急性脑梗死溶栓治疗

脑梗死（cerebral infarction，CI）是严重危害人类健康的主要疾病之一，是长期致残的首位病因，其病死率排在心肌梗死和癌症之后，位居第三位的疾病。形成脑梗死的决定性因素是脑组织局部缺血的持续时间和严重程度。75%的脑梗死是由于急性血栓形成或其他部位的血栓转移，导致局部脑血管闭塞造成的。发展多年来，脑梗死（CI）的发病率、致残率及病死率一直很高。最近基于电生理和PET研究提出“半暗带”概念，中和由于缺血细胞释放的代谢产物和恢复血供可能挽救缺血脑组织改善预后，为溶栓治疗提供了科学基础。脑梗死溶栓治疗就是为早期再通闭塞动脉，恢复血供，尽量挽救神经功能。1995年开始出现动脉溶栓的个案报道。Del Zoppo等用尿激酶（UK）对猴子进行动脉溶栓获得成功。与此同时，Zivin等应用重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）对兔子进行静脉溶栓，也取得良好的效果。随着神经病学和溶栓剂的研究和发展，溶栓治疗已经成为降低梗死面积和致残率的最有效方法，特别对中、重度神经障碍的患者疗效尤为显著。

【目的】尽快恢复脑血液循环、缩小梗死面积、控制脑水肿、增强脑保护以达到最大限度地减轻脑损伤。

【原理及作用机制】CI的病理生理学机制有血栓形成、栓塞和血流动力学紊乱。改善CI的预后有两个基本途径，一是改善缺血脑组织供血，二是保护缺血脑组织免受代谢毒物的进一步损害。而根本的治疗措施，则是早期再通闭塞的脑血管，在缺血脑组织出现不可逆损害之前，给缺血脑组织及时供血。动物实验已证明，局部脑缺血即使持续2h，也可以不出现CI；在缺血6～12h以内，CI的体积出现持续扩大。因此，在CI发病6～12h以内，若能给予有效的治疗，CI的体积是可以缩小的。最近的动物实验进一步证实，CI早期给予溶栓治疗，的确可以减少CI体积，改善临床症状，降低病死率。

生理条件下，纤溶系统与凝血系统处于动态平衡。纤溶系统是清除体内纤维蛋白凝块的酶系统，包括纤溶酶原（PG）、纤溶酶原激活物（PA）、纤溶酶（PL）以及纤溶酶原激活物抑制剂（PAI）。纤溶过程就是PG在PA激活下转变为PL，PL水解血栓中的纤维蛋白使其成为纤维蛋白降解产物，随时清除一过性纤维蛋白凝块，防止血栓形成。脑血栓形成常有动脉硬化基础和内皮损害，使纤溶活性减低而不易溶解。溶栓治疗就是人为地输入大量PA，以激活PG，使局部形成较高浓度的PL，引起血栓溶解而使血管再通。

【溶栓治疗的时间窗】缺血脑组织的病理损伤呈渐进性发展，因此溶栓时机有时间限度，即时间窗。Astrup等于1981年提出缺血半暗带理论为时间窗的存在提供了理论基础。该理论认为缺血半暗带和中心坏死区是一个动态的病理生理转化过程，如果能及时恢复血供，缺血半暗区的大部分脑细胞可以避免缺血性坏死。但时间窗仍是目前国内外学术界争论的焦点，至今不能统一。最近应用核磁扫描成像（MRI）和正电子发射断层扫描（PET）等研究认为3～6h内溶栓治疗是十分有效的。

【溶栓治疗的方法】

1.静脉溶栓　中等剂量尿激酶（UK）为10万～20万U/d，将药溶于100ml生理盐水中，30min内滴完，10d为1个疗程。大剂量为100万～150万U/d，溶于生理盐水150ml内，30min滴完。目前多用德国产t-PA（栓体舒），用量为0.9mg/kg，要求在3h内开始治疗最好，病情严重者慎用。值得注意的是t-PA的静脉注射会增加脑出血的危险。因此，有些国家只作课题研究，不作常规应用。美国FDA已批准rt-PA用于治疗急性缺血性脑血管病，但严格用于起病3h内的患者。是采用静脉推注或静脉滴注溶栓药物的溶栓方法，也是目前国内外应用最广泛的溶栓方法。静脉溶栓要求的技术设备简单、方便快捷、操作技术容易掌握、创伤相对较小、可在短时间内完成、费用较低、患者易于接受。但静脉溶栓用药剂量较大，对纤溶系统影响大，出血较多，尤其对大血管的血栓溶栓效果较差，再通率较低，比较适合弥散性微血栓的溶栓。

