下丘脑垂体激素不敏感综合征

激素不敏感综合征（hormone　insensitivity　sydrome，HIS）是指在相同条件下一定量的激素得不到与正常人相同的反应，即HIS病人的血中激素水平升高，却无激素增多的临床表现。

一、促肾上腺皮质激素不敏感综合征

【病因与发病机制】目前确定的促肾上腺皮质激素不敏感综合征（ACTH　insensitivity　syndrome）的病因可分为下列3种。

1．ACTH受体基因突变及确失　由于ACTH受体（MC2R）基因突变，所表达的ACTH受体在结构和功能方面均可异常，从而使ACTH受体结合ACTH减少或结合亲和力降低而导致本症，ACTH受体基因位点的缺失也可导致ACTH功能丧失。

2．受体后缺陷　曾报道ACTH不敏感综合征患者，血清ACTH水平升高，血皮质醇和去氢异雄酮降低，对外源性ACTH无反应。周围血单核白细胞ACTH受体数目、受体与ACTH结合和G蛋白及其与腺苷酸环化酶的耦联均无异常，静脉滴注二丁酰cAMP无皮质醇和醛固酮升高反应；注射呋塞米或低盐饮食有醛固酮升高反应。患者3种肾上腺皮质激素（皮质醇、醛固酮和去氢异雄酮）均降低，这提示患者对ACTH不敏感的缺陷在G蛋白或cAMP的下游。

3．其他缺陷　伴有泪液分泌缺乏、贲门失弛缓和皮肤过度角化的ACTH不敏感综合征亦称3A综合征。病因可能是由于丢失了与正常肾上腺和神经系统及皮肤角质化相连锁的必需基因，为常染色体隐性遗传病。

【临床表现】本综合征有家族发病倾向，患者父母多为杂合子，无本征的临床表现。近亲婚配所生子女较多见。临床表现根据发病年龄不同而异，从新生儿到儿童期间均可发病。

1．新生儿发病者　出生后常表现为反复发作的低血糖症，有的可出现黄疸而需治疗。患者常易患感染，有的以哮喘发作起病，且对糖皮质激素治疗有效，值得注意。

2．儿童期发病者　典型表现为易患感染、倦怠，伴生长发育障碍；常有皮肤色素沉着而被误诊为儿童Addison病。皮肤色素沉着一般在出生后5～12个月出现，但也可出现于新生儿期者，由于不发生盐皮质激素缺乏，故临床上无失水、失盐的临床表现。由于肾上腺雄激素受ACTH调控，患儿无发生于7岁左右的肾上腺皮质功能初现，故血雄激素水平常不可检出，但因处于儿童期，故无临床表现。因大多数患者醛固酮分泌正常，故多无电解质紊乱。

3．3A综合征　ACTH不敏感综合征的另一类表现，仅极少数患者肾上腺皮质3种皮质激素均缺乏，除有家族性糖皮质激素缺乏的临床特征外，还有贲门失弛缓症和泪腺分泌缺乏。

【实验室检查】

1．测定血浆和尿中肾上腺皮质3种激素　即皮质醇、醛固酮、去氢雄酮和雄烯二酮水平和（或）其在尿中的代谢产物（如尿17羟皮质类固醇和尿17酮皮质类固醇）。本病患者除醛固酮正常外，其余两种激素在血中水平及其在尿中的代谢产物均明显降低。

2．ACTH明显升高　但节律存在，注射外源性ACTH后无血皮质醇和尿17羟皮类固醇、尿17酮皮质类固醇升高反应；注射促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）后，血ACTH可有过分升高反应。

3．血糖可降低　特别是新生儿患者，儿童患者血清电解质多正常。

4．相关抗体检测　抗肾上腺皮质细胞抗体和抗ACTH抗体均为阴性。

5．CRH试验　对杂合子的患者父母和家族成员用羊CRH做试验呈过分反应或延迟反应，血皮质醇反应正常或稍升高。

【诊断与鉴别诊断】

1．诊断线索　根据明显色素沉着及糖（或同时有盐）皮质激素减少症候群，血皮质醇明显低于正常，ACTH明显增高，肾上腺对外源性ACTH无反应等做出临床诊断。对易发生低血糖、婴儿期小儿出现皮肤色素沉着者为诊断本综合征的重要线索。

