胚胎畸形学

出生缺陷有两种。①胚胎畸形，如神经管缺陷、先天性心脏病等，在出生时就可以发现，凭临床观察即可确诊；②功能、代谢、行为异常，如先天性智力残障、遗传代谢性疾病等。而出生缺陷绝大部分为胚胎畸形，也称先天畸形，是由于胚胎发育紊乱所导致的形态结构异常，是导致流产、死胎、死产、新生儿死亡和婴幼儿死亡的重要原因，是小儿外科医师尤其是新生儿外科医师、胎儿外科医师关注的焦点。近年来，随着现代工业发展和环境污染的加重，胚胎畸形的发生率有上升趋势，成了危害健康的严重疾病。

一、胚胎畸形的发生概况

Kennedy（1967）综合分析了世界各国医院的近2　000万新生儿的畸形发生状况，结果显示畸形儿发生率为1．26%，最常见的畸形为四肢畸形、神经管畸形、尿生殖系统畸形。1986年10月至1987年9月期间，我国卫生部组织的一次大型的出生畸形监测结果显示，畸形的发生率为1．3%，其中最常见的5种畸形依次为神经管缺陷、总唇裂（唇腭裂）、脑积水、多指（趾）、马蹄内翻足。

目前，全世界每年有500多万出生缺陷发生，而我国每年2　000万的新生儿中，出生缺陷的发生率为4%～6%，即我国每年有80万～120万出生缺陷患儿出生，最常见的5种畸形依次为：先天性心脏病、多指（趾）、总唇裂、神经管缺陷、脑积水（2006年）。我国政府从2006年开始，将每年9月12日定为“预防出生缺陷日”，以引起全民及各级政府对预防出生缺陷的重视。

二、胚胎畸形的分类

（一）根据胚胎畸形的严重程度进行分类

根据先天畸形的严重程度是目前较为简易的胚胎畸形分类方法，可分为严重畸形及轻微畸形两大类。

1．严重畸形（major　anomalies）　指需要进行较复杂内科和外科处理的、能够引起明显残疾的、威胁患儿生命的或为致死性的重大畸形。严重畸形可以表现为某种单一畸形，也可表现为多发性畸形。例如脊髓脊膜膨出，可以导致患儿双下肢永久性瘫痪。其他严重畸形如无脑畸形、前脑无裂畸形、唇腭裂、先天性心脏畸形、食管闭锁、肛门闭锁、双肾缺如等。严重畸形常常是一些综合征或联合征的一部分。

2．轻微畸形（minor　anomalies）　指不需要进行内科和外科处理的或不引起明显残疾的异常。轻微畸形比严重畸形更常见，常是出现严重畸形的一种有价值的诊断线索，有助于某些综合征的发现与诊断。例如第三囟门、内眦赘皮、附耳、悬垂裂、颈蹼、通贯掌、并指（趾）、副乳头、轻度尿道下裂等都属于轻微畸形，它们本身并不会引起明显的医学问题，但对于某一个体来说，有些轻度畸形可能影响患儿的生活。

（二）根据畸形的多少进行分类

根据累及的器官、系统所导致的畸形的多少也是较为常用的分类，可分为单发畸形和多发畸形两大类。

1．单发畸形　大部分的先天畸形为单发畸形，可用描述形态结构异常的名词来命名。此类畸形常为多基因遗传病，由多个微效基因共同产生累加效应，且受环境因素影响，如无脑儿、脊柱裂、唇裂、腭裂等。

2．多发畸形　在同一个体中出现2个或2个以上畸形时称为多发畸形。多发畸形可以随机出现，也可以一定规律出现。各种综合征、序列征、联合征、畸形谱等均属多发畸形，如Down综合征、13－三体综合征、Potter序列征（即有颅面和肢体变形及肺发育不良而导致羊水减少症）、VACTER联合征［其包括的畸形有vertebral　abnormalities（椎体畸形）、anal　atresia（肛门闭锁）、cardiac　anomalies（心脏畸形）、tracheoesophageal　fistula（气管食管瘘）、renal　dysplasia（肾发育不全）］等。

