哮喘吸入激素药哪种好

在世界卫生组织及美国国家卫生院组织修订的“哮喘的全球防治创议”（2006）中对支气管哮喘的定义为“哮喘是多种细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病，此种炎症常伴随引起气道反应性增高，导致反复发作的喘息、气促、胸闷和（或）咳嗽等症状，多在夜间和（或）凌晨发生，此类症状常伴有广泛而多变的气流阻塞，可以自行或通过治疗后缓解。

支气管哮喘发病率在世界范围内仍呈增加趋势，据统计，全世界现约有1．55亿人患哮喘。据2000年全国哮喘会议上海、北京、沈阳及广东等地流行病学资料，我国成人哮喘发病率为0．7%～1．5%，儿童为0．11%～2．03%。

一、病因与发病机制

（一）病因

1．遗传因素　哮喘是一种具有复杂性状的，具多基因遗传倾向的疾病。其特征为：①外显不全；②遗传异质化；③多基因遗传；④协同作用。哮喘遗传学协作研究组（CSGA）研究了三个种族140个家系，最后将哮喘候选基因粗略定位于5p15；5q23－31；6p21－23；11q13；12q14－24．2；13q21．3；14q11．2－13；17p11．1 q11．2；19q13．4；21q21及2 q33。这些哮喘遗传易感基因分三类：①决定变态反应性疾病易感的HLA－Ⅱ类分子基因遗传多态性；②T细胞受体高度多样性与特异性IgE；③决定IgE调节及哮喘特征性气道炎症发生发展的细胞因子基因及药物相关基因。

上述染色体区域的鉴定无一显示有与一个种族人群存在连锁的证据，表明特异性哮喘易感基因只有相对重要性，也说明环境因素或调节基因在疾病表达方面，对不同的种族可能存在差异。

2．变应原　哮喘最重要的激发因素可能是吸入变应原。

（1）室内变应原：屋螨是危害最大的室内变应原。常见的有四种：屋尘螨，粉尘满，宇尘螨及多毛螨。螨的主要抗原为DerpⅠ和DerpⅡ，主要成分为半胱氨酸蛋白酶或酪氨酸蛋白酶。宠物如猫、狗、鸟释放变应原在它们的皮毛、唾液、尿液与粪便等分泌物里。猫是这些动物中最重要的致敏者，主要变应原成分为feld1，是引起哮喘急性发作的主要危险因子。蟑螂是亚洲国家常见的室内变应原。真菌也是存在于室内空气中的变应原之一。花粉和草粉是最常见的室外变应原。

（2）职业变应原：常见的有谷物粉、面粉、木材、饲料、茶、咖啡豆、家蚕、鸽子、蘑菇、抗生素、异氰酸盐、邻苯二甲酸、松香、活性染料等。

（3）药物及食物添加剂：阿司匹林和一些非皮质激素类抗炎药是导致哮喘的主要变应原。水杨酸酯、防腐剂及染色剂等食物添加剂也可致哮喘急性发作。

3．促发因素　大气污染、吸烟、呼吸道病毒感染、围产期胎儿的环境以及剧烈运动、气候转变、吸入冷空气、精神因素等均可诱发哮喘。

（二）发病机制

哮喘的发病机制比较复杂（图15－1），某些环境因素作用于遗传易感个体，通过T细胞调控的免疫介质释放机制作用于气道，产生炎症及气道高反应性；同时气道结构细胞特别是气道上皮细胞与上皮下基质及免疫细胞的相互作用及气道神经调节的异常均加重气道高反应性，同时也加重了气道炎症，在环境因素的进一步作用下，使炎症加重，气道平滑肌收缩，出现症状性哮喘。

（1）免疫学机制：调节免疫抗感染功能的Th1细胞与调控变态反应功能的Th2细胞在体内呈现一种相互约束、相互消长的平衡状态。IFN－α、IL－12可促使活化的Th0细胞向Th1方向发育，而IL－14则促使其向Th2方向发育。在Th2细胞的调控下，可通过分泌的IL－4调控B淋巴细胞生成特异IgE，后者进一步结合到存在于肥大细胞、嗜酸性粒细胞上的特异性受体，使之呈现致敏状态，一旦再暴露于同种抗原，抗原与细胞表面特异性IgE交联而导致炎性介质释放的链式反应。组胺、白三烯类物质包括LTB4、LTC4、LTD4及LTE4等是早期及迟发相反应的主要炎性介质。这些介质可引起气道血管通透性增加、黏膜水肿、平滑肌痉挛及黏液分泌亢进。这就是“T细胞调控，IgE依赖机制”。

