类风湿关节炎

1.类风湿关节炎是一种什么样的疾病？

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种常见的以关节组织慢性炎症为主要表现的全身性疾病，属于自身免疫性结缔组织病。RA可侵犯多个关节，常以手足小关节为主，而且常为首先受累的关节，多呈对称性。其主要病理变化是关节滑膜的慢性炎症，有细胞浸润、滑膜血管翳形成以及对软骨、骨组织的侵蚀，最后导致关节结构破坏和功能丧失。除关节外，可有全身多系统损害。

RA患病率较高，在我国为0.32%～0.34%，发病年龄高峰在40～60岁。女性发病率是男性的2～3倍。

2.类风湿关节炎相关的病因与发病机制有哪些？

RA的病因和发病机制尚不十分清楚。

（1）病因

①遗传因素。目前认为HLA－DR4及HLA－DR1的存在与RA发病相关，尤其与HLA－DR4－DW4、HLA－DR4－DW14及HLA－DR1－DW1明确相关。

②感染因素。EB病毒、成人细小病毒B19、反转录酶病毒等病毒，结核杆菌、奇异变形杆菌、链球菌、类白喉杆菌等细菌及支原体均认为可能与RA发病有关。

③自身免疫耐受的破坏：自身反应性T细胞因不明原因被激活，产生自身免疫反应。

④其他因素：性激素。

（2）发病机制尚不十分清楚，大约有下列几个环节

①抗原交叉反应（自身抗原的生成）。外来抗原如（微生物）在分子结构和（或）抗原性上和机体某些抗原相似，造成对自身抗原的交叉反应。这些自身抗原包括软骨的Ⅱ、Ⅳ、Ⅵ胶原及其他软骨细胞。

②抗原递呈细胞：具有HLA－DR分子的细胞，包括滑膜组织中巨噬细胞、树突状细胞、血管内皮细胞、B细胞甚至激活的T细胞，高度表达MHCⅡ类分子，具有递呈抗原的作用，其中B细胞递呈抗原的能力最强。自身抗原经抗原递呈细胞的吞噬加工后，导致自身免疫反应T细胞的激活。

③自身免疫T细胞激活：可诱导一系列免疫介质的释放包括TNF－α。细胞间相互作用使B细胞及浆细胞过度激活产生大量免疫球蛋白和类风湿因子（RF），介导了一系列免疫性炎症反应。

④RF包括IgG型、IgA型及IgM型在关节病变及全身病变的发生上起重要作用：IgG－RF具有抗原及抗体两种结合部位，含IgG的免疫复合物沉积于滑膜中刺激滑膜产生IgM、IgA型RF，同时IgG－RF和含IgG的CIC结合后具有更强的激活补体的能力，造成对滑膜更大的损伤。

3.类风湿关节炎的关节炎症在临床上有什么特征？

（1）发病一般呈隐匿性，初发时可以单发或多发。

（2）常呈对称性。

（3）受累关节中以手指和（或）足趾关节为主，以近端指间关节（PIP）、掌指关节（MCP）、腕关节及足关节（尤其是MIP）为主。其次为肘、肩、距小腿、膝、颈、颞颌及髋关节等，而远端指间关节（DIP）及脊柱、骶髂关节则很少受累。

（4）常伴有晨僵。晨僵是指在早晨起床或活动减少后突然活动时关节有僵硬、活动不便的感觉，晨僵是类风湿关节炎非常突出的一个临床表现。其发生原因可能是在睡眠或活动减少时，水肿液蓄积在炎性组织中引起的，随着活动、肌肉收缩可使水肿液被淋巴管及小静脉吸收，晨僵缓解。RA晨僵持续时间常超过1h。

（5）累及有滑膜的关节，表现为红肿热痛及功能障碍。早期可有腕背区肿胀，PIP呈梭形肿胀。

（6）后期病人手部出现特征性体征。MCP向外侧半脱位形成“尺偏畸形”，PIP过伸而DIP过屈呈“鹅颈畸形”，PIP屈曲而DIP过伸呈“纽扣花畸形”，还可出现膝关节外翻，肘、膝、距小腿关节纤维性或骨性强直畸形等。