（三）根据胚胎畸形的发生过程进行分类

较多学者根据先天畸形的胚胎发生发展过程，先后提出了大致相同的畸形分类方法，总结如下。

1．器官的畸形发生（malformation）　发生畸形的某一器官（或其一部分）或身体的某部分从其发育开始就存在形态及结构的缺陷，即某一器官或其一部分从发育开始时就存在异常。其发生机制是某种原因改变了器官或组织的发生生长或分化，其原因主要有胚胎期细胞基因突变（mutant　gene）或染色体畸变（chromosomal　aberration）所致，也可以是环境因素或多种因素综合作用的结果。

（1）整胚发育畸形：多由严重遗传缺陷引起，大都不能形成完整的胚胎并早期死亡吸收或自然流产。

（2）胚胎局部发育畸形：由胚胎局部发育紊乱引起，涉及范围并非一个器官，而是多个器官。例如头面发育不全（ethmocephalus）、并肢畸形（sirenomelus）等。

（3）器官和器官局部畸形：由某一器官不发生或发育不全所致，例如双侧或单侧肺不发生、室间隔膜部缺损等。

（4）组织分化不良性畸形：这类畸形的发生时间较晚且肉眼不易识别。例如骨发育不全（osteogenesis　imperfecta）、克汀病（cretinism）、巨结肠（hirschsprung　disease）等。

（5）发育过度性畸形：由器官或器官的一部分增生过度所致，例如在房间隔形成期间第二隔生长过度而引起的卵圆孔闭合或狭窄、多指（趾）畸形等。

（6）吸收不全性畸形：在胚胎发育过程中，有些结构全部吸收或部分吸收，如果吸收不全，就会出现畸形。例如蹼状指（趾）、闭肛、食管闭锁等。

（7）超数和异位发生性畸形：由于器官原基超数发生或发生于异常部位而引起，如多孔乳腺、异位乳腺、双肾盂、双输尿管等。

（8）发育滞留性畸形：器官发育中途停止，器官呈中间状态。例如双角子宫、隐睾、骨盆肾、气管食管瘘等。

（9）重复畸形：是由于单卵孪生的两个胎儿未能完全分离，致使胎儿整体或部分结构不同程度地重复出现。这是人类最早认识和描述的一种畸形。

（10）寄生畸形：寄生畸形（parasitic　malformation）又称寄生胎（parasit）。单卵孪生的两个胎儿发育速度相差甚大，致使小者附属在大者的某一部位。

2．变形（deformation）　指在胚胎或胎儿发育过程中，受到不正常的物理因素影响，如机械力的压迫，使本应正常生长的机体出现了形态、结构或位置的异常，例如各种头颅畸形、畸形足等常属变形这一类。机械压力可来自胚胎或胎儿以外的力量，如子宫的压迫或突向子宫腔内的较大的子宫肌瘤，也可以来自于胚胎或胎儿内部的力量，如脊膜膨出引起的高张力状态。子宫内胎儿臀位或其他位置异常、羊水过少也是常见原因。此类变形畸形常发生在妊娠后期，胚胎无内在本质异常，存在可逆性，可以通过除去外力或位置调整进行纠治，其预后较上述畸形为好。

3．破坏（disruption）　指由于某些原因使已发育正常的组织、器官或器官的一部分或机体的一部分受到损害或破坏发生坏死、脱落或缺失等结构异常，血管栓塞及羊膜束带形成是常见的原因。发生在妊娠早期的损伤，畸形常较严重；如果破坏发生在胚胎较早时期，那么可能很难将其与畸形发生区分开来，但这种区分却非常重要，因为此类畸形者其复发危险性常较低。如果损伤发生在妊娠后期，那么可根据其周围组织发育正常而对其进行鉴别。例如，头发先天性发育不全，可以由于血管栓塞引起，这是发育受阻的例子，但如果血管栓塞发生在妊娠18周以后，胎儿头皮与毛发可正常发育，因为到18周胎儿头皮与毛发已经建立。

（四）按器官系统的畸形进行分类

世界卫生组织（WHO）在疾病的国际分类中，根据先天畸形的发生部位进行分类，将出生缺陷分为10大类并进行编码，将各种先天畸形进行了详细的编码，其中包括了20种出生缺陷（表1－1）。目前世界各国对先天畸形的调查统计大都采用这种分类方法，并根据本国的具体情况略加修改补充。其中有12种先天畸形是世界各国常规监测的对象，是国际学术和资料交流中的代表性畸形。在我国的出生缺陷监测中，以这12种先天畸形为基础，并根据我国的具体情况增加了多见或比较多见的9种畸形；其中尿道上裂和尿道下裂合为一类，上肢和下肢短肢畸形也合为一类，共19种（表1－2）。