2.动脉溶栓　优点为适用时间较静脉溶栓长，溶栓快。在手术当时便可观察到血栓的溶解情况。

适应证为①急性持续性神经功能损害，表现为颅内外大血管阻塞；②发病时间在6h以内，椎-基底动脉系统可适当延长；③CT排除脑出血或脑血管畸形。

（1）超选择性动脉内溶栓治疗

①患者一旦被入选，立即建立液路，静脉滴注脑保护液Ⅰ号750ml，术后每天静脉滴注脑保护液750ml。

②使用C形臂数字减影血管造影机（图8-14）采用Sel dinger或改良穿刺技术，经皮穿刺股动脉。据临床症状及体征进行定位，将5F曼尼导管置于病变侧的颈内动脉或椎动脉（尽可能接近血栓部位）。

③动脉给药术。据病情灌注不同剂量尿激酶，首次20万～30万U，地塞米松5mg，溶于20ml生理盐水，5min推完，后用10万U尿激酶溶于脑保护液Ⅱ号30ml内，用微量注射泵匀速灌注维持15min后造影，如此反复。一旦血管再通，即停止灌注，若尿激酶总量达100万U，血管未通也停止灌注。溶栓结束后，用溶栓前造影时相同的方法进行造影复查。

④强化溶栓疗法。溶栓术后6h开始应用抗凝剂肝素100mg，加入生理盐水50ml，据PT，APTT及三管法凝血时间调整每小时入量，使之延长原来的1～1.5倍。用微量注射泵，维持泵入48h后改为50mg，2/d，皮下注射3d，停用肝素后用蝮蛇抗栓酶0.5，1/d，静脉滴注，术后24h，口服肠溶阿司匹林100mg，1/d，以降纤、降黏、抑制血小板聚集。同时常规应用抗炎、扩血管等处理。

图8-14　C形臂数字成影血管造影机

（2）动脉溶栓辅以机械性的血栓破碎术

①操作方法：国外最新研究的动脉溶栓辅助血管内机械性装置，在注入溶栓剂的同时实施机械性血栓破碎术，并把溶解的血栓抽吸出来。对于病情严重即NIHSS（national institutesof health stroke scale）评分≥16，时间窗超过3h，近期有过大手术史，不适合静脉溶栓，脑CT显示大脑中动脉的梗死面积＜1/3的病例，可以考虑用动脉溶栓，如血管不通可以再辅以机械性血栓破碎的方法。可用reteplase，以1U/5min的速度动脉内注入，最大剂量为4U。当输入2U后，如果仍然有部分梗阻或完全梗阻的，开始施行机械性血栓破碎术，并根据溶栓的效果考虑是否增加剂量。

②目的：可以增加脑梗的再通率和临床治疗效果。

③优势是溶栓药的剂量小，脑出血的危险性降低。Barnwell等动脉溶栓辅以机械性的血栓破碎术的研究结果认为，69%的患者48hNIHSS评分降低4分以上，Ringer等动脉溶栓术后辅以血管扩张术研究结果30d的NIHSS评分平均降低7.0±14.2。Yonyama等在动脉溶栓后辅以血管扩张术可以提高再通率，没有脑出血发生，还可以激活人体内在的溶栓系统，尤其是受累血管的远程部位。

（3）动、静脉联合溶栓：由于静脉溶栓对颈动脉或大脑中动脉等大血管梗死的再通率较低，目前主张选择动脉内溶栓，但动脉内溶栓的操作复杂，耗时较长，甚至会在操作中错过最佳溶栓时间窗。最近EMSB（emergency management of stroke bridging）试验设计溶栓方案为动、静联合溶栓治疗与单独动脉溶栓对照。即患者颈动脉或大脑中动脉脑梗死后，先用重组组织型纤溶酶原激活剂（rtPA）以0.6mg/kg速度静脉滴注，若患者症状无明显改善，则行MRI扫描确定有梗死异常改变之后，再行血管造影找到血栓梗阻的部位，随后应用rt-PA（0.3mg/kg）或Pro-UK（750000U）进行动脉溶栓。试验表明，短时间内用动静脉溶栓（IV/IA）治疗急性颈内动脉梗死可以提高血管再通率，但还需要进一步的临床试验来探索和证实。

（4）溶栓联合血管内超声波治疗：近年来国外文献报道引用血管内超声波配合动脉溶栓或静脉溶栓治疗急性脑梗死，初步的结果显示，这种联合治疗可以加速血栓溶解和实现脑缺血再灌注，成为一项新的研究方向，值得进一步大规模的临床试验来证实。

