基因和基因

早在1992年，Skolmick小组就提出在人类染色体的9P21区位含有1个皮肤癌的易患性危险基因。后来不但在皮肤癌中发现这个9P21区位出现缺失和突变，而且在其他癌症中也很普遍表达。这些发现表明，该区是1个多肿瘤抑制基因常常突变的区域。1993年初，通过各种方法确认该区含有MTS1基因（多肿瘤抑制基因-1）和另1个MTS2基因（多肿瘤抑制基因-2）。其中MTS1基因含有中间307bp的编码序列，以及两侧的2个内含子和2个外显子，中间的307bp组成外显子2（exon　2），外显子序列全长8．5kb，编码CDK的抑制蛋白，即P16。MTS2为P15蛋白的染色体组基因，不含MTS1基因的外显子1，与MTS1相似，它们的第2个外显子中255个碱基对的同源性为93%。

P16基因定位于人类染色体9P21，全长8．5kb，由2个内含子、3个外显子组成，外显子1为126bp，外显子2为307bp，外显子3为11bp，编码16kDa蛋白，该蛋白包含1个148个氨基酸的开放阅读框架，并由4个圆钩状重复序列组成其空间构型，这一构型为维持P16活性所必需。P16除与CDK4有高度亲和性外，还能抑制与CDK4结构相似的另一个CDK6。其编码蛋白能特异性抑制CDK4和CDK2的活性，参与正常细胞周期的调控。肿瘤抑制基因的功能主要是通过它们表达的产物来实施的，作为肿瘤抑制基因的P16与类似癌基因的细胞周期素D（cyc D），竞争性地同CDK4结合，当P16同CDK4结合时，阻止细胞生长分裂；当cyc D同CDK4结合时，刺激细胞生长分裂；相反，当P16由于MTS1基因突变而不能正常表达时，一方面不能竞争结合CDK4阻止细胞分裂，另一方面增加cyc D同CDK4结合，进一步刺激细胞的分裂，从而使细胞失去控制，向癌变发展。由于MTS1基因产物P16直接抑制CDK4，因而对于肿瘤的发生和细胞分裂周期的控制，比P53发挥更直接的作用。P16成为人类发现的第1个最直接抑制肿瘤发生的细胞固有成分，并进一步了解其在肿瘤恶性进程中的作用及在不同类型肿瘤中变异的情况。发现在原发性恶性神经胶质瘤、原发膀胱癌、黑色素瘤、口腔癌、食管鳞癌、原发性非小细胞肺癌中都发生一定比例的缺失，尤其在NSCLC中P16和P15的缺失率高达83．3%（15／18）。说明MTS1基因的失活在这些肿瘤的发生中起重要作用。除此以外，淋巴细胞性白血病、胰腺癌、胃癌、肝癌、副甲状腺癌、卵巢癌、结肠癌、肾癌等肿瘤细胞中亦发现MTS1基因缺失存在。在一定程度上证明MTS1是一多肿瘤抑制基因。