不同抗胆碱药的药理学特征

一、东莨菪碱

通过对阿托品与东莨菪碱治疗有机磷杀虫剂中毒疗效进行对照性研究，作者认为东莨菪碱治疗急性有机磷杀虫剂中毒的疗效比阿托品好，并把东莨菪碱推荐为治疗急性有机磷杀虫剂中毒的首选药物。

东莨菪碱的药理特征：①对呼吸道腺体分泌有较强抑制作用。②与N受体亲和力比阿托品强。③对呼吸中枢有较强兴奋作用。④在给药剂量不是特别大的情况下较少引起中枢神经系统严重的不良反应。

（一）对呼吸道腺体分泌抑制作用较强

在重度急性有机磷农药中毒中，抗胆碱药的治疗目的主要针对：①有机磷杀虫剂急性毒性引起的中枢性呼吸衰竭。②腺体过度分泌型肺水肿。③肺循环障碍型肺水肿。④中枢性循环衰竭。

在冲击剂量给药阶段，不同抗胆碱药是否能更有效治疗腺体过度分泌型肺水肿，其关键药理作用是：在同等程度的药物不良反应条件下，是否能更有效抑制呼吸道腺体分泌。由于东莨菪碱对呼吸道腺体分泌的抑制作用比阿托品强，在有效抑制呼吸道腺体分泌情况下，东莨菪碱显示出较低的抗胆碱药毒性，因此，可以把这种药物作为治疗腺体过度分泌型肺水肿的首选药物。

（二）与N受体的亲和力较强

能否降低有机磷农药中毒病死率，最关键的问题是能否更有效控制在病程中不出现肺循环障碍型肺水肿以及控制在病程中不发生中枢性循环衰竭。虽然东莨菪碱与阿托品都不属于N受体拮抗药，在剂量不是特别大的情况下，对细胞N受体不产生明显的抑制作用。在高浓度情况下，这种药理作用可变得更明显。实验证明：这3种药物对细胞N受体的抑制强度依次为：山莨菪碱＞东莨菪碱＞阿托品。在临床上常用的这3种M受体拮抗药中，以东莨菪碱对细胞N受体最强。当交感神经细胞膜上出现大量失敏态N受体，引起肺循环障碍型肺水肿或中枢性循环衰竭，东莨菪碱抗N受体失敏型毒性反应比阿托品强。由此可见，如果用于控制肺循环障碍型肺水肿与中枢性循环衰竭，东莨菪碱疗效可能比阿托品更好些。

（三）对呼吸中枢的兴奋作用较强

东莨菪碱不同于阿托品的另一药理特点是：对呼吸中枢的兴奋作用比阿托品强。在治疗中枢性呼吸衰竭时，等效剂量东莨菪碱对心脑器官毒性比阿托品低。

（四）在剂量不是特别大情况下引起中枢神经系统不良反应较轻

与阿托品以及盐酸戊乙奎醚相比，东莨菪碱的最大药理特点是：小剂量东莨菪碱对中枢有镇静作用，较大剂量则有催眠或麻醉作用。但是，如果剂量特别大，也同样会发生与阿托品中毒类似的严重不良反应。

二、美卡拉明

美卡拉明属于N受体拮抗药，其药理特点是：药物与交感神经N受体的亲和力较强，表现出较强的抗中枢性循环衰竭作用。而与副交感神经N受体的亲和力较弱，表现出的散瞳、抑制呼吸道腺体分泌、抑制胃肠道蠕动以及阻断逼尿肌收缩等作用较弱。但是，目前大家把美卡拉明的散瞳作用解释为外周性抗N样作用，虽然可以把这种药物的散瞳作用理解为药物抑制了颈交感神经节或瞳孔散大肌细胞N受体，然而，由于在剂量大时，可以观察到的美卡拉明不良反应还包括：抑制呼吸道腺体分泌、抑制胃肠道蠕动以及阻断逼尿肌收缩等，而这些不良反应都与交感神经N受体受抑制无关，因此，如果对这些同时存在的现象进行综合考虑，用“美卡拉明与副交感神经N受体的亲和力较弱来解释所有这些现象的发生较合理。例如，可以把美卡拉明散瞳作用弱理解为：由于瞳孔括约肌主导瞳孔的变化，而美卡拉明与瞳孔括约肌的副交感神经N受体的亲和力较弱，因此，药物产生的散瞳作用较差。由此可见，虽然美卡拉明对交感神经系统显示出很强的药理作用，但是，由于美卡拉明与副交感神经N受体的亲和力较弱，如果单独使用美卡拉明，在中毒程度严重情况下，对呼吸道腺体分泌的抑制效果就有可能不太好。

