-在强直性脊柱炎诊断上的意义

（一）HLA-B27的简述

HLA-B27是一种Ⅰ类组织相容性复合体（MHC）基因即人类白细胞抗原基因，其表达产物即HLA-B27抗原分子。HLA-B27属于MHC－Ⅰ类分子，由一条MHC编码的α链或重链和一条非MHC编码的β链或轻链即β2微球蛋白组成。HLA-B27是第一个被发现的人类某一疾病与一种MHC分子相关的抗原。1973年由Brewerton报道了HLA-B27与强直性脊柱炎（AS）的密切相关性。超过90%的AS患者携带HLA-B27基因，这种疾病相关在许多种族人口的研究中被证实。随后，几种其他相关疾病被发现与HLA-B27相关，并具有不同相对危险性。这一组与HLA-B27相关的疾病被称为血清阴性脊柱关节病（SpA），它们是一组互有关联的多系统炎症性疾病，可累及脊柱、外周关节、关节周围结构，并且各自具有特征性关节外表现，关节外表现包括：急慢性胃肠炎、泌尿生殖道炎症、眼前房炎症、银屑病样皮损和指甲改变以及少见的主动脉根部、心脏传导系统和肺尖损害等。大多数SpA患者携带HLA-B27基因，特别是其中的脊柱或骶髂关节的受累与HLA-B27关系更为密切，而20余年的临床、流行病学、基础研究均证实了HLA-B27与SpA密切相关。其临床谱随临床研究的进展不断拓宽，AS是本组疾病的原形。目前已被认识或确定的诊断名称包括AS、反应性关节炎（ReA）、呈特综合征（RS）、银屑病关节炎（PA）、炎性肠病（IBD）相关的脊柱炎和外周关节炎、幼年发病的脊柱关节病（JSpA）以及包括具有SpA的某些表现，但又不能满足已有的某种肯定SpA的分类标准的一组难以分类的疾病，被命名为分类未定的脊柱关节病（undifferentiated spondyloarthropathies，USpA）。各疾病的HLA-B27携带率并不完全相同，90%～95%以上的AS患者HLA-B27阳性，60%～80%的ReA（包括RS），80%的JSpA，50%伴脊柱关节受累的银屑病或肠病相关的关节炎患者为HLAB27阳性。在SpA中，AS的流行病学调查研究最为广泛深入，AS的患病率估计为0．11%～0．13%，普通人群中1%～6．17%HLA-B27阳性个体患病，不同种族地区有所不同，平均值约为2%。HLA-B27阳性的AS患者的HLA-B27阳性的一级亲属患SpA的可能性较HLA-B27阳性的普通人群中的个体大得多，有11%～29%的AS患者HLA-B27阳性的一级亲属发病，而普通人群仅为1．3%～1．9%，呈现明显的家族聚集性。同卵双生子AS的共患率为50%～60%。HLA-B27阳性的个体患SpA的危险性较阴性者大100倍。

HLA-B27基因具有广泛的地理分布，携带情况存在种族和地区的差异。欧洲、北非、北美、东方人均发现携带HLA-B27，而在南美、澳大利亚未与外界通婚的土著人中没有发现HLA-B27基因，亦不患AS。而HLA-B27携带率高的地区和种族，其AS或SpA的发病率亦高，不同种族地区携带的B27亚型亦不完全相同。纯粹的HLA-B27是不存在的，它由多个亚型构成，至今识别至少有22种，命名从B＊2701至B＊2722，每个亚型的不同在于有限数目的核苷酸替换，各亚型与SpA关系不尽相同，有待更多的研究。

迄今为止，HLA-B27已经确定的亚型共有20个，其中仅HLA-B＊2706和B＊2709与强直性脊柱炎无关。不同的人种亚型的分布也不相同，白种人群中HLA-B＊2705是HLA-B27最主要的亚型，占HLA-B27阳性白种人的85%～90%；非洲黑人中以HLA-B＊2703为主；在我国汉族人群中至少存在4种亚型：HLA-B＊2703，HLA-B＊2704，HLA-B＊2705和HLA-B＊2706，其中HLAB＊2704是正常人群的最主要亚型，也是强直性脊柱炎患者的主要亚型。

虽然人群中HLA-B27亚型构成比例差异很大，但其临床表现基本相同，提示与强直性脊柱炎相关的可能是HLA-B27的特异性结构，而不是各亚型特异性基因，换言之，与各亚型的共有序列特征有关。