图15－1 哮喘发病机制

Th2细胞还可通过释放多种细胞因子（IL－4、IL－13、IL－3、IL－5等）直接引起炎症细胞的聚集和激活，以这种方式直接促发炎症反应——迟发相变态反应。嗜酸性粒细胞聚集活化分泌主碱基蛋白、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白及中性粒细胞分泌的蛋白水解酶均可进一步加重炎症过程（T细胞调控，非IgE依赖机制）。

（2）炎症细胞的黏附机制：细胞因子激活毛细血管微结构，导致黏附分子活性增加，包括有E－选择素家族中的内皮－白细胞黏附分子－1、细胞间黏附分子－1（ICAM－1）、血管细胞黏附分子－1（VCAM－1）等，促进各种白细胞在毛细血管壁的聚集、附壁及迁徙，导致炎症细胞在气道内聚集。

（3）气道上皮与基质相互作用：在哮喘患者的气道，可见支气管上皮细胞高度异常，柱状上皮细胞从附着的基底部分离，前炎因子、生长因子及系列炎症介质生成酶的表达增加。这种特征性的病理改变，可能与调节上皮损伤修复的主要生长因子——表皮生长因子受体受损，继而介导了上皮非正常修复有关。如促进表皮生长的表皮生长因子生成减少，而转移生长因子表达增高，后者可促进基质成纤维细胞与平滑肌细胞增殖。参与气道收缩及重塑的重要因子如内皮素－1，还具有促进炎症因子表达的效应，使上皮修复持续活跃并趋向一种非正常愈合的过程。不仅如此，活化的上皮细胞与上皮下成纤维细胞还可生成释放大量的炎症介质，导致气道重塑，并向全气道扩展。

（4）气道的神经调节机制：目前研究证实，气道的神经调节除经典的胆碱能和肾上腺能神经系统外，还存在非胆碱能、非肾上腺能神经系统，这些神经末梢可释放一些神经肽，如P物质、神经激肽A、神经激肽B、降钙素基因相关肽等，可引起支气管平滑肌收缩、黏液分泌过度、血管通透性增强，而血管活性肠肽及一氧化氮可使支气管平滑肌舒张。

（三）病理

广泛的气道狭窄是产生哮喘临床症状最重要的基础。气道狭窄的机制包括：支气管平滑肌收缩，黏膜水肿，慢性黏液栓形成，气道重塑及肺实质弹性支持的丢失。

哮喘发病早期或急性发作时产生的气道狭窄，多为气道平滑肌收缩和黏膜水肿，此时气道狭窄有较大的可逆性。随着病情持续，黏膜水肿进一步进展，炎性细胞聚集，黏液分泌亢进，慢性黏液栓形成，此时临床症状持续且缓解不完全。若哮喘反复发作，即进入气道不可逆阶段，表现为支气管平滑肌肥大、气道上皮细胞下的纤维化及气道重塑，周围肺组织对气道的支持作用消失。

二、临床表现及诊断与鉴别诊断

（一）临床表现

1．症状　典型的哮喘表现为发作性咳嗽、胸闷及呼吸困难。症状的特点是可逆性，即经治疗后在较短时间内缓解，部分可自然缓解，少部分不缓解而呈持续状态。发作常有一定诱因。

2．体征　呼气哮鸣音，与呼吸困难同时出现或消失，发作期可有肺过度充气的体征如桶状胸、叩诊过清音、呼吸音减弱等，呼吸辅助肌收缩增强，可有发绀，呼气相颈静脉怒张，危重病人可出现喘鸣音消失，呈现“静默肺”。

（二）诊断与鉴别诊断

1．诊断　对典型病例，根据病史、症状和体征，可作出临床诊断，对不典型病例，应做下列检查，结合治疗后的反应可确诊。

（1）支气管激发试验：采用特异性或非特异性刺激，观察气道反应的程度，以判明气道反应性高低的方法。通常以组胺或乙酰甲胆碱吸入试验最常用和敏感性最高。吸入组胺累积剂量≤7．8（mol或乙酰甲胆碱≤8mg，肺通气功能（FEV1）下降＞20%者为气道高反应性，是诊断支气管哮喘的有力证据，一般适用于通气功能在正常预计值60%或以上的患者。

