1.系统性硬化症是一种什么疾病？其病因及发病机制如何？
系统性硬化症（SSc）是一种临床上以局限性或弥漫性皮肤增厚和纤维化为特征并可累及心、肺、肾及消化道等内脏器官的结缔组织疾病。各种年龄均可发病，美国发病率为4～12/100万。女性发病率多于男性。
（1）病因：本病病因尚不清楚，可能与下列因素有关
①遗传。SSc患者中，某些HLA－Ⅱ类抗原表达明显增高。
②环境。如沙尘可能参与本病发病。
③免疫异常。包括体液免疫及细胞免疫异常。
（2）发病机制
①在内源因子作用下，T细胞及B细胞活化，激活的B细胞产生多种自身抗体（包括ANA、抗Scl－70抗体、抗胶原抗体等）。
②T细胞激活后产生多种细胞因子参与SSc的发病（如TGF、ECGF、PDGF等），促进炎症反应及成纤维细胞生成。
③T细胞激活后促使纤维细胞合成并分泌过多的胶原，导致皮肤及内脏的纤维化。
2.系统性硬化症在临床如何分型？
可分为以下两型：
（1）局限性硬皮病：硬斑病、带状硬皮病、点滴状硬皮病。
（2）系统性硬化症：肢端硬化症、弥漫性硬化症、CREST及CRST综合征。
3.何谓CREST及CRST综合征？
（1）CREST综合征：包括皮肤钙质沉积（Calcinosis），雷诺现象（Raynaud’s Phenomenon），食管运动功能障碍（esophageal dysmotility），指（趾）硬化（sclerodactylia）及毛细血管扩张（telangiectasis），具有以上五种表现者称为CREST综合征，是系统性硬化症的一种临床亚型。本病进展缓慢但可逐渐加重，常在数年后出现内脏受累。
（2）CRST综合征：除无食管运动功能障碍外，其余4种表现如上述。
4.系统性硬化症的皮肤表现有哪些特征？
（1）局限性硬皮病：本病主要在儿童及青年女性发病，以皮损为主症，无典型的系统性损害，亦无相关血清学变化，皮肤病损特征如下：
①硬斑病。较常见，多发生在腹、背部，其次为四肢及面、颈部，为圆形、椭圆形或不规则的水肿性斑片，初呈淡红或紫红，经数周或数月逐渐扩大、硬化呈淡黄色或象牙色，局部无汗，毛发脱落，发展缓慢，数年后可转化为白色或淡褐色萎缩性瘢痕，可有“羊皮纸”样感觉。
②带状硬皮病。好发于儿童和青年，女性多于男性，病变沿肋间和一侧肢体呈带状分布，可为单条或数条，如发生于前额正中可形成如刀砍状瘢痕，带状损害可累及皮肤、皮下脂肪、肌肉、筋膜甚至骨骼，可引起挛缩畸形。
③点滴状硬皮病。多发生于颈、胸、肩、背等处，黄豆大小呈集簇或线状排列，皮肤病变与斑块状硬皮病过程相似。
（2）系统性硬化症：分两型。
①肢端硬皮症。占95%，女性多见，皮肤表现常先有雷诺现象，然后逐渐出现皮肤硬斑，其顺序一般为手－前臂－面颊－躯干上部－下肢，进展缓慢，内脏受累较晚。
②弥漫性硬皮症。占5%，男、女发病率相似，皮肤硬化常自躯干开始发展到四肢和面部，无雷诺现象，内脏受累早，病情进展迅速，死亡率高。
皮肤病损的主要特征：
①雷诺现象。为多数患者的首发表现，表现为指（趾）端遇冷或情绪波动时出现发白－青紫－变红三个时相改变，同时伴麻木、疼痛，经保暖后可缓解。
②皮肤硬化。分三个阶段。
