肾内科用药注意事项

硫唑嘌呤

（Azathioprine）

【规　　格】　片剂：50mg，100mg。

【药理特性】　在体内迅速分解为活性代谢产物6－巯基嘌呤。6－巯基嘌呤是鸟嘌呤和次黄嘌呤的类似物，6－巯基嘌呤可被次黄嘌呤——鸟嘌呤磷酸核糖氧化转移酶活化成活性代谢物6－thionosinic acid和6－thioguanylic acid，干扰嘌呤的从头合成途径，又可与DNA结合，从而抑制DNA、RNA合成。进一步减少T淋巴细胞和B淋巴细胞的数量并抑制抗体产生，阻止抗原敏感淋巴细胞转化为免疫母细胞，并可抑制NK细胞活性，减少中性粒细胞迁移，抑制内皮细胞增殖。本品对T淋巴细胞的抑制作用较强，较小剂量即可抑制细胞免疫，抑制B细胞的剂量要比抑制T细胞的剂量大得多。

【用　　途】　硫唑嘌呤可用于任何需要免疫抑制的疾病。常用于治疗类风湿关节炎、预防器官排异、炎症性肠病等。前瞻随机对照研究证实可用于增殖期狼疮性肾炎及ANCA相关小血管炎的维持治疗。

【用法用量】　口服每日1～5mg／kg，一般每日100mg可连服数月。用于器官移植每日3～5mg／kg，维持量每日0．5～3mg／kg。对于自身免疫性疾病，起始剂量每日1mg／kg，然后每4周增加0．5mg／（kg·d），理想的有效剂量为2．5mg／（kg·d）。

【不良反应及注意事项】

1．毒性反应与巯嘌呤相似，大剂量及用药过久时可有严重骨髓抑制，可导致粒细胞减少，甚至再生障碍性贫血，一般在6～10d后出现。也可有中毒性肝炎、胰腺炎、脱发、黏膜溃疡、腹膜出血、视网膜出血、肺水肿以及厌食、恶心、口腔炎等。治疗的头4周应每2周监测血常规和肝功能，以后每4周监测1次。如WBC＜3．0×109／L则应停药。

2．可能致畸胎、孕妇慎用。此外尚可诱发癌瘤。

3．肾功能不全患者，GFR＞50ml／（min·1．73m2）者不需调整剂量；GFR为10～50ml／（min·1．73m2）应用正常剂量的75%；GFR＜10ml／（min·1．73m2）者剂量减半。

【禁 忌 证】

1．对本药过敏者。

2．肝、肾功能不全者。

3．孕妇。

【孕妇及哺乳期妇女用药】　本药可能致畸胎，孕妇禁用。少量药物及其代谢产物可分泌至乳汁中，哺乳期妇女不推荐使用。

【老年人用药】　老年患者建议使用推荐剂量的低限值。

【肾内科用药注意事项】　肾功能不全患者建议使用推荐剂量的低限值。

环磷酰胺

（cyclophosphamide）

【规　　格】　注射剂：0．1g，0．2g，0．5g。

【药理毒理】

1．抑制免疫反应　本品为烷化剂类免疫抑制药。主要通过杀伤多种免疫细胞而抑制集体免疫功能。与其他细胞毒药物相比，其免疫抑制作用强而持久，抗炎作用较弱。

2．抗肿瘤　品在体外无活性，进入体内被肝脏或肿瘤内存在的过量的磷酰胺酶或磷酸酶水解，变为活化作用型的磷酰胺氮芥而起作用。其作用机制与氮芥相似，与DNA发生交叉联结，抑制DNA的合成，也可干扰RNA的功能，属细胞周期非特异性药物。本品抗瘤谱广，对多种肿瘤有抑制作用。

【用　　途】

1．自身免疫性疾病，用于治疗糖皮质激素不能长期缓解的多种自身免疫性疾病。如Wegener肉芽肿，结节性多动脉炎，类风湿关节炎，系统性红斑狼疮等结缔组织病，以及肾小球疾病、特发性血小板减少性紫癜，自身免疫性溶血性贫血。

2．抗肿瘤作用，抗瘤谱广，对多种肿瘤有抑制作用。

【常规用法】

1．自身免疫性疾病　静脉注射：每100mg粉剂应用5ml注射用水溶解，每次100～200mg，每日或隔日1次，连用4～6周。

2．抗肿瘤　成年人常用量：单药静脉注射按体表面积每次500～1　000mg／m2，加生理盐水20～30ml，静脉冲入，每周1次，连用2次，休息1～2周重复。联合用药500～600mg／m2；儿童常用量：静脉注射每次10～15mg／kg，加生理盐水20ml稀释后缓慢注射，每周1次，连用2次，休息1～2周重复。也可肌内注射。一个疗程为8～10g。

