与医学的关系

（一）HLA与器官移植

器官移植手术是临床重要的治疗手段之一，同种异型HLA分子是诱导移植排斥反应发生的主要抗原，器官移植物的存活率高低很大程度上取决于供者和受者之间的HLA型别是否相符。HLA-Ⅱ类分子的配合比HLA-Ⅰ类分子更为重要。在同种异体移植术中，HLA型别不符是导致宿主抗移植物急性排斥反应和移植物抗宿主反应的主要原因。由于HLA具有高度的多态性，使得在无血缘关系的人群中找寻与受者HLA型别相匹配的供者相当困难。因此，建立大容量的器官库，将有利于选择HLA匹配或主要等位基因匹配的供、受者。目前，以PCR基因分型技术为基础，包括我国在内的一些国家已建立了无亲缘关系的骨髓库和脐血库，有力地提高了HLA相匹配供受者组织器官选择的准确性和配型效率，加速器官移植的开展。

（二）HLA与疾病相关性

通过群体调查比较患者与正常人的HLA基因或抗原频率，发现某些疾病与特定的HLA型别呈非随机分布。最典型的例子是，90%以上北美白人强直性脊柱炎患者带有HLA-B27抗原。HLA与疾病的相关性通常用关联（association）进行研究，关联是指两个遗传学性状在群体中同时出现呈非随机分布，HLA与疾病关联的程度可借助相对危险性（relative risk，RR）表示。其计算公式为：RR＝（P＋×C-）／（P-×C＋）。式中P＋代表具有某种抗原的病人数；C-代表不带此抗原的对照组人数；P-代表不带此抗原的病人数；C＋代表具有此抗原的对照组人数。RR表示携带某种型别HLA抗原的个体与无此种抗原的个体在患某种疾病的危险性上的比值。RR＝1时，两者无关联；若RR＞1，则认为某种疾病与某一HLA分子有关联，RR值越大，表示具有此HLA分子的人患某种疾病的危险性越大；若RR＜1，表示具有此HLA分子的人对某病有抵抗性（表8-2）。例如，强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是与HLA关联最强的疾病，患者人群中HLA-B27抗原阳性率高达58%～97%，而在健康人群中仅为1%～8%，因此带有HLA-B27等位基因的个体易于患强直性脊柱炎。

表8-2　HLA和疾病的相关性

HLA与疾病关联的研究对于认识HLA的功能提供了重要的基础性资料，将有助于阐明某些疾病的分子机制，并有助于某些疾病的辅助诊断、预测、分类以及预后判断，从而制订全新的防治措施。HLA与疾病关联的机制尚未完全清楚，且不同病种与HLA关联的机制可能各异，但已发现关联机制往往与HLA分子提呈抗原的功能有关。以强直性脊柱炎（AS）为例，已发现，B27分子是AS的原发关联成分，在不同人种和地区中，9种B27亚型分子肽结合槽中均存在共同结构，其对致病抗原肽的提呈以及AS的发生至关重要。迄今，已报道和HLA关联的疾病有500多种，其中多为自身免疫性疾病，也包括一些肿瘤和传染性疾病。

（三）HLA抗原表达异常与疾病的关系

1．HLA-Ⅰ类抗原表达异常 在小鼠及许多人类肿瘤细胞株，均已发现MHC-Ⅰ类抗原表达缺失或密度降低。若将Ⅰ类基因转染给肿瘤细胞株，则后者的成癌性与转移性即消失或降低。上述现象的机制可能是：MHC-Ⅰ类抗原表达缺失的肿瘤细胞不能被CTL细胞识别和攻击，从而导致肿瘤的免疫逃逸。

2．HLA-Ⅱ类抗原表达异常 某些器官特异性自身免疫性疾病的靶细胞，诸如Graves病的甲状腺上皮细胞、原发性胆管肝硬化的胆管上皮细胞、1型糖尿病的胰岛β细胞等，均可出现HLA-Ⅱ类抗原异常表达。这种现象的机制及其与疾病发生的关系可能是：局部非特异性感染可诱生IFN-γ，从而诱导组织细胞表达HLA-Ⅱ类抗原；异常表达的Ⅱ类抗原可能以组织特异性方式把自身抗原提呈给自身反应性T细胞，从而启动致病性自身免疫应答。激活的自身反应性Th还可能分泌大量IFN-γ，诱导更多的靶细胞表达Ⅱ类抗原，加重和延续自身免疫应答，最终导致迁延不愈的自身组织损伤。

（四）HLA与输血反应

临床上发现，多次接受输血的患者体内可产生抗HLA抗体，从而发生因白细胞或血小板受到破坏而引起的非溶血性输血反应，主要表现为发热、白细胞减少和荨麻疹等。供血者血液中如含有高效价的此类抗体，亦可引起输血反应。因此，对需要多次接受输血的患者应尽量选择HLA相同的供血者，以免出现此类输血反应。

（五）HLA在法医学上的应用

HLA基因复合体具有多基因性和高度的多态性，意味着在两个无亲缘关系的个体之间在所有HLA基因座位上拥有相同等位基因的概率几乎为零。而且，每个人所拥有的HLA等位基因型别一般终身不变，故HLA型别被看作是伴随个体终生的特异性遗传标记。法医学上可借助HLA基因型和（或）表型的检测进行个体识别，即可对死亡者“验明正身”和协助鉴别罪犯。由于HLA基因是以单元型为单位遗传的，所以子女从父亲和母亲各得到一条单元型，因此HLA单元型可为亲子鉴定提供鉴别手段。

（许礼发　王胜军）

【思考题】

1．什么是HLA基因复合体的多基因性和多态性？

2．HLA的分子结构、组织分布与功能特点。

3．HLA的生物学意义及其与医学的关系。

参考文献

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