（2）支气管舒张试验：对已存在气道阻塞、通气功能在正常预计值60%以下者，测定吸入沙丁胺醇气雾剂0．2mg，15min或强化平喘治疗后（如口服泼尼松20～40mg／d两周）的肺通气功能（FEV1）变化，改善率＞12%，FEV1提高≥200ml者，结合临床可确诊。

（3）呼气峰流速（PEF）的变化：采用峰流速仪监测。于清晨起床及下午黄昏各测定PEF，若两数值之差与其之和的均值相比＞20%者可诊断为哮喘。

（4）其他检查

①一般检查：周围血白细胞计数一般是正常的，如果增加可能为细菌感染导致中性粒细胞增加或吸入变应原引起嗜酸粒细胞增加之故，但哮喘引起的嗜酸粒细胞增高一般不超过0．5×109／L。

②动脉血气分析：哮喘急性发作后，血气分析可对急性发作的严重程度进行判断。尤其应当进行血液酸碱度、PaCO2、碳酸氢根离子浓度和以PaO2为代表的机体氧合状态的分析。这对了解哮喘病人的通气功能状态是极为重要的。在轻度或中度发作时，PaCO2接近正常或略有下降，甚至表现呼吸性碱中毒，而PaO2则下降，主要由于肺内通气／血流不匹配所致。当病情加重时，缺氧更严重，而且可出现PaCO2升高，表明病人的通气功能受到严重的损害，需要采取急救措施以挽救生命。

③变应原检查的主要方法。特异性变应原的体内诊断：过敏性抗体IgE对皮肤及黏膜下组织的肥大细胞有极强的亲和力，可利用皮肤或黏膜进行特异性变应原的检查以明确病因。皮肤试验包括贴斑贴试验、划痕试验、点刺或挑刺试验、皮内试验等。目前，国外多用点刺试验，但所用的抗原浓度比皮内试验高100倍。各种试验均应用生理盐水或抗原的溶媒做阴性对照，同时，用0．1mg／ml的磷酸组胺作阳性对照。但部分病人可出现假阴性或假阳性。食物激发试验：即令病人空腹4h以上，试验前48h停用一切可疑致敏的食物、激素、抗组胺药物及各种平喘药。激发前先为病人测脉搏、呼吸及肺功能，然后，令病人食用可疑致敏食物，定时观测病人呼吸、脉搏、肺部体征及肺功能，对比激发前后的变化以作出判断。

④职业性激发试验：适用于职业性哮喘病人，常用的职业性致敏原有甲苯二异氰酸酯、粮食粉尘、鱼粉、脱粒机粉尘、洗涤剂粉尘、油漆涂料等。根据工作中可疑的致敏诱因，采用不同的职业致敏原，让病人模拟职业操作，进行试验，观察试验前后病人的临床表现及肺功能变化。

⑤阿司匹林耐受性试验：对高度怀疑，但不能确诊的阿司匹林不耐受性哮喘病人，可在备好急救条件的情况下进行口服激发试验：口服阿司匹林从15mg开始，依次逐渐增加口服剂量，如：37．5mg、75mg、150mg、225mg等，各剂量间隔3h。如果肺功能检查FEV1下降20%～25%，其结果可判定为试验阳性。一般敏感者在口服阿司匹林30mg以下即表现为阳性。

⑥特异性变应原的体外诊断：约50%成年哮喘和80%以上儿童哮喘患者增高，特异性IgE增高则更有意义。目前特异性体外诊断方法有：特异性免疫沉淀反应——琼脂单相或双相扩散试验。肥大细胞脱颗粒试验。特异性荧光免疫反应。特异性酶标免疫吸附试验。特异性体外白细胞组胺释放试验。特异性淋巴细胞转化试验。特异性放射变应原吸附试验。上述诸法需要特殊的仪器和技术，其灵敏度、特异性、重复性尚未完善。近来有变态反应体外诊断仪器，即酶标免疫荧光方法检测总IgE、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白和各种特异性IgE。