（二）HLA-B27在强直性脊柱炎致病过程中的作用有以下几种假设

1．连锁基因假说　认为HLA-B27是一种遗传标志，与有关的致病基因紧密连锁并处于连锁不平衡状态。但大量的遗传学调查和限制性片段多态性分析都未能发现这种致病基因的存在。

2．免疫应答基因假说　认为免疫应答基因（immune response gene）就是强直性脊柱炎的发病基因。强直性脊柱炎存在体液免疫和细胞免疫的异常。但是血清免疫球蛋白增高不伴有抗核抗体在内的自身抗体的出现，免疫球蛋白增高的水平与病程和疾病的活动性无关，说明在强直性脊柱炎患者中不存在特异性的免疫应答。有人提出，要证明免疫应答基因在强直性脊柱炎发病机制中的作用，则组织相容性抗原、特异性免疫反应和疾病严重性这三者必须相关。目前还没有证据足以证明免疫反应基因就是强直性脊柱炎的易感基因。

3．分子模拟学说　认为和强直性脊柱炎相关的HLA抗原与病原体如耶尔森菌属、志贺菌属、克雷伯菌属、沙门菌属及衣原体细菌之间存在交叉反应性，因而宿主对病原体产生了免疫耐受性。宿主因不能清除病原体而导致感染和发病。但这一假说无法解释强直性脊柱炎发病的组织特异性。其他HLA分子与某些细菌成分也有分子模拟现象，但未发现这些HLA与疾病有关联。

4．关节源性致病肽学说　认为关节源性致病肽只存在于关节组织中，特异性地由HLA-B27分子递呈，但在正常情况下其递呈水平太低，既不能诱导克隆删除，也不能激发免疫应答。当带有某些具有结构同源性蛋白的病毒或细菌感染时，则可致敏耐受的T细胞，从而识别以低水平递呈的关节源性致病肽，引起抗自身的免疫而损伤组织，组织损伤所释放的自身抗原又可进一步扩大这种自身免疫反应，如此逐步扩大而致病。已知沙门菌属、沙眼衣原体等感染可引发反应性关节炎，而所有的这些细菌都是可以刺激细胞毒性T细胞应答的。

5．T细胞抗原受体学说　认为疾病是T细胞对关节组织中自身抗原反应的结果，HLA-B27分子的作用是影响T细胞抗原受体库的形成。成熟的外周TCR库的主要功能是对被自身MHC递呈来的外来抗原进行识别和保持对自身抗原的耐受状态。这种功能的形成是由胚系库在经过胸腺的选择性成熟与删除过程完成的。胸腺选择包括正选择和负选择两方面，前者即只有表面具有针对自身MHC的TCR那些T细胞才能成熟，使成熟的T细胞能选择性地识别与自身MHC处于结合状态的抗原，后者是使具有针对自身抗原的TCR的那些T细胞被消除或处于无反应状态。编码TCRβ链的基因数可达100以上，依据其核苷酸顺序的同源性可分为一定数目的家族。超抗原的特性就是能激活一个Vβ家族中所有T细胞克隆，因此有可能激活原本处于耐受状态的自身免疫性细胞毒性T细胞克隆，造成自身组织的损伤。

所有这些假说均有一定的理论和实验依据，但也存在局限性。对于随机选择的患者，通过实验的敏感性可以证实检测HLA-B27发现强直性脊柱炎的诊断价值。敏感性是指患者中阳性结果的比例，在强直性脊柱炎中HLAB27阳性率为90%～95%。特异性是指健康人群中阴性结果的比例，当强直性脊柱炎的发病率为0．1%时，HLA-B27的特异性为90．1%。预示价值是指HLA-B27阳性患者占HLA-B27阳性人群的比例，强直性脊柱炎的流行病学调查结果提示，1%～6%的HLA-B27阳性者可患强直性脊柱炎。HLA-B27阴性的预示价值是指HLA-B27阴性健康者所占的比例，通过计数得出HLAB27阴性者未患强直性脊柱炎约为99．9%。以上结果提示绝大多数的HLAB27阳性者并未患强直性脊柱炎，因而HLA-B27不能作为随机选择人群强直性脊柱炎的筛选指标。HLA-B27阴性结果不患强直性脊柱炎的预示价值非常高，因为强直性脊柱炎患者中HLA-B27阴性者的患病机会是非常小的，因此HLA-B27在处理随机选择患者的临床实践中，阴性结果几乎可被看作强直性脊柱炎的一项排除条件。但是因为不可能在随机选择的人群中均做HLA-B27，只有在临床上怀疑有血清阴性脊柱关节病时才做本实验，所以仍有使用价值。