表1－1　出生缺陷的分类表（20种）

表1－2　先天畸形监测病种

三、胚胎畸形的病因

胚胎畸形的发生原因一般认为是遗传因素和（或）环境因素所致，遗传因素与环境因素相互作用和原因不明者占大多数。

（一）遗传因素与先天畸形

遗传物质的改变如基因突变、染色体畸变，可由父系或母系遗传而来，这些突变可遗传数代，引起子代的各种畸形。

1．染色体畸变　包括染色体数目的异常和染色体结构异常。在生殖细胞成熟分裂过程中，发生某一对染色体不分离，使子代细胞出现增多或减少一条染色体，其受精卵将发育成多倍体或非整倍体的胎儿或婴儿。

（1）染色体数目减少者，常见于单体型。常染色体的单体型胚胎几乎不能存活，性染色体的单体型胚胎约有97%死亡，3%成活，但伴有畸形，如先天性卵巢发育不全即Turner综合征（45，XO）。

（2）染色体数目增多者，多见于三体型（trisomy），如21号染色体的三体可引起先天愚型即Down综合征，18号染色体的三体可引起Edward综合征，13号染色体三体可引起Patau综合征，性染色体三体（47，XXY）可引起先天性睾丸发育不全（即Klinefelter综合征）。

（3）染色体的结构改变者，如5号染色体短臂末端断裂缺失可引起猫叫综合征（即cri－du－chat综合征）。

2．基因突变　当染色体上基因碱基的组成或位置顺序发生变化时可引起先天畸形，如睾丸女性化综合征，患者X染色体上Tfm位点的基因发生突变，缺乏合成雄性激素受体的能力，患者虽有睾丸，但所产生的雄激素不能发挥作用，所以外生殖器及第二性征均呈女性状态。基因突变的发生次数尽管比染色体畸变多，但多数不引起畸形，故由基因突变引起的畸形远比染色体畸变引起的畸形少，主要有软骨发育不全、肾上腺肥大、小头畸形、无虹膜、多囊肾、皮肤松垂症。

（二）环境因素

环境因素的致畸作用早在20世纪40年代就已被确认，能引起先天畸形的环境因素统称为致畸因子或致畸源（teratogen）。

影响胚胎发育的环境因素包括3个方面：①母体所处的周围环境，是距胚胎最远最复杂的外环境，大部分的致畸因子都源于这个环境；②母体自身的内环境，包括母体的营养状况、代谢类型、是否患某些重要疾病等；③胚胎所处的微环境，包括胎盘、胎膜、羊水等，这是直接作用于胚胎的微环境。这3个层次的环境中引起胚胎畸形的因素均称为环境致畸因子。外环境中的致畸因子有的可穿过内环境和微环境直接作用于胚体，有的则通过改变内环境和微环境而间接作用于胚体。环境致畸因子主要有生物性致畸因子、物理性致畸因子、药物性致畸因子、化学性致畸因子和其他致畸因子。

1．生物性致畸因子　有些致畸微生物可穿过胎盘屏障直接作用于胚胎，有些则作用于母体和胎盘，引起母体发热、缺氧、脱水、酸中毒等，或干扰胎盘的转运功能，破坏胎盘屏障，从而间接地影响胚胎发育。目前已经确定对人类胚胎有致畸作用的病原微生物称为TORCH，此词最早由Nahmias等学者于1971年提出，它是一组病原微生物英文名称的首字母缩写，其中T（toxoplasma　gondii，toxo）代表弓形虫，R（rubella　virus，RV）代表风疹病毒，C（vytomegalovirus，CMV）代表巨细胞病毒，H（herpes　Simplex　Virus，HSV）代表单纯疱疹病毒，O（others）指的是其他有关病毒如EB病毒、人免疫缺陷病毒（HIV）和人细小病毒B19等。另外一些病毒，如流行性腮腺炎病毒、流感病毒等，对动物有明显的致畸作用，但对人类有无致畸作用尚证据不足。