2．鉴别诊断　ACTH不敏感综合征主要应与原发性慢性肾上腺皮质功能减退症、继发性肾上腺皮质功能减退症、X－性连锁肾上腺皮质发育不良症和先天性肾上腺皮质增生症等鉴别（表1－3）。

表1－3　ACTH不敏感综合征与几种肾上腺皮质功能减退症的鉴别

↑表示升高；↓表示下降；N表示正常

【治疗】

1．糖皮质激素的终生替代治疗　目前暂无根治方法，主要是依赖糖皮质激素的终生替代治疗。

（1）所用剂量取决于年龄及缺陷的严重程度，且应随年龄的增长而增加。由于缺陷的严重程度不同，故所用糖皮质激素剂量应个别化。

（2）因本病常于婴幼儿期发病，故应特别注意剂量不应过大，以免影响儿童的生长发育。原则上糖皮质激素剂量不应超过同年龄、同性别儿童每日肾上腺所分泌的皮质醇剂量。

（3）糖皮质激素制剂以醋酸可的松或氢化可的松口服为宜，前者剂量为0．5～1mg／kg，后者为0．4～0．8mg／kg，也可用泼尼松，剂量为0．1～0．2mg／kg。成年人每天醋酸可的松用量为25～37．5mg，氢化可的松为20～30mg，泼尼松为5～7．5mg。早晨1次口服或将每日总剂量分早晚各1次分服，早晨剂量为总剂量的2／3，傍晚为总剂量的1／3。一般不选用强效糖皮质激素制剂（如地塞米松等）。

（4）如遇应激情况，根据应激严重程度将糖皮质激素剂量增大3倍或3倍以上。

（5）如发生急性肾上腺皮质功能衰竭，则应按危象进行抢救，此时糖皮质激素应静脉滴注，待危象纠正后，再改为口服给药，并逐渐减至原来替代治疗时的剂量。

2．盐皮质激素替代治疗　如患者同时有盐皮质激素缺乏，则应同时用去氧皮质酮肌内注射，每天1次，剂量为1～5mg或1．5～2．0mg／m2。

（王　芳）

二、促甲状腺激素不敏感综合征

促甲状腺激素不敏感综合征（TSH　insensitivity　syndrome）是由于甲状腺对TSH作用有抵抗而引起的一种先天性甲状腺功能减退症。TSH作用的靶器官主要为甲状腺，甲状腺功能减退的严重程度不一，主要取决于TSH受体缺陷的严重性和功能代偿的程度。

【病因与发病机制】可能为常染色体隐性遗传，理论上TSH与TSH受体作用过程中的任何一个步骤或受体后有障碍都可引起本综合征。遗传性TSH不敏感综合征属于先天性甲状腺功能减退的范畴，常见病因有：①TSH－β亚基基因突变；②TSH受体基因突变；③Gsα亚基基因突变；④TSH受体信号转导途径的先天性缺陷，如转录因子PAX8基因的突变。

【临床表现】本综合征的临床特点为：①血清T3、T4减少，TSH减少或正常；②血清TSH明显升高；③注射TSH后甲状腺无反应或反应下降；④TSH受体（TSHR）结构或功能异常；⑤部分病例具家族性，患者父母为表亲婚配者多；但也可无亲缘关系或父母的TSHR结构正常（新突变病例）。

【辅助检查】

1．甲状腺的位置及大小　可做甲状腺B超、单光子发射电子计算机断层扫描（SPECT）等，本综合征甲状腺位置正常，多数病例甲状腺大小正常。

2．垂体－甲状腺轴功能测定　包括测定血清TT3、TT4、FT3、FT4、TSH及TRH兴奋试验，甲状腺摄131Ⅰ率、过氯酸钾排泌试验、血清甲状腺球蛋白（Tg）测定等。本综合征甲状腺摄131I率、过氯酸钾排泌试验正常，血清TT3、TT4、FT3、FT4正常或降低。Tg降低，TSH明显升高。TRH兴奋试验有反应，但无同时的T3、T4升高。