第一阶段水肿期：皮肤变厚，皱纹消失，肤色苍白，皮温低，呈非凹陷性水肿。
第二阶段硬化期：皮肤变硬，呈蜡样光泽，不能用手捏起，鼻变尖，唇变薄，口周呈放射状沟纹，张口受限，面部硬化呈假面具状，手指变尖变短，皮肤色素加深变黑，胸部皮肤紧缩可影响胸部运动致呼吸受限。
第三阶段萎缩期：皮肤萎缩变薄，真皮疏松，皮薄如羊皮纸，但皮下组织及肌肉萎缩硬化可紧贴于骨骼，形成木板状坚硬感。
③黏膜改变。口腔黏膜、舌、牙龈及阴道黏膜均可出现硬化及萎缩。
5.系统性硬化症的系统性损害可有哪些表现？
（1）肌肉：可出现失用性萎缩或原发性肌病，远近肌肉均可受累，表现为肌无力或轻度肌痛。
（2）骨和关节：可有晨僵和多关节痛，因血管炎症可使指、趾末端缺血发生远端骨溶解，指（趾）骨变短、变细。
（3）消化道受累：多见，90%SSc有消化道症状，75%有食管运动减弱，表现为吞咽困难，食管钡剂示食管蠕动减弱或消失，可出现反流性食管炎或食管裂孔疝，胃肠也可受累，但相对较少。
（4）肺部：可以出现肺泡炎、肺间质炎及肺间质纤维化，可有呼吸道炎症症状及活动后气促，胸片可见弥漫性、线状或结节状影，肺功能下降。
（5）肾脏：常在起病后2～3年发生，一般表现为轻度蛋白尿及镜下血尿，但少数病人可迅速累及肾脏主要动脉，可引起“硬皮病肾危象”，出现恶性高血压及进行性肾功能不全，死亡率很高。
（6）心脏：多发生于SSc晚期，可引起心肌炎、心包炎及心内膜炎，严重者可引起心力衰竭。
（7）其他：可引起甲状腺功能低下，可伴发舍格伦综合征，可引起周围神经病变等，并发肺癌、乳腺癌及食管癌的概率高于正常人。
6.系统性硬化症的诊断标准是什么？
（1）局限性硬皮病根据典型皮肤改变即可诊断。
（2）系统性硬化症：根据1988年ARA标准。
主要标准：掌指关节远端硬皮变化，可累及整个肢体、面部、颈及躯干。
次要标准：
①手指硬皮病。上述皮肤改变仅限于手指。
②指尖有凹陷性瘢痕和指垫消失。
③双肺基底纤维化。
凡有1项主要标准或2项次要标准可诊断，其他有助于诊断的表现：雷诺现象，多发性关节炎或关节痛，食管蠕动异常，皮肤病理学有胶原纤维肿胀和纤维化，免疫检查ANA、抗Scl－70抗体和抗着丝点抗体阳性。
7.对系统性硬化症诊断有价值的实验室指标有哪些？
（1）一般检查：可有贫血、血尿、蛋白尿及管型尿，ESR及CRP常增高，血清清蛋白降低，球蛋白常增高。
（2）免疫学检查
①自身抗体。ANA阳性者＞90%，主要为斑点型和核仁型。抗RNP抗体阳性率约20%。血清抗Scl－70抗体（抗拓扑异构酶Ⅰ抗体）阳性率20%～40%，该抗体是SSc标志性抗体，有高度特异性，与弥漫性皮肤受累、肺间质性病变及其他内脏器官受累相关，很少见于其他疾病。ACA（抗着丝点抗体）阳性率在CREST综合征患者为50%～90%，在弥漫性硬化症仅为10%。RF阳性率约30%。
②循环CIC阳性者约50%，C3、C4降低，淋巴细胞中CD4＋T淋巴细胞增多，CD8＋T淋巴细胞减少。
（3）其他：冷球蛋白血症约有50%（低效价），肌肉损害严重的病例出现肌酶升高。
8.系统性硬皮症的皮肤病理学检查有哪些异常？
（1）水肿期：真皮间质水肿，胶原纤维囊肿胀，胶原纤维间和真皮上层小血管周围有淋巴细胞浸润。