【不良反应及注意事项】

1．骨髓抑制　白细胞减少较血小板减少为常见，最低值在用药后1～2周，多在2～3周后恢复。

2．胃肠道反应　包括食欲缺乏、恶心及呕吐，一般停药1～3d即可消失。对肝功有影响。

3．泌尿道反应　当大剂量（20～40mg／kg）环磷酰胺静脉滴注，环磷酰胺代谢产物丙烯醛由尿排泄时在膀胱中浓聚，可致出血性膀胱炎，表现为膀胱刺激症状、少尿、血尿及蛋白尿，故用药期间应多饮水和碱化尿液以减轻症状。

4．其他反应　尚包括脱发、口腔炎、中毒性肝炎、皮肤色素沉着、月经紊乱、无精子或精子减少及肺纤维化等。

【禁 忌 证】

1．对本药过敏者。

2．孕妇及哺乳期妇女。

【孕妇及哺乳期妇女用药】　孕妇及哺乳期妇女禁用。

【老年人用药】　老年人用药无可靠参考文献。

【肾内科用药注意事项】

1．调整用药剂量　肾小球滤过率＞50ml／min，正常剂量；肾小球滤过率10～50ml／min，正常剂量；肾小球滤过率＜10ml／min，75%正常剂量。

2．透析后追加剂量　HD：50%剂量；CRRT：GFR10～50ml／min患者的剂量；CAPD：不清。

霉酚酸酯（骁悉）

（MycophenloateMofetil）

【规　　格】　注射剂　0．25mg。

【药理特性】　吗替麦考酚酯克迅速吸收并水解为霉酚酸（MPA），MPA是高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH）抑制药，可抑制鸟嘌呤核苷的从头合成途径使之不能形成DNA，因为T和B淋巴细胞的增殖严格依赖于嘌呤的从头合成，因此MPA有一只淋巴细胞增殖的作用，MPA还可以抑制B淋巴细胞产生抗体，还可以抑制白细胞进入验证和移植物排异反应的部位。

【用　　途】　预防同种异体肾移植或肝脏移植的患者中预防器官的排异反应。应该与环孢素A或他克莫司和肾上腺皮质激素同时应用。

【常规用法】　肾移植病人服用推荐剂量为1g，每日2次，空腹口服。口服2g／d比口服3g／d安全性更高。如果发生中性粒细胞减少（中性粒细胞计数绝对值＜1．3×103／ml），应停药或减量。对有严重慢性肾功能损害的病人［肾小球滤过率＜25ml／（min·1．73m2）］，应避免超过每次1g，每日2次的剂量（移植后即刻使用除外），对这些病人应仔细观察，对移植后肾功能延期恢复的病人不需要做剂量调整，伴有严重肝实质病变的肾移植患者不需要做剂量调整。但是其他原因的肝脏疾病是否需要做剂量调整不清楚。

【不良反应及注意事项】

1．主要的不良反应包括呕吐、腹泻等胃肠道症状，白细胞减少症，败血症，增加某些类型的感染的发生率。

2．发生恶性肿瘤的风险增加。在对肾脏、心脏、肝脏移植随访至少1年的患者进行的对照临床试验中，接收骁悉联合其他免疫抑制药治疗的患者，有0．4%～1%发生增殖性疾病或淋巴瘤，1．6%～3．2%的患者出现非黑色素瘤型皮肤癌；0．7%～2．1%的患者出现其他类型的恶性肿瘤。

【禁 忌 证】

1．对吗替麦考酚酯、麦考酚酸或药物中的其他成分有超敏反应的患者禁用。吗替麦考酚酯静脉制剂禁用于对聚山梨醇酯80（吐温）有超敏反应者。

2．本品已表明在动物中有致畸作用，妊娠及哺乳期妇女禁用。

【孕妇及哺乳期妇女用药】　孕妇及哺乳期妇女禁用。

【老年人用药】　吗替麦考酚酯的临床试验中未包括足够的65岁及以上的老年人。因此老年人的剂量选择要慎重。

【儿童用药】　肾移植后儿童推荐剂量为600mg／m2，每天2次（最大至1g，每天2次）。接受肝脏或心脏同种异体移植的儿童患者的安全性及有效性尚未确定。

【肾内科用药注意事项】　肾小球滤过率＜25ml／min，1次剂量应避免超过1g，1日2次。

来氟米特（爱若华）

（Leflunomide Tablets）

【规　　格】　5mg，10mg，20mg。

【药理特性】　本品为一个具有抗增殖活性的异类免疫抑制药，其作用机制主要是抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性，从而影响活化淋巴细胞的嘧啶合成。体内外试验表明本品具有抗炎作用。来氟米特的体内活性主要通过其活性代谢产物A771726（M1）而产生。