4.类风湿关节炎常有哪些系统性损害？

（1）血管炎表现：可累及皮肤及内脏血管。皮肤血管炎可表现为甲状皱襞及指垫裂片状出血，指（趾）坏疽，溃疡等。

（2）类风湿结节：可出现在皮肤及内脏。皮下结节多发于关节隆突及经常受压处如指关节伸面、鹰嘴突、枕区、跟腱及骶区等，呈圆形或椭圆形，数毫米至数厘米大小。常有压痛，这是病情活动的表现。也可发生在肺、胸膜、心肌、脑膜等内脏。

（3）血液学表现：常伴贫血，这与病情活动性及严重性相关。部分RA患者可有血小板减少。

（4）肺及胸膜改变：可出现肺间质性肺炎，严重时可伴有肺功能下降，在CTD病中RA发生肺间质病变的几率仅次于系统性硬化症及皮肌炎/多发性肌炎。2.5%患者胸膜病变可引起小量或中等量胸腔积液。有皮下结节的患者胸片中有时在肺边缘区见到单个或多个圆形微密影，患者常无症状。如肺内出现多个类风湿结节称为Caplan综合征。

（5）心脏改变：包括心包炎（30%有心包渗出）、心肌炎、心内膜炎。5%患者心肌有类风湿结节，约20%患者超声检查提示二尖瓣有病变。

（6）肾脏病变：不常见，可表现为单纯镜下血尿和（或）蛋白尿，偶见肾病综合征。

（7）眼病变：10%～35%有干燥性角膜炎，病情活动期及血管炎存在时出现浅层巩膜炎、葡萄膜炎等。

（8）神经系统病变：可因类风湿结节或血管炎压迫或损伤神经引起末梢神经或运动神经受累。

5.类风湿关节炎的关节变化在X线片征象上有哪些特征？

（1）手及腕关节

Ⅰ期：可无异常。

Ⅱ期：关节可呈囊性变或骨质侵蚀性破坏，常累及手舟骨。

Ⅲ期：骨质疏松明显，关节面破坏或骨质侵蚀性破坏，关节间隙变窄，有关节畸形，呈现出半脱位、尺侧偏斜或过度伸展，无纤维化或骨性强直。

Ⅳ期：骨质疏松明显，骨质侵蚀性破坏，关节畸形，伴有纤维化或骨性强直。腕关节常有明显破坏，包括骨质侵蚀或囊性变，关节间隙普遍狭窄，腕骨聚拢。

（2）肘关节：对称性关节囊增厚，关节腔积液，关节间隙狭窄，关节面可有囊性变和骨质侵蚀性病变，严重时可出现关节脱位和畸形。

（3）膝关节：关节间隙变窄，关节边缘模糊、不规则，沿关节边缘可见侵蚀性破坏造成的低密度区。软骨下可见反应性骨质增生。

（4）足：主要累及跖趾关节，以第3、4、5跖趾关节特别是跖骨头远端侵蚀最为明显。有时可见到骨膜反应或骨侵蚀周围的骨硬化现象。严重者可出现跖趾关节或跖跗关节脱位畸形。

6.类风湿关节炎的关节滑膜及滑膜液有哪些异常？

RA的滑膜可通过关节镜活检取得，滑膜液可经关节镜或关节抽取检验，二者对RA的诊断有很大的参考价值。

（1）滑膜病理改变：呈慢性滑膜炎表现，有淋巴滤泡形成，大量淋巴细胞、浆细胞、单核粒细胞呈局限性或弥散性浸润，部分RA滑膜中有Russel小体（浆细胞胞质中蓄积Ig形成质地均匀、红染的圆形小体）。部分滑膜可见类纤维蛋白样坏死物质沉积及肉芽组织和血管翳的形成，血管翳常在急性炎症消退后出现。

（2）滑膜液检查：RA的滑膜液异常系重度炎症所致，细菌培养阴性，呈灰黄色或绿色，较浑浊，有明显自发凝集现象。滑液中黏蛋白的沉积不良（呈碎片及云雾状，提示玻璃酸蛋白的稀释与破坏）。白细胞增多（≥2×109/L），不含结晶体。

