在早期，人们在临床上可以观察到这样一些抑郁病人，他们不像典型的抑郁症有入睡困难，而是睡眠增加或过度睡眠；不像典型的抑郁症那样食欲下降，而是食欲大增，甚至体重也增加；不像抑郁症那样疲劳、乏力，而是全身沉重，如灌铅样感觉。这种病人对外界的评价比较敏感，因此也造成一种人际关系紧张的不良氛围。对这些病人投用三环抗抑郁药物收效甚微，而对单胺氧化酶抑制药（MAOI）具有较好效果。考虑到这种抑郁的特殊性，为此人们命名这种抑郁是一种非典型抑郁。
其实非典型抑郁的情感体验也与常见的抑郁有所不同。一般情况下，这样的患者多具有反应性情绪、惊恐样发作的焦虑。除上述症状外，还可见有空洞的抑郁性体验、情绪扩大化、过度忧郁等。于是，Columbia大学的Klein等（1976）在归纳上述AD的临床现象后，又增加了“歇斯底里样焦虑（hysterical dysphoria）”这一概念。它是指具有表现欲望，总希望受到周围注意，赞赏的人在反复感受到被拒绝体验时所爆发的反应性抑郁情绪。以后又通过该大学的协作研究制订出了AD的诊断标准：即基本症状为反应性情绪；而相关症状有过度睡眠、过度饮食、灌铅样麻痹以及长期遭受拒绝而产生的人际关系敏感。规定只要具备下述（1）和（2）中之2项者即可诊断为AD。这些标准后来成为DSM－Ⅳ对AD的诊断标准。
Columbia大学的Klein等（1976）的AD概念问世后，由于操作上的不确定性，Quitkin等（1993）又制订了非典型抑郁半定式晤谈诊断量表（atypical depression diagnostic scale，ADDS）并进一步的作如下定义性描述。
（1）反应性情绪：是指因某种应激事件诱发的欣快或抑郁性体验。此情绪如果完全没有抑郁体验时，可评为100分；处于完全抑郁状态时则评为0分。情绪反应剧烈，若通过某种方法能使其迅速缓解5%以上时，即可判断为反应性情绪。
（2）相关症状：包括①过度睡眠（每周有超过3d10h以上睡眠时间）；②灌铅样麻痹（1d中有1h以上感到全身沉重，每周3d以上出现）；③包括食欲（毫无理由地想吃东西，争抢食物）、食量（在抑郁状态时有争抢食物或过度饮食现象）和体重（增加10英磅以上）；④对拒绝敏感性，即是因受到他人拒绝而产生的病理性敏感状态。表现为仇视他人，或故意放弃重要责任，或回避人际交往等日常生活障碍。如人际关系敏感，人际关系质量，人际功能障碍，回避人际交往及其他拒绝性回避5项，只要有1项上述问题出现即可视为阳性。
到目前为止，至少有不少于7个关于非典型抑郁的诊断标准和概念，这说明这的确是一个“非典型”事物。Benazzi（2005）的研究发现，在对254例抑郁症和348例双相抑郁门诊病人进行DSM－Ⅳ的结构式会谈评价后发现，在这些病人中，非典型抑郁占43%，这些病人进行数理因子分析，发现2个因子，因子1包括过度睡眠、过度饮食、体重增加和灌铅样麻痹，因子2包括人际关系敏感、反应性情绪和灌铅样麻痹。多元回归分析还发现，因子1以及双相家族史与AD关系密切，而因子2不是那么密切，这些发现说明，AD的定义应该建立在状态依赖性特征上（过度睡眠、过度饮食、体重增加和可能的灌铅样麻痹）以及某些特质特征上。
DSM－Ⅳ的非典型抑郁的诊断采用了Columbia大学的基本症状和相关症状的观点，只要两种症状中各有其中之一就可以诊断非典型抑郁。对于非典型性抑郁，最近一项对孪生子的效度研究中，这种综合病症被再次证实。病人应符合以下4个症状中的2个：①当情绪低落时，食欲大增，体重也增加5kg以上；②当情绪不低时，睡眠过度，每天睡10h或更多，或每天比没有抑郁时多睡2h以上；③四肢沉重无力；④在人际交往中长期存在的对于被拒绝过于敏感，且不局限于抑郁发作期间，导致严重的社会或职业功能的损害。
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