【用　　途】　适用于成年人类风湿关节炎，有改善病情的作用。

【常规用法】　开始治疗的最初3d给予负荷剂量每日50mg（5片），之后给予维持剂量每日20mg（2片）。在使用本药治疗期间可继续使用非甾体抗炎药或低剂量皮质类固醇激素。

【不良反应及注意事项】

1．主要有腹泻、瘙痒、可逆性肝脏酶（ALT和AST）升高、脱发、皮疹等。

2．严重肝脏损害和明确的乙肝或丙肝血清学指标阳性的患者慎用。用药前及用药后每月检查ALT，检测时间间隔视病人具体情况而定。如果用药期间出现ALT升高，调整剂量或中断治疗。

3．免疫缺陷、未控制的感染、活动性胃肠道疾病、肾功能不全、骨髓发育不良的患者慎用。

4．准备生育的男性应考虑中断服药，同时服用考来烯胺（消胆胺）。

5．在本品治疗期间接种免疫活疫苗的效果和安全性没有临床资料，因此服药期间不应使用免疫活疫苗。

【禁 忌 证】　对本品及其代谢产物过敏者及严重肝脏损害患者禁用。

【孕妇及哺乳期妇女用药】　孕妇及尚未采取可靠避孕措施的育龄妇女及哺乳期妇女禁用。

【儿童用药】　尚缺乏本药在儿童中用药的疗效和安全性研究，年龄＜18岁者不宜使用。

【肾内科用药注意事项】　尚缺乏相关研究资料，应谨慎用药。

普乐可复（他克莫司胶囊）

（Tacrolimus Capsules）

【规　　格】　1mg，5mg。

【药理特性】　在分子水平，本品的作用似乎是由细胞质内与之结合的蛋白FKBP12介导的。FKBP12使得本品进入细胞内，并形成复合物，该复合物竞争性地与钙调素特异性地结合并抑制钙调素，后者介导T细胞内－钙依赖性抑制性信号传递系统，从而阻止一系列淋巴因子基因转录。体内、外试验证明，本品是一强效的免疫抑制药。本品抑制细胞毒淋巴细胞的形成，移植排异反应主要是由后者引起。该药抑制T细胞活化及TH细胞依赖性的B细胞增殖，以及淋巴因子的生成如白细胞介素－2，白细胞介素－3及β－干扰素，以及白细胞介素－2受体的表达。体内研究表明，本品对肝和肾移植均有效。

【用　　途】　预防肝脏或肾脏移植术后的移植物排异反应。治疗肝脏或肾脏移植术后应用其他免疫抑制药物无法控制的移植物排异反应。

【常规用法】

1．对肝移植患者，口服初始剂量应为按体重每日0．1～0．2mg／kg，分2次口服，术后6h开始用药。

2．对肾移植患者，口服初始剂量应为按体重每日0．15～0．3mg／kg，分2次口服，术后24h内开始用药。

【不良反应及注意事项】

1．感染　用本品后增加了对病毒、细菌、真菌和（或）原虫感染的易感性。已有的感染性疾病可能还会加重。既有全身感染，也有局部感染，如脓肿，肺炎。如果本品与其他免疫抑制药一起使用，会增加过度免疫抑制的风险。

2．肾功能异常　血肌酐升高、尿素氮升高、尿量减少频发，罕见肾衰竭。

3．高血糖和糖尿病

4．中枢神经系统　震颤、头痛、感觉异常和失眠，大多数为中等程度，不影响日常活动。

5．其他症状包括　不安、焦虑和情绪不稳、混乱、抑郁和陶醉感、多梦及思维异常、嗜睡、眩晕和反应降低、偏头痛、惊厥、肌阵挛和神经病。上述症状可单独出现或同时出现。

6．其他　本品治疗应在医学人员及严密的实验设备监测下进行。本品仅是处方药，免疫治疗方案的任何调整均应由有免疫治疗经验及对器官移植患者有管理经验的医师进行。主管维持治疗的医师应有足够的药物信息。