7.类风湿关节炎有哪些特殊类型？

（1）血清阴性RA：临床表现符合RA但RF为阴性，约占RA 的20%～25%，本组病例临床表现相对较轻，累及心包、胸膜、血管炎等关节外组织较少，合并舍格伦综合征亦较少。治疗及预后较好。

（2）回纹型风湿症（复发型风湿症）：又名Hench－Rosenberg综合征，本病以急性关节炎、关节周围炎及反复发作为特征。通常在傍晚突然发生1或2个关节剧痛，数小时达高峰，受累关节及周围组织可出现红、肿、热、痛，1～3d症状消失。四肢关节均可受累，好发于指、腕、肩、膝关节，发作间歇期可无症状。发作期除ESR及C－RP增加外，实验室检查无其他阳性结果。有30%～40%可发展为RA。

（3）缓和的血清阴性对称性滑膜炎伴凹陷性水肿综合征：发病以老年人为主，主要表现是对称性腕关节、手指小关节、屈肌腱鞘的急性炎症，伴有手背、足背凹陷性水肿，RF阴性（－）。但X线片表现可出现RA的特有变化，也称之为RS3PE综合征（Syndrome of remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema）。

（4）Felty综合征：是一种少见的严重类型，患者有类风湿关节炎、脾大、白细胞减少三联症。这种类型的RA常处于慢性活动期，关节病变严重，在短期内出现白细胞减少（尤其中性粒细胞减少可出现粒细胞缺乏症），贫血，血小板减少，淋巴结肿大及脾大，脾大小不等，可以出现巨脾，常伴有发热、体重下降等全身症状。患者RF常有高效价（＋），HLA－DR4多数阳性（＋）。

8.类风湿关节炎的诊断标准是什么？

1987年美国风湿病协会（ARA）修订标准如下：

（1）晨僵至少1h（≥6周）。

（2）3个或3个以上关节肿（≥6周）。

（3）腕、掌指关节或近端指间关节肿（≥6周）。

（4）对称性关节肿（≥6周）。

（5）皮下结节。

（6）手X线片改变。

（7）类风湿因子阳性（滴度≥1∶32）。

确诊RA需具备4条或4条以上标准。

9.类风湿关节炎应与哪些疾病相鉴别？

（1）强直性脊柱炎：本病以侵犯骶髂关节及脊柱为主，但也可以累及周围关节，并为首发症状，检测HLA－B27抗体和RF并确定有无骶髂关节炎是鉴别诊断的要点。

（2）骨性关节炎：好发于中、老年，以侵犯承重的关节如膝关节、髋关节、脊柱为主。RF及其他免疫指标阴性。X线片显示关节边缘有唇样增生及骨赘形成。

（3）痛风性关节炎：急性期易鉴别，慢性痛风性关节炎可反复发作，累及足、距小腿、膝、腕、掌指关节，在未形成痛风石前易与RA混淆。血尿酸测定及X线摄片可协助诊断。

（4）其他结缔组织病：如系统性红斑狼疮、舍格伦综合征等。RA常与其他CTD重叠发生。

（5）其他血清阴性脊柱关节病：如银屑病关节炎、反应性关节炎等，根据病史、关节病变特征及RF等免疫指标可以鉴别。

（6）风湿性关节炎：以大关节游走性疼痛为主，多有ASO增高。

10.对类风湿关节炎具有诊断价值的实验室指标有哪些？

（1）自身免疫抗体

①类风湿因子（RF）：是诊断RA的重要标志，阳性率在80%左右，但特异性较差，在正常老年人及其他自身免疫性疾病也可出现。

RF是抗人或动物IgG分子FC片段的抗体。其免疫球蛋白类型可分为IgG－RF、IgM－RF和IgA－RF。RF产生于外周淋巴结、关节滑膜、腭扁桃体淋巴小结及骨髓等，由B淋巴细胞激活后产生。在RA患者血清和滑膜液中均可检出RF，以IgM－RF为主。RF的效价越高，诊断RA的特异性越高。效价高低与病情的轻、重和活动与否相关。