3.溶栓药物　现有的溶栓药物都是通过激活人体内在纤溶系统而起作用，随着溶栓药物研究的不断进展，已经或正在开发的第二代甚至第三代具有纤维蛋白特异性更强的溶栓药物，为急性脑梗死的溶栓治疗带来了新希望。

（1）尿激酶（UK）：UK是目前国内溶栓最常用的溶栓药物，它是一种蛋白水解酶，呈双链型。既可裂解血栓表面的纤维蛋白，又可裂解游离于血液中的纤维蛋白，破坏凝血系统，在临床上出血并发症较多。许多研究证明，采用人尿提取的尿激酶作为急性脑梗死的静脉溶栓治疗是有效的，用量以150万U优于100万U，如果严格掌握适应证，该疗法相对较为安全。

（2）链激酶（SK）：SK是从C组β溶血性链球菌培养过程中产生，它不直接激活纤溶酶原，而是通过形成1∶1的SK纤维蛋白溶解原复合物再使纤溶酶原转化为纤溶酶。SK因其具有抗原性，因此不宜用于脑梗死的溶栓治疗。美国心脏学会和神经学会顾问委员会对急性缺血性脑梗死的治疗建议中不推荐用SK溶栓，国内的经验亦如此。

（3）重组组织型纤溶酶原激活剂（rtPA）：tPA由血管内皮细胞产生的，它可以激活纤溶酶原而促进纤维蛋白的降解，是特异性的纤维蛋白溶解剂。rtPA有alteplase和retavase两种，alteplase是用重组技术从哺乳动物细胞中提取出来的，而retavase是用重组技术从大肠杆菌中提取出来的。二者相比，后者与纤维蛋白有较弱的亲和力。NINDS于1995年完成用t-PA静脉内溶栓与安慰剂对照试验，治疗发病在3h内的急性脑梗死，随机入组624例患者。临床方案：tPA0.9mg/kg（最大90mg）10%剂量推注，余量60min内静脉滴注。试验结果认为，尽管tPA溶栓治疗在36h内的颅内出血为高达6.4%，但对于3～12个月的神经系统功能恢复非常明显。NINDS认为rtPA对大多数脑梗死患者有作用，包括NIHSS评分＞20的患者，但尽管评分高的患者当时的溶栓效果可能较好，然而远期疗效较差。NIHSS评分大于20的脑梗死患者3个月内死亡率为48%，另外21%有较严重的神经功能障碍（MRS评分为4或5）。同时NINDS试验研究认为越早溶栓，疗效越好，脑梗死发作后3h静脉内输入rtPA有较好的预后，但超过3h静脉内输入没有明显的优势，而且对那些大血管梗阻的静脉内溶栓也没有多大帮助。正是根据该项试验结果，美国FDA于1996年正式批准tPA用于症状发作后3h内脑梗死的静脉溶栓治疗药物，剂量为0.9mg/kg最大剂量为90mg。

（4）重组单链型尿激酶原（rpro-UK）：rpro-UK是由411个氨基酸残基组成的单链尿激酶型纤溶酶原激活剂，能特异地与血栓部位的纤维蛋白结合，并被血栓部位存在的微量纤溶酶限制性水解成双链尿激酶而呈现活性，后者再将血栓吸附的纤溶酶原转化成纤溶酶。通过一连串的酶促反应，rpro-UK的活性大大增加，从而引起血栓局部的纤溶现象，而对全身纤溶系统活性影响较小，其特殊的血栓专一性可减少全身出血和脑出血，尿激酶原有抗血小板聚集功能可防止溶栓后再梗的形成。PROACTⅡ设计随机、对照、多中心临床试验，在美国和加拿大45个中心进行。试验选择发病6h以内大脑中动脉梗死的患者，随机进入动脉内用rproUK6mg溶栓，并联合静脉用肝素治疗组，和单独静脉用肝素对照组。血管造影选择了180个患者，121人接受rpro-UK9mg动脉内溶栓加静脉肝素治疗，59个患者进入对照组。实验结果评判治疗组和对照组90d后的MRS评分0～2分（说明有轻微或无神经功能障碍）为40%∶25%；血管造影再通率（2hTIMI2～3级）为66%∶18%；病死率为25%∶27%；24h颅内出血率为10%∶1.8%。PROACTⅡ试验组得出结论认为，尽管用rpro-UK动脉内溶栓治疗发病6h内的大脑中动脉梗阻患者时，增加了早期症状性颅内出血的概率，但明显提高了溶栓后90d的临床疗效。

