【背景】
Ⅰ期试验的目的是确定药物最大耐受剂量，Ⅱ期试验将在患者不知情的状态下，每组随机选取25～50名患者进行药物效果的初步研究，Ⅲ期试验也是随机分组，但同时还需要在安慰剂对照及双盲的情况下进行，研究药物是否能够改善患者预后。
脑损伤患者治疗的主要目的是为了防止继发损伤。继发损伤的因素包括系统因素，如低血压及缺氧、延迟性或复发性颅内病变以及细胞膜功能异常、微循环障碍等生化过程等。根据继发损伤发生的可能机制，一些药物被认为可能存在神经保护作用，并进行了临床试验。但在过去的10年内，10项已发表的临床试验中没有一种药物被证实在脑损伤治疗中有效，而且其中4项在早期就终止了，实际上只有6项完成了试验。
【文献回顾】
1．皮质类固醇 尽管皮质类固醇在控制肿瘤相关的脑水肿上有作用，但研究证实并不适用于脑损伤。一些前瞻性的随机临床试验研究发现，皮质类固醇并不能够显著改善患者预后。
2．钙离子通道拮抗药 尼莫地平能够降低自发性SAH后脑缺血的风险，但还没有证实在创伤性SAH后有效。由英国和芬兰合作的脑创伤Ⅰ期试验在351名重型脑损伤患者中进行，发现尼莫地平组有8%的患者伤后6个月的预后有所改善，但这一差异不具有统计学意义。Ⅱ期试验选择了852名重型脑损伤患者进行了前瞻性、多中心、安慰剂对照研究，同样也发现尼莫地平相对能够使预后有所改善，并且降低不良预后的发生率，但这些都不具有统计学意义。Ⅲ期试验选择了123位创伤性SAH患者进行了前瞻性、多中心的随机试验，尽管试验结果具有统计学差异，但却并不被认同，因为其中1／5的患者不能证实有SAH的存在。
3．自由基清除剂 “替拉扎特”甲磺酸酯是一种自由基介导的脂质过氧化抑制药。Ⅰ期及Ⅱ期试验研究发现这种药物具有良好的安全性，并且在脑损伤动物模型具有一定的治疗效果。其后进行了两项前瞻性研究已明确其效果。由于治疗组内死亡率高，北美的试验在没有足够的研究对象前就终止了试验，但这种高死亡率在伤后6个月的预后中并不存在显著意义。欧洲／澳大利亚的试验中选取了957名重型脑损伤患者和163名中型脑损伤患者，在整个调查对象中并没有发现具有统计学意义的效果，但是在创伤性SAH男性患者中却具有显著疗效。
聚乙二醇连接的超氧化物歧化酶（PEG－SOD）是另一种在Ⅱ期试验中显示有治疗效果的自由基清除剂。之后进行了两项相关的Ⅲ期试验，尽管治疗组中的预后有所改善，但与对照组相比却并不存在统计学差异。
4．N－甲基－D－天冬氨酸（NMDA）／谷氨酸受体拮抗药 研究人员发现脑损伤后兴奋性氨基酸尤其是谷氨酸浓度过度增高，能够导致继发损伤的发生，并且发现NMDA拮抗药能够阻止缺血所致的神经元变性，因此开展了两项Ⅲ期多中心试验研究竞争性NMDA受体拮抗药塞福太（CGS19755）在重型脑损伤患者中作用。但由于同时期进行了卒中试验显示用药后出现死亡率增高及出现严重并发症，此药的脑损伤试验不得不在没有足够患者参加的情况下终止。虽然脑损伤试验中并没有发现该药能够增加严重并发症的发生率，但从数据上来看即使该试验能够完成，也不会发现有显著意义的治疗效果。
在脑缺血损伤和脑创伤的实验室研究中发现，非竞争性NMDA受体拮抗药Cerestat（CNS 1102）具有一定的神经保护作用，并进一步进行了Ⅲ期试验以明确它在重型脑损伤患者中的疗效。在脑损伤患者的Ⅲ期试验中同样终止了试验。
【结论及推荐】
1．进行足够的临床前研究 在Ⅲ期试验开始前，必须对药物进行足够的临床前研究并解决关键问题。必须在实验模型的研究中明确药物的量－效曲线、时间－效应曲线、治疗所需时间、治疗范围、靶器官的药物有效率以及药物代谢等方面问题。明确了药物的药动学特点以及靶器官的药物有效率，有助于选取符合药物作用机制的患者作为研究对象，并更加准确的进行药物安全评价。在替拉扎特和PEG－SOD的试验终止以后，才认识到脑损伤后这两种药物不能有效的通过血脑屏障（BBB）。
2．改善治疗的靶向作用 脑损伤的细胞机制复杂，一种药物也许并不能够在最主要的病理生理方面发挥作用，因此一种药物的效果不如序贯疗法（通过多种机制发挥作用）或者联合用药，这也许也是上述药物试验失败的原因之一。
3．从不同群体中总结有意义的结论 尽管临床试验有着严格入围标准和排除标准，脑损伤患者仍然在很多方面存在异质性，如受伤机制、病理生理状况及临床表现等。尽管试验都是随机分组，并且病人数量一般都超过800人，不同组间仍可能会在年龄、GCS评分、瞳孔反应、CT分类及对低血压或缺血的预处理等方面存在差异。
由于脑损伤患者个体之间存在差异，临床试验应该在一开始就对基本的风险变量进行分类，并据此对患者进行分组，从而使治疗组和安慰剂对照组之间的基本风险变量出现的频率不会出现太大差异。
4．药物有效的标准要切合实际 一些研究者提出，在脑损伤药物试验中的有效标准过于严格，可能根本无法达到，尤其是在检测预后改善方面缺少足够灵敏的方法。脑损伤试验中通常采取伤后6个月的GOS评分作为预后的判断指标。近期一项研究的发现GOS存在缺陷，无法得出确切的结论。
5．将可能导致临床试验复杂化的因素减到最少 有学者指出，专科中心证实无效的药物在非专科中心未必无效。由于非专科中心医疗机构的设施有一定局限性，容易导致继发性脑损伤的发生，也许这些患者更适合作为药物有效性的研究。
一些临床试验中的样本量太小，无法得出准确的临床相关的信息。
【结论】
在过去的10年当中，有关脑损伤救治疗的药物临床试验无一例外没有得出具有统计学意义的结论。也许这些神经保护药确实有效，只是在总体人群中达不到如此高的预后改善率；一些药物也许在特定亚组中的效果更好。不完善的临床试验无法使调查者明确药物在总体人群或特定亚组中的确切效果。
（黄 毅 赖召攀 李 飞）
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