马尔堡出血热

马尔堡出血热（Marburg hemorrhagic fever，MHF）是由马尔堡病毒（Marburg Virus）引起的以急性发热伴有严重出血为主要临床表现的病毒传染性疾病，经密切接触传播，传染性强，病死率高。由于马尔堡病毒来自于非洲绿猴并主要在非洲流行，因此马尔堡出血热又被称为青猴病和非洲出血热。

【病原学】　马尔堡病毒（Marburg virus，MBV），也称为绿猴病病毒、绿猴因子，与埃波拉病毒同属丝状病毒科，为单股负链RNA病毒。

马尔堡病毒对热有中度抵抗力，56℃30min不能完全将其灭活，60℃1h可使其丧失感染性。在室温及4℃时存放35d其感染滴度基本不变，-70℃可以长期保存。紫外线，γ射线、脂溶剂、乙醚、β-丙内酯、次氯酸和酚类等均可灭活。

【流行病学】

1．感染源和宿主　被感染的人、灵长类动物和鼠类都是主要的感染源。通常先由被感染的非人灵长类动物（如绿猴）将病毒传染给人，然后再由患者传染给其他健康人。人不是病毒自然循环中的一部分，只是偶然被感染。马尔堡病毒的传染性极强，症状越重的患者传染性越强，潜伏期患者的传染性弱。高滴度的病毒血症可持续整个发热期，病毒可广泛分布于患者的各脏器、血液、尿液和一些分泌物中，并因污染环境而引起传播。

迄今为止，病毒在自然界中的储存宿主目前尚不明确。美国和加蓬科学家的最新研究结果显示，非洲地区常见的一种果蝠可能是导致一些非洲国家暴发马尔堡出血热的“元凶”。

2．传播途径

（1）接触传播：主要经密切接触传播，即通过接触病死动物和患者的尸体，以及感染动物和患者的血液、分泌物、排泄物、呕吐物等，经黏膜和破损的皮肤传播。在非洲疫区，因葬礼时接触患者尸体，曾多次引起暴发。通过密切接触也可以造成医院感染和实验室感染。

（2）气溶胶传播：通过含本病毒的气溶胶感染实验动物也有报道。

（3）注射途径：通过使用被污染的注射器等可造成医源性传播。

（4）性传播：曾有报道，感染者恢复后的精液中可持续检测到马尔堡病毒3～4个月，德国曾报道性传播感染病例。

3．易感人群　所有年龄组均易受感染，但大多数病例发生在成年人中。马尔堡出血热恢复期患者血清中的抗体也不能抵御疾病的再次感染。

4．流行特征

（1）地区分布：马尔堡出血热的自然流行局限于一些非洲国家，如刚果、安哥拉等。

（2）人群分布：高危人群为经常接触感染动物及患者尸体的人员，以及密切接触患者的亲属和医护人员。本病多为散发，但在家庭、医院及社区内也可暴发。

（3）季节分布：无明显的季节性。

【发病机制】　与埃博拉出血热一样，该病发病机制尚不明确。病毒的致病性可能与病毒表面的糖蛋白有关。马尔堡病毒进入人体后，首先侵犯树突状细胞和巨噬细胞，尔后被带至区域淋巴结，在淋巴系统内播散，并通过血行感染肝、脾和其他组织。至于血管内皮细胞是否直接受到病毒攻击，尚无定论。目前认为本病的发病机制主要包含以下两方面。

1．病毒感染宿主细胞导致细胞的直接损伤，机制是：病毒和细胞表面的凝集素结合，通过病毒蛋白的毒性作用导致细胞坏死。

2．病毒和机体免疫系统相互作用导致细胞的间接损伤，机制是：病毒由入侵部位扩散至各系统，从而抑制机体固有免疫应答，从而影响体液免疫反应；在整个感染过程中产生大量淋巴细胞凋亡，导致免疫抑制；受感染的巨噬细胞产生各种介质，并通过各种途径导致严重病变，如细胞表面表达组织因子引发弥散性血管内凝血；细胞因子和趋化因子的释放导致血管功能失调、低血压和多脏器功能衰竭等。

【临床表现】　该病潜伏期3～9d，较长的可超过2周。主要临床表现为发热、皮疹、出血和多系统损害，病情严重，主要死因为循环系统、肝、肾衰竭和出血性休克，死亡患者多于发病后第6～9天死亡，一般在此之前出现严重失血和休克。主要临床症状有以下几项。