3．甲状腺对TSH的反应

（1）体内试验除前述的TRH兴奋试验外，还有TSH兴奋试验，即注射外源性TSH后，甲状腺摄碘率不增加，也可测血清总三碘甲腺原氨酸（TT3）、血清总甲状腺素（TT4）作为判断指标。

（2）体外实验是用甲状腺活检所得的甲状腺组织制成薄片或用鼠甲状腺癌细胞（FRTC）与加有TSH（用抗人TSHβ亚基单克隆抗体提取）的培养液进行温育，测定培养液中的cAMP含量，也可证明甲状腺对TSH作用敏感与否。本综合征的此实验结果是cAMP含量不增加。

4．受体基因缺陷检查　克隆突变的TSHR基因，进行cDNA测序。用转染突变的TSHR基因的细胞所表达的TSHR功能与转染野生型TSHR基因的细胞所表达的TSHR功能进行比较，以证明突变型TSHR基因所表达的TSHR功能有缺陷，同时检出TSHR基因的突变部位及性质。

5．其他检查　为了确诊，还应证明患者的TSH具有生物活性。可克隆分离TSHβ亚基基因，进行cDNA测序并与正常的β亚基基因比较，由正常的TSHβ亚基基因所表达的TSH具有生物活性。有的学者发现患者血清中的甲状腺球蛋白减少或不可检出，注射TSH后不增高。此外，还应测定甲状腺自身抗体，对患者家系做调查研究。

【诊断】

1．诊断要点　对具有下列情况之一者，应怀疑本综合征可能。①具有临床甲状腺功能减退症的表现，实验室检查有T4和（或）T3降低而甲状腺不肿大，且甲状腺位置正常；②家族中有已确诊的本综合征患者；③TRH兴奋试验：TSH有过分反应，但无血清TT3、TT4升高反应；④先天性甲状腺功能减退症患者。

2．诊断标准　Takamatsu等提出本综合征的临床诊断标准为：①甲状腺位置正常；②甲状腺大小正常或萎缩；③TSH明显增高并具有生物活性；④甲状腺对TSH的反应降低。血清TT3、TT4和Tg降低也可作为诊断标准之一，肯定病因应做有关分子生物学检查。

【鉴别诊断】本综合征应与其他原因引起的先天性甲状腺功能减退症和一些后天性甲状腺功能减退症进行鉴别。

1．慢性淋巴细胞性甲状腺炎　引起原发性甲状腺功能减退的常见病因，甲状腺肿大，血中甲状腺球蛋白抗体（TgAb）和甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）阳性及甲状腺活检有大量淋巴细胞浸润及滤泡中Tg不减少，可与本综合征鉴别，但慢性自身免疫性甲状腺炎病人对TSH的反应有代偿性抵抗。

2．先天性甲状腺不发育或异位甲状腺　患者在出生后即有甲状腺肿大，甲状腺摄碘率降低，过氯酸钾排泌试验阳性。血中Tg水平不降低，有的病人伴有耳聋。根据酶缺乏的种类和严重程度不同，临床上有不同程度的甲状腺功能减退，代偿完全者可无甲状腺功能减退的表现。

3．变异TSH性甲状腺功能减退　本病由于TSH结构变异使TSH生物活性降低，如TSH－β亚基的纯合子突变（C105V）引起的遗传性甲状腺功能减退于出生后即有典型甲状腺功能减退表现。TSH不敏感综合征者的TSH活性则正常，可将鼠甲状腺癌滤泡细胞（FRTL－5）与提取的TSH一同温育以测定TSH的生物活性。

4．全身型甲状腺激素不敏感综合征　由于垂体和周围靶器官对甲状腺激素作用不敏感，绝大多数病例是由于甲状腺激素受体缺陷所致，其共同的临床表现为甲状腺肿大、聋哑、甲状腺功能减退或正常，但T3、T4升高，TSH正常或升高，外源性甲状腺激素制剂不能纠正甲状腺功能减退。