（2）硬化期：真皮和皮下组织胶原纤维增生，真皮明显增厚，胶原肿胀，纤维化，弹性纤维破坏，血管壁增厚，管腔狭窄，甚至闭塞。
（3）萎缩期：表皮、皮肤附属器及皮脂腺萎缩，真皮涂层和皮下组织钙盐沉着。
9.硬皮病样疾病有哪些？临床特征如何？
硬皮病样疾病主要指嗜酸性筋膜炎（EM）及嗜酸性粒细胞增多－肌痛综合征（EMS）而言，目前认为它们是硬皮病的一个亚型，主要以筋膜发生弥漫性肿胀及硬化为特征。
（1）嗜酸性筋膜炎（EM）：又称为弥漫性筋膜炎，本病好发于男性青、壮年，常在过劳后诱发，起病急，首发症状常为肢体皮肤肿胀、硬紧或兼有红斑，活动受限。首发部位多为下肢，也可为前臂，手足及面部较少累及。损害部位为皮下深部组织，呈弥漫性硬肿，边缘局限或弥漫不清，皮损表面凹凸不平。由于腱鞘可有胶原增生及纤维化，可呈现坚硬的索条状。常伴有关节痛、肌肉痛（尤其是腓肠肌），可有关节挛缩及功能障碍。皮肤无或仅有轻度受累，色泽及质地正常，可移动或捏起。患者在实验室检查中常有嗜酸性粒细胞增高（约50%），ESR及CRP可增高，30%患者ANA阳性（＋），33%抗ds－DNA阳性（＋），36%RF阳性（＋）。病理检查可见病变组织处有深筋膜及肌肉胶原纤维增生及纤维化，有炎症细胞浸润，其中有大量嗜酸性粒细胞。EM与SSc的鉴别在于病变的部位不在皮肤及小血管而在深部筋膜；在临床上EM没有雷诺现象；面、手、手指、足、足趾常不受累；内脏及小血管无异常；血清中不出现自身抗体；病理活检有助于鉴别。本病治疗可予泼尼松30～45mg/d，根据病情酌减，1～3个月停药，尚可选用免疫抑制药（如秋水仙碱等），有报道用H2受体阻滞药（西咪替丁或雷尼替丁）治疗有效，可辅以活血化瘀药物。
（2）嗜酸性粒细胞增多－肌痛综合征（EMS）：本病发病可突然或隐匿，女性多见，初起有低热、乏力、关节疼痛、皮疹（红斑疹），肌痛及肌痉挛明显，2～3个月后出现硬皮病样改变，可有肺浸润及心肌炎，部分患者出现持续性周围神经损害及识别能力下降，无雷诺现象。实验室检查，血象示嗜酸性粒细胞明显增多。病理检查与嗜酸性筋膜炎相似。治疗同嗜酸性筋膜炎。
10.系统性硬皮症的治疗原则及针对性是什么？
（1）局限性硬皮病
①活血化瘀中药治疗。如丹参。
②糖皮质激素药物。外用或局部注射。
③改善皮肤代谢。维生素E及复方磷脂酶片，口服。
④物理疗法。水疗、蜡疗、按摩等。
（2）系统性硬化症
①早期诊断、早期治疗，阻止病情发展，改善临床症状。
②针对本病发病机制及基本病变进行治疗，包括免疫调节及免疫抑制制药的应用；对血管病变的治疗；抗纤维化的治疗及对受累内脏器官的治疗。
11.对系统性硬皮症患者应如何使用糖皮质激素及免疫抑制药？
（1）糖皮质激素：系统性硬化症中95%属肢端硬皮症，起病缓慢，对处于皮肤水肿期病人可适当应用泼尼松20～30mg/d，但糖皮质激素不能阻止病情发展，且副作用大，不宜长期应用。弥漫性硬皮症患者如病情发展迅速，累及内脏如心肌炎、心包炎或炎性肌病明显可予泼尼松30～45mg/d，病情改善后逐渐减量，5～10mg/d维持。
（2）免疫抑制药：可以选用MTX、Aza、CTX等，也可选用雷公藤、SASP及沙利度胺等，用量参阅RA治疗，具体哪种免疫抑制药效果最佳及确切的远期疗效尚待进一步的临床验证。