②对RA具有早期诊断价值的其他自身免疫抗体：抗核周因子（APF），敏感性为48%～92%，特异性为72.7%～90%；抗环瓜氨酸（CCP）抗体，敏感性68%，特异性为98%，可在RA早期出现，如RF及CCP－IgG同时出现，关节破坏的几率增大，对Still病阳性检出率很低；抗聚角蛋白微丝蛋白抗体（AFA），在RA早期甚至在临床前期出现，AFA阳性者骨质破坏严重，表明病情处于活动期，敏感性44.1%，诊断特异性为89%；抗Sa抗体，敏感性为36.7%，特异性为91.6%，在早期RA时可测出，抗Sa抗体与疾病的活动性及严重性显著相关，可作为早期诊断及监测活动度的指标；抗RA33抗体，敏感性为25%～40%，特异性为90%，抗RA33有助于早期诊断，但与病情活动度及严重程度无关。

（2）判断RA病情活动的指标

①血沉（ESR）增快。

②C－反应蛋白（CRP）增高。

③RF效价增高。

④循环免疫复合物（CIC）增高。

11.对类风湿关节炎的治疗目标及原则如何确定？

（1）治疗目标：充分认识到RA是一种慢性、迁延性、反复发作性、致残性较高的全身系统性疾病的这一特点，治疗目标应拟定为

①控制RA的病情活动。关节疼痛缓解，软组织及腱鞘无肿胀，晨僵消失或明显缩短（＜15min），血沉及C－RP正常，这是病情缓解的指标。

②维持RA的临床症状缓解以控制病情进一步发展，预防关节畸形及功能障碍。

③已发生关节畸形及功能障碍者，防止功能进一步恶化，采取措施保护关节及肌肉功能，提高生活质量。

（2）治疗原则

①力争早期诊断，早期治疗。疾病的早期阶段即应预防骨侵袭。

②必须“标”、“本”兼治，从治疗开始除消炎、止痛（非甾体抗炎药，NSAID）外，应考虑到本病发病机制，及早使用改善病情药物（慢作用抗风湿药，DMARD）及免疫抑制药。在关节破坏之前，合理地、早期联合用药可控制病情发展，阻止关节的畸形和功能障碍。

③选用药物时应以疗效肯定、副作用相对较小、价格较低廉为首选。可根据病情变化及个体用药的反应再及时调整用药。

④充分了解所选药物的毒性反应，对任一药物的使用前要“权衡利弊、衡量得失”，慎重选用。

⑤需长期治疗。RA活动期控制后，需维持其缓解，控制病情发展，常需要慢作用药物（SAARD）或小剂量激素维持。对需长期用药的，定期监测有关指标及时发现药物毒性反应。

12.对当前常用的一些治疗类风湿关节炎的非甾体抗炎药、慢作用抗风湿药及糖皮质激素的应用如何评价？

（1）非甾体抗炎药（NSAID）

①环氧合酶（COX）非选择性药。如吲哚美辛、布洛芬、双氯芬酸、吡罗昔康都是目前临床上常用药，疗效确切，价格较低廉，部分患者因胃肠反应较大而耐受性差。

②COX－2高度选择性药。如塞利西卜、美洛昔康等，胃肠反应小但价格较贵。

非甾体抗炎药常能迅速改善症状，但不能改善和控制病程，应视为RA的辅助用药。

（2）慢作用抗风湿药（DMARD）

①甲氨蝶呤（MTX）。具有抗炎、细胞毒及免疫抑制作用。治疗RA剂量为每周5～10mg，最大剂量不超过每周15mg。作用相对较快，用药后3～4周开始出现疗效，关节疼痛减轻，功能改善，血沉及RF滴度下降。MTX毒性虽大，但剂量减小至每周7.5mg时，副作用不多。多数患者耐受性好，长期服用安全性高，而且价格低廉，服用方便，应作为治疗RA的首选药物，并作为RA联合用药中的基础用药。用药中仍需要定期监测肝功及血常规。

②雷公藤。因具有免疫抑制及抗炎作用，故用于多种自身免疫性疾病的治疗。对RA有明显的疗效，可缓解症状，消除肿胀，改善关节功能。但是长期服用雷公藤女性可导致闭经，男性可影响精子浓度和活率，同时应监测转氨酶增高及血细胞减少等副作用。剂量每次10～20mg，口服，3/d。