2．物理性致畸因子　包括各种放射线、机械撞击或压迫、微波辐射、温度过高或过低、噪声等。目前已确认的对人类有致畸作用的物理因子有放射线、机械性压迫和损伤等。其中胚胎受放射线影响的程度取决于放射性的剂量、胚胎发育的阶段、胚胎对放射线的敏感性这3个因素。而高温、严寒、微波等在动物确有致畸作用，但对人类的致畸作用尚未确定。

3．药物性致畸因子　因药物引起的胚胎畸形占5%～6%，目前已确定对人类胚胎有致畸作用的药物亦并不多。药物对胎儿的不良影响因素包括药物本身的性质、药物剂量、用药持续时间、胎儿对药物的亲和性等，而最重要的是用药时的胎龄。20世纪60年代“反应停事件”已给人类社会一个沉重的教训，之后药物的致畸作用引起人们的普遍关注，并对药物进行严格的致畸检测。“反应停事件”源于沙利度胺（thalidomide）又名反应停，作为治疗妊娠早期呕吐的药物，于20世纪60年代在欧洲曾广泛应用，但结果导致胎儿的严重畸形，如四肢长骨变短、缺肢、小肢、畸肢等。①多数抗肿瘤药物有明显的致畸作用，如氨基蝶呤钠可引起无脑、小头及四肢畸形；白消安（白血福恩）、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、巯嘌呤等均能引起多种畸形。②某些抗生素也有致畸作用，如孕期大剂量服用四环素可引起胎儿牙釉质发育不全，大剂量应用链霉素可引起先天性耳聋，大剂量应用新生霉素可引起先天性白内障和短指畸形等。③某些抗惊厥药物，如唑烷、乙内酰脲、三甲双酮。④某些治疗精神病的药物，如酚噻嗪、溴化锂、安非他明。⑤某些抗凝血药，如华法林（苄丙酮香豆素）、肝素；某些激素，如性激素，均有不同程度的致畸作用，可引起多种先天畸形。⑥有些药物在动物实验中有明显的致畸作用，但对人类有无致畸作用尚需进一步证实，如苯妥英钠、泼尼松等。

4．化学性致畸因子　在工业“三废”、农药、食品添加剂和防腐剂中，含有一些有致畸作用的化学物质。目前已经确认对人类有致畸作用的化学物质有：某些多环芳香碳氢化合物，某些亚硝基化合物，某些烷基和苯类化合物，某些农药如敌枯双，某些重金属如铅、砷、镉、汞等。有些化学物质对动物有明显的致畸作用，但对人类胚胎的致畸作用尚待进一步证实。

5．其他致畸因子

（1）营养因素：若母体严重营养不足，将影响胎儿的营养供给。人类脑细胞发育最旺盛的时期是妊娠最后3个月至生后1．5年左右，在妊娠后3个月期间最容易受母体营养的影响，而且这种影响是终身性不可逆的。与胎儿发育有关的营养成分包括蛋白质、脂质、多种维生素、无机盐及微量元素等。如母体的叶酸缺乏，可导致神经管发育时动力不足，出现神经管畸形，这是我国神经管畸形发生的重要原因。据报道，我国育龄妇女体内叶酸缺乏较普遍，每3个育龄妇女就有一人缺乏叶酸。

（2）母体的疾病因素：母亲患糖尿病、甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退等，胚胎畸形的发生率均高于正常群体，所致的畸形可见先天性心脏病、骶骨发育不全、先天性神经系统畸形等。

（3）母体的不良嗜好：如吸烟、吸毒、酗酒等。孕期过量饮酒可引起多种畸形，称胎儿酒精综合征（fetal　alcohol　syndrome），其主要表现是发育迟缓、小头、小眼、眼裂短、眼距小等。吸烟不仅引起胎儿先天畸形，严重者可导致胎儿死亡和流产。一项流行病学调查显示，吸烟者所生的新生儿平均体重明显低于不吸烟，且吸烟越多其新生儿的体重越轻；每天吸烟不足10支的孕妇，其胎儿出现畸形的危险性比不吸烟者增加10%；每天吸烟超过30支的孕妇，其胎儿出现畸形的危险性增加90%。吸烟引起胚胎畸形主要是由于尼古丁使胎盘血管收缩，胎儿缺血，CO进入胎儿血液并使胎儿缺氧；而吸烟所产生的其他有害物质，如氰酸盐等，也可影响胚胎的正常发育。