（三）HLA-B27的诊断作用

HLA-B27检测阳性或阴性均不能作为确诊或排除某一疾病的标准。尽管HLA-B27与SpA有密切的相关性，但并不能作为确诊的依据，它仅是临床诊断或判断预后的一个参考。

对每一个腰腿疼痛或关节炎患者是否应该检测HLA-B27基因或抗原，是需要根据临床具体情况决定的。如果患者有炎症性下腰痛的病史较久，已有肯定的X线片或CT骶髂关节炎的证据，足以确诊强直性脊柱炎，则不需要再检测HLA-B27抗原。如果患者有腰背疼痛、臀部疼痛或下肢为主的关节炎，诊断并不肯定，则应检测HLA-B27，如果阳性则高度提示为脊柱关节病范畴内的疾病，还应寻找其他关节外表现。尤其对于幼年关节炎患者，往往没有腰背疼痛，仅有1个或很少几个关节肿胀和疼痛，此时HLA-B27的检测尤为重要，如果阳性应考虑为幼年脊柱关节病，另外应该寻找有无足跟疼痛、足背肿痛、足趾肿痛的病史，而臀部或腰骶部疼痛，尤其是交替性臀部疼痛对诊断更有价值。对于某一诊断不明的患者如果HLA-B27阴性，那么患脊柱关节病的可能性相对较小，但并不能排除患该组疾病的可能。HLA-B27阳性的强直性脊柱炎患者其临床表现和预后要较HLA-B27阴性的患者相对重些。许多HLA-B27阳性的患者担心疾病传给自己的子女，对此应有正确的认识，如果脊柱关节病早期诊断和早期治疗则其预后很好，经过系统的治疗和指导锻炼，完全可以和正常人一样的工作和生活，而他（她）的HLA-B27基因有50%的机会遗传给子女，而对于HLA-B27阳性的子女则有20%的可能会罹患该组疾病，因此一位HLA-B27阳性的脊柱关节病患者其子女罹患本组疾病的可能性不超过10%。对于HLA-B27阴性的患者其子女罹患本组疾病的可能性极小。但HLA-B27阳性可以提示其亲属有罹患本组疾病的可能，往往能使医生或患者提高警惕寻找患者家族中是否有患病者，从而使患病者得到早期诊断和早期治疗。

HLA-B27抗原的检测已成为临床中关节炎和腰腿痛鉴别诊断的一个很重要的指标，常可为诊断和鉴别诊断提供线索，临床中如何来利用这一诊断指标非常重要，千万不能夸大HLA-B27的诊断作用，它仅是一个辅助诊断依据，阳性或阴性均不能作为确诊或排除的依据，一定要结合患者的临床具体情况来评价。HLA-B27在以下几方面有助于诊断。

1．如果根据症状和体征提示强直性脊柱炎的可能性超过50%，那么HLAB27阳性将显著增加支持性证据。

2．有腰背痛的患者，HLA-B27阴性不利于诊断强直性脊柱炎，在不伴有银屑病和炎症性肠病时，HLA-B27阴性几乎可作为排除强直性脊柱炎的条件之一。

3．有外周关节炎的儿童，即使尚无腰背痛和X线证实的骶髂关节炎，HLA-B27阳性有利于支持血清阴性脊柱关节病。

4．HLA-B27可预测血清阴性脊柱关节病患者家庭成员发病的可能性。如果某成员携带与血清阴性脊柱关节病相关的单体型，尤其是男性，提示其发生脊柱关节病的可能性较大；不带有该单体型者，发病的可能性极小。

5．HLA-B27阳性的银屑病或炎症性肠病患者有可能并发血清阴性脊柱关节病。

6．HLA-B27在血清阴性脊柱关节病的预防与治疗中尚无具体应用，或许有用于预防的可能性，设想当羊水细胞HLA分型确定胎儿携带致病基因时，可做治疗性流产，还可用细胞毒性HLA抗体杀灭携带致病基因的精子，防止致病基因的传递。