【禁 忌 证】　妊娠、对他克莫司或其他大环内酯类药物过敏者、对胶囊中其他成分过敏者。

【孕妇及哺乳期妇女用药】　妊娠时禁用本品，动物实验（小鼠及兔子）表明，本品具有致畸作用，并且某些剂量还显示出对母体具有毒性。临床前及临床资料表明，该药能透过胎盘。因此在应用本品前应排除妊娠的可能性。本品能干扰口服避孕药的代谢，应改用其他方式避孕。临床前兔身上的实验表明，本品可进入乳汁。哺乳期使用本品的经验有限。因不能排除对新生儿的有害影响，妇女患者在使用本品时不应哺乳。

【老年人用药】　对老年患者用药的临床资料较少，但均提示应与其他成年人剂量相同。

【儿童用药】　对儿童患者，通常需用成年人推荐剂量的1．5～2倍才能达到与成年人相同的血药浓度（肝功能、肾功能受损者情况除外）。儿童患者的起始口服疗法的经验较少。对于肝肾移植的儿童服用剂量为按体重计算，每天0．3mg／kg，如不能口服给药，则应给予连续24h的静脉滴注。

【肾内科用药注意事项】　根据药动学原则无须调整剂量。然而建议应仔细监测肾功能，包括血清肌酐值，计算肌酐清除率及监测尿量。血液透析不能减少本品的血中浓度。

环孢素胶囊

（ciclosporin capsules）

【规　　格】　10mg，25mg，50mg，100mg。

【药理特性】　环孢素为一新型的T淋巴细胞调节剂，能特异性地抑制辅助T淋巴细胞的活性，但并不抑制T淋巴细胞，反而促进其增殖。本品亦可抑制B淋巴细胞的活性，还能选择性抑制T淋巴细胞所分泌的白细胞介素－2、α－干扰素，亦能抑制单核、吞噬细胞所分泌的白细胞介素－1。在明显抑制宿主细胞免疫的同时，对体液免疫亦有抑制作用。能抑制体内抗移植物抗体的产生，因而具有抗排异的作用。本品不影响吞噬细胞的功能，不产生明显的骨髓抑制作用。

【用　　途】　适用于预防同种异体肾、肝、心、骨髓等器官或组织移植所发生的排异反应，也适用于预防及治疗骨髓移植时发生的移植物抗宿主反应。本品常与肾上腺皮质激素等免疫抑制药联合应用，以提高疗效。近年来有报道试用于治疗眼色素层炎、重型再生障碍性贫血及难治性自身免疫性血小板减少性紫癜、银屑病、难治性狼疮肾炎等。

【常规用法】　成年人口服常用量：开始剂量按体重每日12～15mg／kg，1～2周后逐渐减量，一般每周减少开始用药量的5%，维持量为每日5～10mg／kg。对作移植术的患者，在移植前4～12h给药。

【不良反应及注意事项】

1．较常见的有厌食、恶心、呕吐等胃肠道反应，牙龈增生伴出血、疼痛、约1／3用药者有肾毒性，可出现血清肌酐、尿素氮增高、肾小球滤过率减低等肾功能损害、高血压等。牙龈增生一般可在停药6个月后消失。慢性、进行性肾中毒多于治疗后约12个月发生。

2．不常见的有惊厥、氨基转移酶升高、胆汁淤积、高胆红素血症、高血糖、多毛症、手震颤、高尿酸血症伴血小板减少、微血管病性溶血性贫血、四肢感觉异常、下肢痛性痉挛等。

3．罕见的有过敏反应、胰腺炎、白细胞减少、雷诺综合征、糖尿病、血尿等。

4．下列情况慎用：肝功能不全、高钾血症、感染、肠道吸收不良、肾功能不全、对服本品不耐受等。

5．若发生感染，应立即用抗生素治疗，本品亦应减量或停用。若移植发生排异，本品剂量应加大。

6．在预防治疗器官或组织移植排异反应及治疗自身免疫性疾病方面，本品的剂量常因治疗的疾病、个体差异、用本品后的血药浓度不相同而并不完全统一，小儿对本品的清除率较快，故用药剂量可适当加大。

【禁　忌　证】

1．有病毒感染时禁用本品：如水痘、带状疱疹等。

2．对本品过敏者禁用。

【孕妇及哺乳期妇女用药】　本品可进入乳汁。对哺乳的婴儿可产生高血压、肾毒性、恶性肿瘤等不良作用的潜在危险性，故用本品期间不宜哺乳。

【老年人用药】　老年患者因易合并肾功能不全，故应慎用本品。

【儿童用药】　小儿常用量：器官移植初始剂量按体重每日6～11mg／kg，维持量每日2～6mg／kg。

【肾内科用药注意事项】　肾功能不全时应调整用药剂量，血药浓度维持在250～800ng／ml（全血）或50～300ng／ml（血浆）。