12.如何改善系统性硬皮病患者的雷诺现象？
血管病变是硬皮病发病的基础，而雷诺现象又是硬皮病的先兆表现及经常发作的征象，在治疗上应避免引起血管痉挛发作的诱因，预防指端缺血性溃疡的发生。
（1）手、足保暖，戒烟，防寒，避免使用可加重病情药物（如β受体阻滞药）。适当运动如上臂旋转促进上肢血供。
（2）药物治疗
①血管扩张药。可服用钙拮抗剂及α受体阻滞药，可选用1～2种。如硝苯地平，每次10mg，3/d；氨氯地平，每次5mg，1/d；卡托普利，每次25mg，3/d，可逐渐加至每次50mg，3/d；盐酸妥拉唑啉，每次25mg，3/d；胍乙啶，每次10mg，2/d，可逐渐加至每次20mg，3/d。
②前列腺素E（PGEⅠ）。100μg＋5%葡萄糖溶液500ml静脉慢滴，1/d，15d为1个疗程，间隔3～5d开始第2个疗程，共用3个疗程。可有效疏通微循环，改善指端缺血。适用于严重、频发病例。
③中药活血化瘀药物。包括丹参注射液8～16ml＋低分子右旋糖酐－70 500ml/d，静脉滴注，10次，有出血及肾功能不良者勿用。复方丹参片/滴丸、脉管炎片（复春片）等，可与上述药物合用起协同作用。
④交感神经切除术。仅适于药物治疗无效的重症，但疗效短，易复发。
13.对系统性硬皮症患者，抗纤维化的药物有哪些？如何使用？
抗纤维化常采用结缔组织形成抑制药，鉴于一旦纤维化出现，治疗困难，因此尽可能争取早日应用抗纤维化药物并与免疫抑制药合用，适应证为弥漫性硬化症，可选择下列药物：
（1）D－青霉胺：可抑制胶原生成并可激活胶原酶使胶原纤维降解，具有抑制T细胞活性的作用。国外研究资料表明，治疗2年可明显改善皮肤硬化，减少内脏损害，5年生存率明显提高。用法为开始250mg/d，以后每2～4周每日增加125mg，直至750mg/d，维持量50～750mg/d，持续用药1～3年。副作用有骨髓抑制、肾脏损害、口腔溃疡、食欲缺乏、皮疹等，需每月监测血、尿常规。
（2）α及γ－干扰素：α－干扰素及γ－干扰素在体外具有抑制胶原合成及抑制皮肤及滑膜液中成纤维细胞增殖的作用，γ－干扰素的抑制胶原合成的作用比α－干扰素更强，长期应用可取得疗效。
（3）秋水仙碱：刺激胶原酶的生成，抑制胶原积聚。剂量为0.5～1.5mg/d，连服数月至数年。对皮肤硬化、雷诺现象及食管改变均有一定疗效，对晚期病例无效。主要副作用有腹痛、腹泻、脱发、性腺抑制、恶心、呕吐等。
（4）依地酸钙钠：可减轻皮下钙质沉积和抑制胶原合成。剂量为50mg/（kg·d），加入5%葡萄糖溶液1 000ml中，静脉注滴，5d为1疗程，休息2～3d后重复治疗，共2～3个疗程。可减轻皮肤症状，近期疗效较好。
（5）积雪苷：从中药“落得打”中提取的有效成分，能抑制纤维细胞的增殖和活性，对结缔组织的基质和纤维成分具有抑制作用，可软化结缔组织。用法为20～40mg/d或20mg肌内注射，每周2～3次。用药后1～3个月起效，可消除组织水肿，使硬化皮肤变软，缓解关节疼痛及促进溃疡愈合。
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