【适应证】动静脉血栓形成或血管手术，改善管检查术后血栓栓塞。

【禁忌证】有溃疡及出血性疾病，有严重肝肾疾病者。

【护理】

1.溶栓前的护理　尽量缩短发病至溶栓的时间，一旦确诊AICD就应分秒必争，积极配合医生，护士立即做好溶栓前准备，采血、CT及心电监护、血压监测，建立静脉通道等完成溶栓治疗前的各项辅助项目检查。

2.溶栓过程中的护理

（1）遵医嘱将尿激酶100万～150万U溶于150ml生理盐水中，要求30min内滴完，其中前10min滴入总量的2/3，后20min滴入总量的1/3。由于尿激酶半衰期为20～30min，做到药液现用现配，剂量准确。

（2）在溶栓过程中密切观察有无鼻出血、皮下淤血及其他部位有无出血现象。若发现有出血现象应及时报告医生，终止溶栓，做好并发症的处理。

3.溶栓后的护理

（1）严密观察生命体征：体温、脉搏、心率、血压、瞳孔、意识状态的变化。

（2）注意观察肌力及语言恢复情况，避免侵入性的操作，如导尿、鼻饲等。

（3）做好生活护理和心理护理：创建良好休养环境，注意饮食，保证足够的热量及营养供给，静脉溶栓后大部分患者在溶栓治疗30min后肌力升高2～3级，甚至可下床活动，达到立竿见影的效果。这些患者往往会更好地配合以后的治疗。有的患者会心有疑虑，情绪低落，甚至放弃治疗，所以护理人员必须做好患者的心理护理，耐心细致地做好患者的思想工作，针对不同的心理状态采取恰当有效的措施。

【并发症的预防及护理】

1.出血性并发症　脑出血发生率在5%～10%。危险因素有：①溶栓开始时间超过脑梗死发病后6h。②溶栓治疗前高血压，一般为收缩压＞24.0～16.0kPa，或舒张压＞14.7～16kPa。③脑CT已显示神经系统功能缺损相对应的低密度影。④大剂量的溶栓剂的使用。医护人员应尽量争取在病人发生脑梗死后6h内行溶栓治疗，在溶栓治疗过程中护士应密切观察患者有无皮肤及黏膜出血点，密切观察患者有无头痛及腹痛症状，及早发现脑出血及内脏出血症状并及时给予相应的处理。在溶栓前应控制好患者的血压，防止患者血压过高。严格控制溶栓剂剂量，避免使用过大量的溶栓剂量避免过量引发出血并发症。护士在给患者行溶栓治疗应严格执行三查七对，确保药物剂量正确。

2.豆纹动脉区域梗死　脑出血的原因并非是凝血机制变化，而是血栓溶解后血管损伤部位失去保护或血管栓塞远端缺血坏死，血管再通后，血液可以从血管栓塞部位或通过侧支循环流入梗死区。因此，在脑组织和脑血管壁坏死之前恢复血流是防止脑梗死和脑出血并发症的根本方法。

3.非出血性并发症

（1）再灌注损伤：当缺血脑组织重新得到灌注时，不可避免地引起再灌注损伤。血流再通早期，脑组织脂质过氧化物含量明显增高，同时由于血流再通后脑组织的氧利用率低，过剩的氧与线粒体逸出的电子相互作用形成活性氧，使生物膜的脂质过氧化物反应进一步加剧而损害脑细胞。也有人认为，灌注压的增加和缺血脑组织的再灌注可以破坏血脑屏障引起脑水肿。

（2）再闭塞：发生率为10%～20%。同时存在的血管狭窄是主要原因。此外，血液凝固状态改变也有助于再闭塞的发生。

（3）远端栓塞：主要是在未充分溶拴时使用机械方法去捣碎血栓，溶拴过程中的血栓脱落，碎块被再通的血流冲到远端小血管。

【健康指导】做好溶栓患者的健康教育是促进患者疾病恢复的有力措施，从患者入院到出院要分阶段进行健康教育。

1.首先把疾病的有关知识讲给患者，让其了解疾病的发生、发展、转归、治疗、使之处于最佳的心理状态，来配合医疗护理。

2.第一阶段讲解所用药物的作用，各项检查的目的、方法、注意事项等；第二阶段讲明口腔、皮肤护理的方法，便秘的防治，肢体活动的重要性。

3.第三阶段讲明肢体功能康复锻炼，指导执行肢体康复锻炼计划。

4.第四阶段讲明出院后应坚持锻炼和用药，调整饮食结构，劳逸结合。

（王静新）