2．诊断标准

（1）反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激以及病毒性上呼吸道感染、运动等有关。

（2）发作时在双肺可闻及散在或弥漫性，以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。

（3）上述症状和体征可经治疗缓解或自行缓解。

（4）除外其他疾病所引起的喘息、气急、胸闷和咳嗽。

（5）临床表现不典型者（如无明显喘息或体征），应至少具备以下1项试验阳性：①支气管激发试验或运动激发试验阳性；②支气管舒张试验阳性FEV1增加≥12%，且FEV1增加绝对值≥200 ml；③呼气流量峰值（PEF）日内（或2周）变异率≥20%。可以诊断为哮喘。

3．分期　根据临床表现哮喘可分为急性发作期（acute exacerbation）、慢性持续期（chronic persistent）和临床缓解期（clinical remission）。慢性持续期是指每周均不同频度和（或）不同程度地出现症状（喘息、气急、胸闷、咳嗽等）；临床缓解期系指经过治疗或未经治疗，症状、体征消失，肺功能恢复到急性发作前水平，并维持3个月以上。

4．分级

（1）病情严重程度的分级：主要用于治疗前或初始治疗时严重程度的判断，在临床研究中更有其应用价值。见表15－1。

表15－1 病情严重程度的分级

（续 表）

（2）控制水平的分级：这种分级方法更容易被临床医师掌握，有助于指导临床治疗，以取得更好的哮喘控制。控制水平的分级，见表15－2。

表15－2 控制水平分级

（3）哮喘急性发作时的分级：哮喘急性发作是指喘息、气促、咳嗽、胸闷等症状突然发生，或原有症状急剧加重，常有呼吸困难，以呼气流量降低为其特征，常因接触变应原、刺激物或呼吸道感染诱发。其程度轻重不一，病情加重，可在数小时或数天内出现，偶尔可在数分钟内即危及生命，故应对病情做出正确评估，以便给予及时有效的紧急治疗。哮喘急性发作时病情严重程度的分级，见表15－3。

表15－3 哮喘急性发作时病情严重程度的分级

（续 表）

只要符合某一严重程度的某些指标，而不需满足全部指标，即可提示为该级别的急性发作；1mmHg＝0．098kPa

5．鉴别诊断

（1）心源性哮喘：早期左心功能不全，常出现夜间发作性呼吸困难，伴有呼气性喘鸣时症状酷似支气管哮喘。此类病人常有明显的心脏病史和体征，多呈端坐呼吸，可有双肺底弥漫性细湿啰音等体征。

（2）自发性气胸：在慢性阻塞性肺疾病基础上出现的气胸，气胸体征常不明显，表现为突发性呼吸困难。部分患者出现呼气性哮鸣，临床上容易与哮喘混淆。

（3）大气道阻塞性疾病：肿瘤、异物、炎症和先天异常等均可引起喉、声门、气管或主支气管阻塞，引起呼吸困难和喘鸣。但这种喘鸣常在某一部分特别明显，多为以吸气相为主的双相喘鸣，常伴双肺支气管呼吸音异常增粗。喉部检查、X线气管额面断层摄片及纤维支气管镜检查可明确诊断。

（4）外源性过敏性肺泡炎：此病可出现典型的哮喘表现，常有变应原接触史，X线胸片可见弥漫性肺间质病变呈斑片状浸润，血嗜酸性粒细胞显著增高，有助于鉴别。

（5）急、慢性支气管炎：此类病人可出现喘鸣音和呼吸困难，有时难以鉴别，但支气管炎患者的症状没有发作性特点。支气管舒张试验或PEF昼夜波动率测定有助于鉴别。

（6）变态反应性支气管肺曲菌病：常以反复哮喘发作为特征，伴咳嗽、咳痰，痰多为黏液脓性，有时伴血丝，常有低热，肺部可闻哮鸣音，X线检查可见浸润性阴影、段性肺不张、牙膏征，外周血嗜酸性粒细胞明显增高，曲菌变应原皮肤点刺出现双相皮肤反应（即刻及迟发型），血清IgE水平比正常人高2倍以上。

（7）胃食管反流和鼻后滴流综合征：有报道认为在哮喘病人，胃食管反流的发生率接近50%，对胃食管反流进行治疗，可明显改善哮喘症状。鼻后滴流综合征，可引起类似哮喘的咳嗽和喘鸣症状，同时也是部分哮喘患者反复发作及疗效不佳的原因。