1．发热及毒血症症状　初期症状很像流感，发病急剧，首发症状多为突然发热、畏寒、头痛、全身疲乏、大量出汗、肌肉酸痛及表情淡漠等毒血症症状。体温多于发病数小时后迅速上升，可达40℃以上，为稽留热或弛张热。发热极期，患者表现为极度衰竭和消瘦，甚至会发生昏迷、谵妄等神经系统表现。

2．皮疹　患病5～7d时出现皮疹，从面部向躯干及四肢扩展，起初为针尖大小的丘疹，24h后发展为斑疹，并逐渐融合为暗红色的斑疹，皮肤无痒感。幸存病例的皮疹持续3～4d后消退，随后发生脱屑。所有患者均可出现麻疹样皮疹，皮肤充血性皮疹是本病特异的临床表现。约50%患者有黏膜充血、腋窝淋巴结肿大，软腭出现暗红色黏膜疹。

3．出血症状　严重出血是本病最主要的死因。发病后第4天开始患者会呈现程度不等的出血倾向，如鼻出血、牙龈出血、尿血和阴道出血等，严重者或出现多脏器出血、可因弥散性血管内凝血（DIC）及失血性休克而死亡。

4．其他症状

（1）消化道症状：患者在发热同时会出现恶心、大量呕吐、水样腹泻、弥漫性腹痛，约持续7d。发病1～2d，呕吐物和粪便中含有大量血液，严重者可因连续水样便引起脱水。严重病例可并发肝炎和胰腺炎，出现黄疸，症状可持续7d。

（2）呼吸系统症状：发病初期可有咽痛、咳嗽、胸痛，随着疾病的进展，肺毛细血管渗出增加，可发生肺水肿，导致呼吸困难和呼吸衰竭。

（3）泌尿系统损害：早期可出现蛋白尿，晚期可发生少尿、无尿及肾衰竭。

（4）眼部症状：患者的眼结膜充血，可发生眼睑或眼结膜炎。

（5）心血管症状：有患者会发生心律失常甚至心力衰竭。

5．恢复期并发症　幸存病例发热持续7～10d后体温开始下降，但患者极度衰弱，经12～14d一些患者的体温可再次升高，完全恢复大约需要5周时间。恢复期并发症有睾丸炎、复发性肝炎、横贯性脊髓炎、骨髓炎、眼炎、腮腺炎等。

【实验室检查】

1．一般检查

（1）血常规检查：外周血白细胞计数及淋巴细胞减少，中性粒细胞增多，可见ESR加快，血小板计数明显降低。

（2）尿常规：患者发病早期可有蛋白尿。

（3）生化检查：早期可出现肝功能异常。ALT和AST升高，AST升高＞ALT，有时血淀粉酶也增高。

2．特异性检查　血清学检测、抗原检测、核酸检测、病毒分离等。

【诊断】

1．诊断依据

（1）流行病学史：近期有疫区逗留史，与感染者或感染动物的接触史。

（2）临床表现：突然起病、畏寒、发热、肌肉酸痛、头痛、咳嗽、胸痛、呕吐、腹痛、腹泻，皮下和结膜有出血点及其他部位出血表现，在躯干和肩部出现紫红色的斑丘疹，少尿、无尿、休克、昏迷等。

（3）实验室检查：实验室诊断可早期采集患者血液和（或）皮肤组织活检标本进行马尔堡病毒N蛋白抗原检测（ELISA、免疫荧光法、免疫组化法等）、反转录PCR检测病毒RNA、病毒分离培养等，并进行血清特异性IgM、IgG抗体检测。以下结果可作为实验室确诊依据：①病毒抗原阳性；②血清特异性IgM抗体阳性；③恢复期血清特异性IgG抗体滴度比急性期有4倍以上增高；④从患者标本中检测出马尔堡病毒RNA；⑤从患者标本中分离到马尔堡病毒。

