化学和代谢

多种化学物质可以引起人类和动物患癌，但过程各异。大多数化学物并非致癌物，甚至在同一类化学物质中，同分异构体的致癌性也大相径庭。致癌物可以是基因毒性的，也可能是非基因毒性的，或两者兼有。两者区别也不是绝对的。基因毒性致癌物有较高的化学活性（如烷化剂）或能被宿主代谢成为活性中间产物，它们可与细胞核或线粒体中的大分子物质和目标DNA结合成共价化合物。实验动物显示，形成DNA加合物能力和诱导产生肿瘤的能力之间存在正相关，所以，DNA是大多数致癌物的终极目标。基因毒性致癌物可以将简单烷基（alkyl）或复杂芳基（aryl）转移到DNA碱基的特定位点。这些烷基化物和芳基化物，并不只限于N-亚硝基化合物，还包括脂肪烃环氧化物、黄曲霉毒素、氮芥、多环芳香烃糖类及其他的石油燃烧产物和蔬菜成分。其他化学致癌物可将芳基胺残基转移到DNA上，如芳香胺、对氨基偶氮染料和杂环芳香胺，后者主要是在高温条件下，加工肉类、家禽和鱼类的过程中产生。对基因毒性的致癌物来说，与DNA的反应是特定的，每种化学物质均有选择性地与特定的嘌呤或嘧啶进行反应。致癌物与DNA结合的特殊位点是由宿主细胞，核苷酸序列，或者选择性DNA修复过程决定的。正如人们所料，基因毒性致癌物是强诱变剂。尤其能引起碱基修复错误或小的缺失，导致错义或无义突变，其他可以引起较大的基因损害如染色体断裂和大的缺失。

在动物模型中由突变激活的ras原癌基因分子学分析表明，突变谱反应了DNA-加合物的形成。例如在啮齿动物肿瘤中，激活的ras原癌基因的突变和暴露于甲基亚硝基化合物相关，在突变时，大多数G∶C被A∶T碱基对所替换；这些替换可能是因为脱氧鸟苷在O6位甲基化，在DNA合成过程中被胸腺嘧啶错误修复。在ras密码中的鸟嘌呤残基，如果被腺嘌呤替代后产生一种转化蛋白。动物实验揭示，在肿瘤中检测出的突变往往就发生在几个可能突变位点之一上。多环芳烃所致的突变特征不同，其典型的化合物如烟草中特异性亚硝胺，随着产生的DNA化合物引致了不同类型的突变。在所有肿瘤病例中检测到的突变有两种互相结合的效应：一是突变对蛋白产物功能的影响；一是功能改变影响特定宿主细胞类型行为。

在啮齿动物实验中认定的许多致癌化学物质，如杀虫药和除草药并不表现基因毒性。通常，这些物质只有大剂量长时间暴露才在实验动物中表现出致癌性。非基因毒性致癌物的作用机制尚有争议，在某些情况下，也许它和引起的细胞毒死亡和过度增生有关。当暴露非基因毒性致癌物是，其诱导内源性突变的几种机制，诸如引起的DNA氧化损伤、嘌呤缺失和5-甲基胞嘧啶的脱氨基等，都和这些物质的致癌性有关。在其他情况下，非基因毒性致癌物还可能有激素作用，直接影响激素依赖性组织。尽管非基因毒性致癌物对人类癌的促进作用尚未明了，但它们可能作为修饰因子与基因毒性物质协同作用。

许多代谢途径对致癌物和前致癌物有激活或去毒作用（前致癌物是一种可转化为活性致癌物的化学物质）。这些途径复杂且相互作用（表6-2-1），动物模型和人类的基因多形性是癌易感性的主要决定因素。通常，致癌物的代谢激活涉及在碳-碳双键或饱和碳原子上的氧化，后者需要进一步的酯化。芳香胺上的氮氧化或芳香族硝基化合物氮的还原可以产生活性中间产物，它把一个芳基胺残基转换到DNA上。如果是杂环胺致癌物，还需要一个酯化的中间产物。许多致癌物的中间代谢常见有共轭作用，具有激活、解毒两种作用。代谢激活致癌物的重要性及其个体代谢激活的多形性为大略估计个体暴露危险度提供了方法。并且，许多代谢途径可以通过膳食、激素和过度暴露诱导、改变，这就增加了致癌过程的复杂性。