三、常用药物简介

治疗哮喘的药物可以分为控制药物和缓解药物。①控制药物：这些药物主要通过抗炎作用使哮喘维持临床控制，其中包括吸入糖皮质激素（简称激素）、全身用激素、白三烯调节剂、长效β2－受体激动药（LABA，须与吸入激素联合应用）、缓释茶碱、色苷酸钠、抗IgE抗体及其他有助于减少全身激素剂量的药物等；②缓解药物：这些药物通过迅速解除支气管痉挛从而缓解哮喘症状，其中包括速效吸入β2－受体激动药、全身用激素、吸入性抗胆碱能药物、短效茶碱及短效口服β2－受体激动剂等。

1．激素　激素是最有效的控制气道炎症的药物。给药途径包括吸入、口服和静脉应用等。吸入为首选途径。

（1）吸入给药：吸入激素的局部抗炎作用强。通过吸气过程给药，药物直接作用于呼吸道，所需剂量较小。通过消化道和呼吸道进入血液的药物大部分被肝脏灭活，因此全身性不良反应较少。研究结果证明吸入激素可以有效减轻哮喘症状、提高生命质量、改善肺功能、降低气道高反应性、控制气道炎症，减少哮喘发作的频率和减轻发作的严重程度，降低病死率。已上市的吸入激素中丙酸氟替卡松和布地奈德的全身不良反应较少。

气雾剂给药：临床上常用的吸入激素有4种，见表15－4。包括二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松等。一般而言，使用干粉吸入装置比普通定量气雾剂方便，吸入下呼吸道的药物量较多。溶液给药：布地奈德溶液经以压缩空气为动力的射流装置雾化吸入，对患者吸气配合的要求不高，起效较快，适用于轻中度哮喘急性发作时的治疗。吸入激素是长期治疗哮喘的首选药物。国际上推荐的每天吸入激素剂量，见表15－4。

表15－4 常用吸入型糖皮质激素的每天剂量与互换关系

（2）口服给药：适用于中度哮喘发作、慢性持续哮喘吸入大剂量吸入激素联合治疗无效的患者和作为静脉应用激素治疗后的序贯治疗。一般使用半衰期较短的激素（如泼尼松、泼尼松龙或甲泼尼龙等）。对于激素依赖型哮喘，可采用每天或隔天清晨顿服给药的方式，以减少外源性激素对下丘脑－垂体－肾上腺轴的抑制作用。泼尼松的维持剂量最好每天≤10mg。尽管全身使用激素不是一种经常使用的缓解哮喘症状的方法，但是对于严重的急性哮喘是需要的，因为它可以预防哮喘的恶化、减少因哮喘而急诊或住院的机会、预防早期复发、降低病死率。推荐剂量：泼尼松龙30～50 mg／d，5～10d。具体使用要根据病情的严重程度，当症状缓解或其肺功能已经达到个人最佳值，可以考虑停药或减量。地塞米松因对垂体－肾上腺的抑制作用大，不推荐长期使用。

（3）静脉给药：严重急性哮喘发作时，应经静脉及时给予琥珀酸氢化可的松（400～1 000mg／d）或甲泼尼龙（80～160mg／d）。无激素依赖倾向者，可在短期（3～5d）内停药；有激素依赖倾向者应延长给药时间，控制哮喘症状后改为口服给药，并逐步减少激素用量。

2．β2－受体激动药　通过对气道平滑肌和肥大细胞等细胞膜表面的β2－受体的作用，舒张气道平滑肌、减少肥大细胞和嗜碱粒细胞脱颗粒和介质的释放、降低微血管的通透性、增加气道上皮纤毛的摆动等，缓解哮喘症状。此类药物较多，可分为短效（作用维持4～6h）和长效（维持12h）β2－受体激动药。后者又可分为速效（数分钟起效）和缓慢起效（30min起效）2种，见表15－5。