2．诊断

（1）疑似病例：具有上述流行病学史和临床表现，并使用抗生素和抗疟药物治疗效果不明显的患者，应高度怀疑为马尔堡出血热。

（2）确诊病例：疑似病例基础上具备诊断依据中实验室检查任一项检测阳性者。

【治疗】　目前尚无特效治疗药物。主要依靠早期发现患者，早期隔离，积极的对症和支持治疗。

1．一般支持治疗　应卧床休息，就地隔离治疗。

2．对症治疗　主要包括退热、镇静、氧疗、止血和保护重要脏器功能等。

3．抗病毒治疗　使用利巴韦林，在病程的前6d内使用，静脉给药，但现有的抗病毒药物的疗效有待进一步证实。

4．恢复期患者血清治疗　如给早期患者注射恢复期患者的血清及动物免疫血清球蛋白，可能有效。

【护理】

1．隔离：在标准预防的基础上，还应采用接触传播的隔离与预防。对患者的排泄物、污染物品及场所均严格消毒。

2．严格卧床休息。

3．保证营养供给：给予高热量、适量维生素的流食或半流食；进食困难者给予静脉营养支持。

4．严密观察病情：①监测体温、脉搏、呼吸、血压等生命体征。②观察出血倾向，如皮肤瘀点瘀斑、呕吐物、排泄物、阴道分泌物颜色、性质，记录出血部位、出血量，出现血压下降、心慌等症状时可选用卡巴克洛、酚磺乙胺或维生素K等止血药物。牙龈出血时，应用软毛牙刷刷牙，不能刷牙时给予口腔护理每日2次。明显出血者应输新鲜血，以提供大量正常功能的血小板和凝血因子；血小板数明显减少者，应输血小板；合并有弥散性血管内凝血者，可用肝素等抗凝药物治疗。③观察恶心、呕吐、腹泻、腹痛情况，记录呕吐物和粪便性质、量，观察是否有脱水现象。④观察皮肤、黏膜皮疹形态、部位、有无脱屑等。

5．对症护理

（1）降温：应以物理降温为主，出血症状明显的患者，应避免乙醇擦浴。大量出汗时及时补充液体，防止虚脱，注意保暖。

（2）保持呼吸道通畅：给予持续低流量吸氧，观察血氧饱和度、面色，出现呼吸衰竭时使用呼吸机辅助呼吸。

（3）镇静：出现烦躁不安时遵医嘱使用解惊、镇静药物。

（4）保持皮肤清洁：出现皮疹时勿抓挠，每日用温水清洁皮肤，不宜使用刺激性的清洗剂。

（5）清洁眼睛和保护角膜：保持眼部清洁，避免强光刺激，遵医嘱给予抗生素或抗病毒滴眼液。

（6）防止肺部感染：定时翻身、叩背，保持呼吸道通畅，必要时吸痰。

6．恢复期不宜过早活动，注意病情反复和并发症发生。

【预防】　目前尚无有效的疫苗。主要预防措施是切断传播途径、保护易感人群。

1．我国至今尚未发现本病，因此，关键是加强国境卫生检疫和监测，防止输入性病例；加强对入境动物的检疫工作，特别是对从疫区输入的灵长类动物要严格检疫。

2．尽量不去疫区、不接触可疑感染的动物和感染者。如确需前往疫区、接触感染动物和感染者，应配备有效的个人防护设施，并进行防护知识培训。离开疫区后21d之内，如出现发热，应立即就医，并告知医生疫区旅行史或接触史。

3．该病的潜伏期短，为3天，必须迅速开展接触者追踪调查。在患者传染期内可能密切接触的所有人员都应进行隔离观察：每天测量体温2次，为最后1次接触日至3周，体温高于38．3℃，立即进行隔离治疗。所有与患者接触的动物都应进行登记、追踪、隔离、观察，凡发现疑似马尔堡出血热病例，立即报告当地疾病预防控制中心。

4．对疑似病例及其接触者，应就地实行留验医学观察，确诊病例必须入传染病医院进行严密隔离治疗。男性患者必须禁止性生活≥3个月，直到精子检查无病毒为止。

5．接触染疫动物、病例和进行疫点处理，必须着防护服和防护面罩，对患者的排泄物、污染物品和场所均严格消毒。常用消毒剂有0．5%次氯酸钠溶液、过氧乙酸、甲醛或加去污剂的苯酚等，其他方法有高压消毒、煮沸或焚烧，可用紫外线作空气消毒。

6．尽量减少尸体的搬动和转运，应用密封防漏袋包裹，及时焚烧或就近掩埋。必须转移处理时，使用密封容器。尸体解剖时，应严格实施消毒隔离措施。使用过的衣物应进行高压消毒、煮沸或焚化。

7．加强实验室生物安全管理，活病毒的操作必须在BSL-4级实验室中进行。实验室检验应在生物安全柜内进行，实验室具备生物安全三级以上的试验条件，操作时做好个人防护。实验猴群一旦发生疑似病例，应全部捕杀和焚烧，圈养房舍及用具必须彻底消毒。

（杨　滢　刘春梓）