与雷公藤有类似作用及疗效的还有正清风痛宁（青风藤）。

③来氟米特（爱若华）。为新型免疫抑制药，具有阻止骨质损害，减少RA骨吸收的作用，疗效优于甲氨蝶呤及柳氮磺吡啶。对难治性类风湿关节炎有较好的疗效。剂量20mg/d，顿服或2/d，病情稳定后改为10mg/d。

爱若华副作用相对较低，但应注意转氨酶升高、皮疹、腹泻等副作用。原有肝病患者应暂缓服用，用药期间也需监测肝功及血象。对爱若华的研究表明，该药不存在耐药性，长期（数年）服用未增加药物副作用。

④霉酚酸酯（MMF，骁悉）。是强效、新型的免疫抑制药，能明显降低血清免疫球蛋白和类风湿因子的效价，改善关节炎症。对肝、肾功能受累的患者常首选本药。重症RA伴有系统性损害用其他药物无效者可选用。

⑤其他免疫抑制药。如环磷酰胺、硫唑嘌呤、柳氮磺吡啶、氯喹及环孢素等对RA均有一定的疗效，但一般不作为临床治疗RA首选药物。

⑥白芍总苷（帕夫林）。具有免疫调节作用，用于轻症早期RA及其他一些自身免疫疾病。本药作用缓和，副作用少（腹泻较常见），可长期服用。剂量每次0.6g，3/d，口服，对活动期RA应与其他药物（如甲氨蝶呤、糖皮质激素）联合用药。

⑦金制剂。金制剂治疗RA疗效肯定，但作用机制尚不清楚。目前注射用金制剂包括硫代苹果酸金钠和硫代葡萄糖金。口服金制剂常用金诺芬，剂量每次3mg，4/d，口服。金制剂副作用较大，出现疗效较缓慢（3～9个月），价格较昂贵，一般不作为首选药物。

（3）糖皮质激素：糖皮质激素是最强的抗炎症药，应用后可迅速缓解关节疼痛，消除关节肿胀，但不能阻止病情发展及对关节的破坏。长期应用激素可产生依赖性并出现严重副作用。因此糖皮质激素仅限于活动期RA尤其是进展迅速的多发性关节炎症患者，在NSAID控制不利而DMARD尚未发挥作用时作为过渡药物。一般用量，泼尼松10mg/d，疗程视病情而定，一般3个月左右。

对重症RA及侵袭型RA，患者有严重的关节肿痛或伴有全身症状，系统性损害明显，或短期内累及多个关节伴有RF显著增高，需迅速缓解症状，或需控制危及生命的血管炎时应及时加用糖皮质激素，必要时可予甲泼尼龙冲击（剂量在200mg/d以内为妥），连续3～5d，病情改善后减量并及时撤除。部分难治性RA应用NSAID及DMARD控制不理想，必须依靠激素的病例，应控制剂量，并调节及更换NSAID和DMARD用药剂量及品种。激素不宜长期服用。

13.类风湿关节炎的具体治疗方案应如何制定？

根据RA病情将其分为轻、中、重级，根据不同分级，选用适当药物组成联合用药方案。

（1）轻症：诊断明确，但受累关节较轻、较少；X线摄片无骨破坏性改变，可能有骨质疏松。

治疗方案：

①NSAID一种（如双氯芬酸或美洛昔康等）。

②DMARD一种（首选雷公藤或甲氨蝶呤）。

③待疼痛、关节肿胀缓解，停用NSAID，单用DMARD维持。如症状改善不理想，更换NSAID，并合并应用雷公藤及甲氨蝶呤。

（2）中度：受累关节活动受限，肿痛明显但无关节畸形，可有受累关节附近肌萎缩及RA结节、腱鞘炎。X线摄片可有轻度软骨破坏及骨质疏松。

治疗方案：

①NSAID一种。

②DMARD两种。以MTX作为基础用药，加用雷公藤或改为其他DMARD，首选来氟米特（爱若华）。

③糖皮质激素。泼尼松小剂量口服（过渡），在NSAID发生作用后撤用。

④症状缓解后先撤激素然后停NSAID，用1～2种DMARD长期维持，监测药物副作用。

（3）重症：关节变形有半脱位，有或无骨纤维化或骨性强直，广泛肌肉萎缩及关节外软组织病变（如RA结节、腱鞘炎）。或者起病急，趋势呈暴发性，关节肿痛及全身症状明显，系统损害突出，RF明显增高。