表15－5 β2－受体激动剂的分类

（1）短效β2－受体激动药（简称SABA）：常用的药物如沙丁胺醇（salbutamol）和特布他林（terbutalin）等。

吸入给药：可供吸入的短效β2－受体激动药包括气雾剂、干粉剂和溶液等。这类药物松弛气道平滑肌作用强，通常在数分钟内起效，疗效可维持数小时，是缓解轻至中度急性哮喘症状的首选药物，也可用于运动性哮喘。如每次吸入100～200μg沙丁胺醇或250～500μg特布他林，必要时每20min重复1次。这类药物应按需间歇使用，不宜长期、单一使用，也不宜过量应用，否则可引起骨骼肌震颤、低血钾、心律失常等不良反应。压力型定量手控气雾剂（pMDI）和干粉吸入装置吸入短效β2－受体激动药不适用于重度哮喘发作；其溶液（如沙丁胺醇、特布他林、非诺特罗及其复方制剂）经雾化泵吸入适用于轻至重度哮喘发作。

口服给药：如沙丁胺醇、特布他林、丙卡特罗片等，通常在服药后15～30min起效，疗效维持4～6h。如沙丁胺醇2～4mg，特布他林1．25～2．5mg，每天3次；丙卡特罗25～50μg，每天2次。使用虽较方便，但心悸、骨骼肌震颤等不良反应比吸入给药时明显。缓释剂型和控释剂型的平喘作用维持时间可达8～12h。特布他林的前体药班布特罗的作用可维持24h，可减少用药次数，适用于夜间哮喘患者的预防和治疗。长期、单一应用β2－受体激动剂可造成细胞膜β2－受体的向下调节，表现为临床耐药现象，故应予避免。

贴剂给药：为透皮吸收剂型。现有产品有妥洛特罗（tulobuterol），分为0．5mg、1mg、2mg 3种剂量。药物经过皮肤吸收，因此可以减轻全身不良反应。每天只需贴敷1次，效果可维持24h。

（2）LABA：这类β2－受体激动药的分子结构中具有较长的侧链，舒张支气管平滑肌的作用可维持12h以上。目前在我国临床使用的吸入型LABA有2种。沙美特罗（salmeterol）：经气雾剂或碟剂装置给药，给药后30min起效，平喘作用维持12h以上。推荐剂量50μg，每天2次吸入。福莫特罗（formoterol）：经吸入装置给药，给药后3～5min起效，平喘作用维持8～12h以上。平喘作用具有一定的剂量依赖性，推荐剂量4．5～9μg，每天2次吸入。吸入LABA适用于哮喘（尤其是夜间哮喘和运动诱发哮喘）的预防和治疗。福莫特罗因起效迅速，可按需用于哮喘急性发作时的治疗。

近年来推荐联合吸入激素和LABA治疗哮喘。这两者具有协同的抗炎和平喘作用，可获得相当于（或优于）应用加倍剂量吸入激素时的疗效，并可增加患者的依从性、减少较大剂量吸入激素引起的不良反应，尤其适合于中至重度持续哮喘患者的长期治疗。不推荐长期单独使用LABA，应该在医师指导下与吸入激素联合使用。

3．白三烯调节剂　除吸入激素外，是惟一可单独应用的长效控制药，可作为轻度哮喘的替代治疗药物和中重度哮喘的联合治疗用药。但其作用不如吸入激素，也不能取代激素。作为联合治疗中的一种药物，本品可减少中至重度哮喘患者每天吸入激素的剂量，并可提高吸入激素治疗的临床疗效，联用本品与吸入激素的疗效比联用吸入LABA与吸入激素的疗效稍差。但本品服用方便。尤适用于阿司匹林哮喘、运动性哮喘和伴有过敏性鼻炎哮喘患者的治疗。通常口服给药。白三烯受体拮抗剂扎鲁司特20 mg，每天2次；孟鲁司特10mg，每天1次；异丁司特10mg，每天2次。

4．茶碱　具有舒张支气管平滑肌作用，并具有强心、利尿、扩张冠状动脉、兴奋呼吸中枢和呼吸肌等作用。口服给药：包括氨茶碱和控（缓）释型茶碱。用于轻至中度哮喘发作和维持治疗。一般剂量为每天6～10mg／kg。口服控（缓）释型茶碱后昼夜血药浓度平稳，平喘作用可维持12～24h，尤适用于夜间哮喘症状的控制。联合应用茶碱、激素和抗胆碱药物具有协同作用。但本品与β2－受体激动剂联合应用时，易出现心率增快和心律失常，应慎用并适当减少剂量。

