静脉注射碘造影剂检查的患者应事先暂停服用双胍类药物。

4．药物不良反应　常见不良反应主要为胃肠道反应，如口干、口苦、金属味、食欲缺乏、恶心呕吐、腹泻等，采用餐中或饭后服药或从小剂量开始可减轻不良反应。不少患者坚持服用一段时间后，不良反应可减轻及消失。严重的不良反应是乳酸性酸中毒，如发生应按急症处理。苯乙双胍乳酸性酸中毒发生率高于二甲双胍，后者在应用过程中，如严格掌握适应证，用药得当及合适剂量，发生乳酸性酸中毒的机会很少。

5．常用药物