治疗方案：

①适量皮质激素，必要时先用甲泼尼龙冲击3d，待病情好转后改泼尼松口服。

②NSAID一种。

③DMARD两种。以MTX为基础可加用柳氮磺吡啶、羟氯奎或改用来氟米特。

④严重关节畸形影响关节功能的患者，待病情稳定后考虑外科手术。

14.治疗类风湿关节炎的药物及其他措施上有何新进展？

（1）生物制剂：已成功应用于临床，并取得了显著效果的有

①抗TNF－2单抗：如Etanercept，Infliximab等。国产药益赛普（rhTNFR－Ig）已应用于临床。

②抗IL－6单抗。

③抗IL－1单抗：如IL－1受体阻滞药。

④CD20抗体（美罗华）。

⑤CD4抗体。

（2）大剂量化疗及干细胞移植：适应证、安全性及远期疗效尚待研究。

15.类风湿关节炎的外科治疗措施有哪些？其适应证如何？

（1）关节镜下部分或全部滑膜切除术：术后可消除关节肿胀，减轻疼痛，改善关节功能，并可避免关节畸形的发生。

适应证：关节病变严重，虽经积极药物治疗，关节肿痛仍无好转而且病变局限于少数关节者。患者一般情况较好，系统损害不严重。

（2）人工关节置换术：可达到减轻疼痛、纠正畸形、恢复关节功能的目的。

适应证：RA的大关节发生畸形伴有严重的功能障碍者。幼年患者暂不考虑。

（3）关节松解术：包括软组织松解术、关节囊切开术、腱松解或延长术，以矫正关节畸形。

16.类风湿关节炎的预后如何？影响类风湿关节炎预后的因素有哪些？

（1）预后：RA自然病程个体差异很大

间歇型：约70%患者多关节炎呈反复发作并逐渐加重，导致关节功能减退和丧失。

长期缓解型：10%～15%的RA患者仅发作一次而长期缓解。

进展型：10%～15%的患者进展迅速，在2年内致残。

（2）影响预后的因素（下列情况预示预后不良）：

①发病时，关节受累数＞20个；

②有跖趾关节炎；

③病程1年内出现功能障碍，2年内出现骨侵蚀并日趋加重；

④伴有皮下结节、血管炎及心肺功能改变者；

⑤伴有高滴度RF、高HLA－DR4表达；

⑥持续血沉及CRP增高；

⑦多种药物正规治疗不能控制病情；

⑧皮质激素依赖，泼尼松不能减至10mg/d以下。

（3）死亡原因：主要是继发感染及心、肺、肾严重受损。

17.类风湿关节炎患者的妊娠问题及妊娠期的治疗应如何考虑？

（1）RA能否妊娠：重症RA累及多个关节，或伴有明显全身症状者不宜妊娠，中等程度或轻度RA病情在活动期因需服药治疗亦不宜怀孕，病情稳定后可考虑妊娠。鉴于RA的发病与体内雌激素水平相关，妊娠期间雌激素水平增高，在妊娠期间RA症状可有明显缓解，但产后常导致RA复发，症状可加重。

（2）RA妊娠期及妊娠前用药

①妊娠前半年（至少3个月）应尽可能停服一切药，尤其是各种免疫抑制药、细胞毒药物及非甾体抗炎药。

②妊娠期不宜使用的药物包括来氟米特、沙利度胺、非甾体抗炎药、金制剂、雷公藤、地塞米松等。

③妊娠期病情加重可酌情使用的药包括帕夫林、柳氮磺吡啶（SASP）、羟氯喹及硫唑嘌呤。目前虽无致畸报道，但使用时仍应慎重。