5．抗胆碱药物　吸入抗胆碱药物如溴化异丙托品、溴化氧托品和溴化泰乌托品（tiotropium bromide）等，可阻断节后迷走神经传出支，通过降低迷走神经张力而舒张支气管。其舒张支气管的作用比β2－受体激动药弱，起效也较慢，但长期应用不易产生耐药，对老年人的疗效不低于年轻人。本品有气雾剂和雾化溶液两种剂型。经pMDI吸入溴化异丙托品气雾剂，常用剂量为20～40μg，每天3～4次；经雾化泵吸入溴化异丙托品溶液的常用剂量为50～125μg，每天3～4次。溴化泰乌托品系新近上市的长效抗胆碱药物，对M1和M3受体具有选择性抑制作用，仅需每天1次吸入给药。本品与β2－受体激动药联合应用具有协同、互补作用。

6．抗IgE治疗　抗IgE单克隆抗体（omalizumab）可应用于血清IgE水平增高的哮喘患者。目前它主要用于经过吸入糖皮质激素和LABA联合治疗后症状仍未控制的严重哮喘患者。目前在11～50岁的哮喘患者的治疗研究中尚没有发现抗IgE治疗有明显不良反应，但因该药临床使用的时间尚短，其远期疗效与安全性有待进一步观察。价格昂贵也使其临床应用受到限制。

7．变应原特异性免疫疗法（SIT）　通过皮下给予常见吸入变应原提取液（如尘螨、猫毛、豚草等），可减轻哮喘症状和降低气道高反应性，适用于变应原明确但难以避免的哮喘患者。其远期疗效和安全性尚待进一步研究与评价。变应原制备的标准化也有待加强。哮喘患者应用此疗法应严格在医师指导下进行。目前已试用舌下给药的变应原免疫疗法。SIT应该是在严格的环境隔离和药物干预无效（包括吸入激素）情况下考虑的治疗方法。现在没有研究比较其和药物干预的疗效差异。现在还没有证据支持使用复合变应原进行免疫治疗的价值。

8．其他治疗哮喘药物

（1）抗组胺药物：口服第二代抗组胺药物（H1受体拮抗药）如酮替芬、氯雷他定、阿司咪唑、氮司丁、特非那丁等具有抗变态反应作用，在哮喘治疗中的作用较弱。可用于伴有变应性鼻炎哮喘患者的治疗。阿司咪唑和特非那丁可引起严重的心血管不良反应，应谨慎使用。

（2）其他口服抗变态反应药物：如曲尼司特（tranilast）、瑞吡司特（repirinast）等可应用于轻至中度哮喘的治疗。其主要不良反应是嗜睡。

四、治　疗

1．长期治疗方案的确定

哮喘的治疗应以患者的病情严重程度为基础，根据其控制水平类别选择适当的治疗方案。哮喘药物的选择既要考虑药物的疗效及其安全性，也要考虑患者的实际状况，如经济收入和当地的医疗资源等。要为每个初诊患者制定哮喘防治计划，定期随访、监测，改善患者的依从性，并根据患者病情变化及时修订治疗方案。哮喘患者长期治疗方案分为5级，见图15－2。

图15－2 根据哮喘病情控制分级制定治疗方案

对以往未经规范治疗的初诊哮喘患者可选择第2级治疗方案，哮喘患者症状明显，应直接选择第3级治疗方案。从第2级到第5级的治疗方案中都有不同的哮喘控制药物可供选择。而在每一级中都应按需使用缓解药物，以迅速缓解哮喘症状。如果使用含有福莫特罗和布地奈德单一吸入装置进行联合治疗时，可作为控制和缓解药物应用。如果使用该分级治疗方案不能够使哮喘得到控制，治疗方案应该升级直至达到哮喘控制为止。当哮喘控制并维持至少3个月后，治疗方案可考虑降级。建议减量方案：①单独使用中至高剂量吸入激素的患者，将吸入激素剂量减少50%；②单独使用低剂量激素的患者，可改为每日1次用药；③联合吸入激素和LABA的患者，将吸入激素剂量减少约50%，仍继续使用LABA联合治疗。当达到低剂量联合治疗时，可选择改为每日1次联合用药或停用LABA，单用吸入激素治疗。若患者使用最低剂量控制药物达到哮喘控制1年，并且哮喘症状不再发作，可考虑停用药物治疗。