（4）母体的年龄因素：高龄父母（母龄＞35岁，父龄＞40岁）易生育先天异常儿。先兆流产、胎盘早剥、前置胎盘、妊娠高血压综合征、胎盘功能不全等容易引起胚胎供血不足、缺氧，导致胎儿发育紊乱。

（5）母体生殖系统畸形：如小子宫、双角子宫，可使胎儿宫内发育受限，发生畸形。

四、胚胎的致畸敏感期

发育中的胚胎受到致畸因子作用后，是否发生畸形和发生何种畸形，不仅决定于致畸因子的性质和胚胎的遗传特性，而且决定于胚胎受到致畸因子作用时所处的发育阶段。胚胎发育是一个连续的过程，但也有着一定的阶段性，处于不同发育阶段的胚胎对致畸因子作用的敏感程度也不同。早在1941年已发现母体的风疹感染可引起胚胎畸形，在妊娠前4个月内患风疹的产妇其子代发生畸形者近100%，但在4个月后患风疹者其子代则无畸形出现。而胚胎各个器官在发育的一定时期内，对某些致畸因素最为敏感，此期称为该器官的致畸易感期（susceptible　period）或临界期。由于各器官发生时期不同，所以致畸易感期的先后与长短也不相同。

胚前期是指受精后的前2周，此期的胚胎受到致畸作用后容易发生损害，但较少发生畸形。因为此时的胚胎细胞的分化程度极低，如果致畸作用强，胚胎即死亡；如果致畸作用弱，少数细胞受损死亡，多数细胞可以代偿调整。

胚期是指受精后第3～8周，大多数器官的致畸易感期在此期，此期正是主要器官发生及形态形成期，最易受到致畸因子的干扰而发生器官形态结构畸形，该期若受致畸因素的作用，往往产生较严重的畸形，甚至引起死亡。

胎儿期是胚胎发育最长的一个时期，起自第9周，直至分娩，此期胎儿生长发育快，各器官进行组织分化和功能分化，受致畸作用后也会发生畸形，但多属组织结构和功能缺陷，一般不出现器官形态畸形。所以，胎儿期不属致畸敏感期。

五、胚胎畸形的预防

随着现代医学的进步，胚胎畸形发生率本应下降，但随着工业，特别是化学、原子能等工业的不断发展，每年胚胎畸形的发生率仍逐年上升且最终出生，为家庭、国家的发展带来沉重的负担。减少胚胎畸形，关键在于预防。为此，我国据世界卫生组织的规定，将包括先天畸形在内的出生缺陷预防措施分为三级。

1．一级预防——孕前咨询和检查　由于多数出生缺陷发生在胚胎发育的第3～8周，许多人发现怀孕时（4周以上）已错过预防机会。营养不良、吸烟、吸毒、酗酒、滥用药物均可影响胎儿的发育，在妊娠前就应该防止这些因素。我国吸烟女性虽相对少数，但孕妇被动吸烟（即“二手烟”）同样可使胎儿发育受损，故从优生角度出发应大力宣传戒烟。孕期严防病毒感染，避免各种射线、有害化学物质、药物的接触。因此，预防出生缺陷的关键时机在怀孕之前，加强婚检、孕前进行优生遗传咨询、进行致病微生物检查等源头预防尤为重要。

2．二级预防——产前检查　整个孕期有5次以上产检，通过产检可以筛查出高危孕产妇，及时诊断和治疗，减少患儿出生。随着科学技术的发展和提高，产前诊断方法也不断改进，不断更新，越来越多的畸形可以在出生之前做出明确诊断。常用方法为胎儿超声波检查，严重先天性心脏病可在妊娠20周行超声检查检出；羊膜腔穿刺进行生化及染色体检查；胎儿镜检查等。

3．三级预防——新生儿疾病筛查　结合各地政府力量，为新生儿提供苯丙酮尿症、甲状腺功能减退症、先天性髋关节脱位、先天性心脏及听力等筛查。

（夏慧敏）