有机磷杀虫剂引起呼吸衰竭与循环衰竭的毒理包括N受体失敏型毒性反应与M样毒性反应。美卡拉明不具有抗M样作用。如果这种药物与阿托品配伍，可应用于治疗呼吸衰竭与肺水肿，以及纠正中枢性循环衰竭。有人在氧化乐果中毒导致大鼠和小鼠呼吸衰竭救治实验中得到证明：通过这种药物与阿托品配伍，可明显提高实验动物的成活率。根据实验结果提出的建议是：这两种药物最佳配伍剂量比例为7∶1～15∶1。还有人在敌敌畏中毒导致犬循环衰竭实验中，应用小剂量美卡拉明（0．01mg／kg体重）与阿托品按照1∶10比例联合使用，实验发现：这种治疗方法能显著提高实验动物的成活率。这种药物仍处于动物实验阶段，尚未见到临床应用情况的报道与资料分析。

三、盐酸戊乙奎醚

盐酸戊乙奎醚是中国军事医学科学院曾繁忠研究员研究成功的新的抗胆碱类药物。

（一）药理作用

胆碱能受体分为M样胆碱能受体与N样胆碱能受体，M受体从药理学上又分为M1、M2与M33种亚型，N受体分为N1（神经元型）与N2（肌肉型）2种亚型。体内各个器官的胆碱能受体分布情况、相关受体的生理功能以及盐酸戊乙奎醚的药理作用见表8－1。

表8-1　体内器官胆碱能受体的分布与生理功能以及盐酸戊乙奎醚的药理作用

续　表

（二）主要药理特征

治疗重度有机磷杀虫剂中毒的理想抗胆碱药应该具备4个方面的药理特点，根据其药理特征的重要性依次排列为：①药物具有良好的使用安全性，即药物抗中枢性循环衰竭的最佳有效浓度与最低中毒浓度之间的安全剂量区间越大越好。②具有较低的心脏毒性。③具有较低的中枢神经系统毒性。④在神经中枢分别浓度较高，并且与N受体有较强的亲和力。盐酸戊乙奎醚所具有的突出优点主要体现在以下两个方面。

1．心脏毒性低 盐酸戊乙奎醚的心脏毒性低，这一药理特点使其应用于治疗急性有机磷杀虫剂中毒时具有比其他抗胆碱药更明显的优势。在使用阿托品或其他抗胆碱药治疗与控制肺水肿时，必须同时解决两个方面问题：①在有效控制肺水肿的前提下，必须把心率控制在心脏可持续耐受的最大生理限度范围内。②在有效控制肺水肿的前提下，不出现抗胆碱药毒性引起的中枢神经系统严重不良反应。但是，在应用盐酸戊乙奎醚治疗急性有机磷杀虫剂中毒时，只需考虑如何最大限度地降低药物引起中枢神经系统不良反应。

2．在神经中枢有较高的浓度并且与N受体具有较强的亲和力 对接头的影响，盐酸戊乙奎醚抗N样作用强度大约是阿托品100倍，是美卡拉明的2倍。由于药物抗N样作用越强，其抑制N受体失敏态毒性反应的作用也越强。根据抗胆碱药的治疗原理，如果给药恰当，药物抗N样作用越强，细胞膜上形成的功能抑制态N受体数量也就越多，抗N受体失敏型毒性反应也会越强，用于纠正肺循环障碍型肺水肿以及防治中枢性循环衰竭，这种药物可能也会更有效。此外，盐酸戊乙奎醚在神经中枢分布浓度较高，而且消除半衰期特别长，这一药理特征也更有利于纠正中枢性循环衰竭与中枢性呼吸衰竭。