对于我国贫困地区或低经济收入的哮喘患者，视其病情严重度不同，长期控制哮喘的药物推荐使用：①吸入低剂量激素；②口服缓释茶碱；③吸入激素联合口服缓释茶碱；④口服激素和缓释茶碱。这些治疗方案的疗效与安全性需要进一步临床研究，尤其要监测长期口服激素可能引起的全身不良反应。

2．急性发作的处理

哮喘急性发作的治疗取决于发作的严重程度以及对治疗的反应。治疗的目的在于尽快缓解症状、解除气流受限和低氧血症，同时还需要制定长期治疗方案以预防再次急性发作。对于具有哮喘相关死亡高危因素的患者，应尽早到医疗机构就诊。高危患者包括：①曾经有过气管插管和机械通气的濒于致死性哮喘的病史；②在过去1年中因为哮喘而住院或看急诊；③正在使用或最近刚刚停用口服激素；④目前未使用吸入激素；⑤过分依赖速效β2－受体激动药，特别是每月使用沙丁胺醇（或等效药物）超过1支的患者；⑥有心理疾病或社会心理问题，包括使用镇静药；⑦有对哮喘治疗计划不依从的历史。

轻度和部分中度急性发作可以在家庭中或社区中治疗。家庭或社区中的治疗措施主要为重复吸入速效β2－受体激动药，在第1小时每20min2～4喷。随后根据治疗反应，轻度急性发作可调整为每3～4h时2～4喷，中度急性发作每1～2h时6～10喷。如果对吸入性β2－受体激动药反应良好（呼吸困难显著缓解，PEF占预计值＞80%或个人最佳值，且疗效维持3～4h），通常不需要使用其他的药物。如果治疗反应不完全，尤其是在控制性治疗的基础上发生的急性发作，应尽早口服激素（泼尼松龙0．5～1mg／kg或等效剂量的其他激素），必要时到医院就诊。

部分中度和所有重度急性发作均应到急诊室或医院治疗。推荐在初始治疗时连续雾化给药，随后根据需要间断给药（每4h1次）。中重度哮喘急性发作应尽早使用全身激素，特别是对速效β2－受体激动药初始治疗反应不完全或疗效不能维持，以及在口服激素基础上仍然出现急性发作的患者。口服激素与静脉给药疗效相当，不良反应少。推荐用法：泼尼松龙30～50mg或等效的其他激素，每日单次给药。严重的急性发作或口服激素不能耐受时，可采用静脉注射或滴注，如甲基泼尼松龙80～160mg，或氢化可的松400～1000mg分次给药。静脉给药和口服给药的序贯疗法有可能减少激素用量和不良反应，如静脉使用激素2～3d，继之以口服激素3～5d。

重度和危重哮喘急性发作经过上述药物治疗，临床症状和肺功能无改善甚至继续恶化，应及时给予机械通气治疗，其指征主要包括：意识改变、呼吸肌疲劳、PaCO2≥45mmHg（1mmHg＝0．133kPa）等。可先采用经鼻（面）罩无创机械通气，若无效应及早行气管插管机械通气。

（马　楠）

参考文献

［1］ National Institutes of Health－National Heart，Lung，and Blood insititute．Global Initiative for Asthma，Global strategy for asthma management and prevention．Revised，2006．

［2］ Hartert，T．V．，Peebles，R．S．Jr．Epidemiology of asthma：the year in review．Curr Opin Pulm Med，2000，6，4－9．

［3］ Ray A，Cohn L．Th2cells and GATA－3in asthma：new insights into the regulation of airway inflammation．J Clin Invest，19999，Oct；104（8）：985－993．

［4］ Sandford AJ，Pare PD．The genetics of asthma．The important questions．Am J Respir Crit Care Med，2000，Mar；161（3Pt 2）：S202－206．

［5］ Ona SJ．Molecular genetics os allergic diseases．Annu Rev Immunol，2000，18：347－366．

［6］ Peter J．Barnes．New directions in allergic diseases：Mechanism－based anti－inflammatory therapies．J Allergy Clin Immunol，2000，105：193．

［7］ Stephen T．Holgate，Donna E．Davies．The new millennium：the conquest of allergy－epithelial mesenchymal interactions in the pathogenesis of asthma．J Allergy Clin Immunol，2000，105：193．