5．TRH不敏感综合征　表现为中枢性甲状腺功能减退，血T3、T4、TSH均降低，但与垂体TSH缺乏所致的垂体性甲状腺功能减退不同的是，TRH兴奋试验后，不但TSH对TRH无反应，而且对PRL亦无反应（单纯性TSH细胞缺乏者应有反应）。

【治疗】治疗注意事项：①对在临床上无甲状腺功能减退症状，发育正常，血清总T3、T4正常，只有血清TSH增高者，是否需要补充甲状腺激素尚有不同意见。②替代治疗的制剂一般用左甲状腺素，满意的替代治疗的目标是血清TSH、T3和T4浓度在正常范围。③如果TSHR缺陷严重，出生后未被诊断又未得到及时治疗，可使患者的身体和智力发育有严重障碍，以后即使给予甲状腺素制剂治疗，效果也不满意，特别是智力发育障碍难以改善。因此，要特别注意早期诊断和早期治疗。④治疗应终身维持。

（王　芳）

三、促性腺激素释放激素不敏感综合征

【病因与发病机制】促性腺激素释放激素不敏感综合征（GnRH　insensitivity　syndrome）是由于GnRH受体基因发生突变，使GnRH受体发生突变，从而影响GnRH受体功能而不能发挥其生理作用，使垂体FSH和LH分泌减少，从而引起先天性性腺功能减退。发病具有家族倾向。

【临床表现】GnRH受体基因突变引起低促性腺激素性性腺功能减退症。由于突变影响GnRH受体功能受损的严重程度不同，故临床表现不一，轻重不等，男性患者多于女性。由于雄激素分泌减少使骨骺融合延迟，故身材较高。男性阴毛稀少、阴茎较小，睾丸在阴囊内，但容积小；阴囊无皱嵴，色素沉着不明显。精液检查无精子，核型为正常男性（46，XY）。女性多表现为原发性闭经，可有青春期乳腺发育，阴毛、乳腺和外生殖器又如正常人，子宫正常或缩小，卵巢小，无卵泡发育。男、女患者均无生育力。

【诊断】本综合征的诊断依据是：①男、女临床表现为性腺功能减退。②男性外生殖器和第二性征发育差，女性可有正常发育，但卵巢小。③男性血浆FSH、LH、睾酮均低；女性FSH可正常，但LH和雌二醇低，表现为原发性闭经。④对HCG有睾酮和雌二醇升高反应。⑤对GnRH刺激无FSH和LH升高反应。⑥DNA测序和转染实验可证明突变的位点和性质。

【鉴别诊断】

1．LH或FSH不敏感综合征　LH受体基因突变（如I625K，A593P，S616Y等）亦引起睾丸Leydig细胞增生不良症和男性性腺功能减退症，但血清LH和FSH升高，而GnRH受体基因突变者的血清LH和FSH降低，两者易于鉴别。

2．下丘脑或垂体器质性疾病引起低促性腺激素性性腺功能减退　GnRH兴奋试验对鉴别诊断有帮助，本综合征对注射Gn－RH无FSH和LH升高反应；而由下丘脑器质性疾病引起者则有反应。垂体器质性疾病引起者对GnRH兴奋也可无反应，但常有腺垂体的其他激素缺乏。

3．高PRL血症　高PRL血症（包括PRL瘤）对GnRH有抵抗，临床上也表现为闭经、不育和性腺功能低下，应与本综合征鉴别，但高PRL血症用溴隐停治疗有效。

【治疗】

1．外源性HCG　使用外源性HCG可使睾酮分泌增高到正常水平，使外生殖器发育达到正常男性。如果联合FSH治疗，睾丸可增大并促进精子生成，但不能达到正常故无生育能力。女性可用人工周期可使月经来潮，是否用人绝经后促性腺激素和大剂量HCG联合治疗可引起排卵，尚待观察。

2．GnRH受体激动药　GnRH受体激动药可能对部分Gn－RH受体突变者（如血清游离α亚基水平不升高或升高不明显）有效，但给药方式必须是脉冲性（静脉注射）的，以诱导排卵，且用量宜较大（常规用量为75ng／kg，诱导排卵为100ng／kg或更大一些），可使个别卵泡成熟，血清LH达到触发排卵时的水平，但血清孕激素常不能达到使黄体成熟浓度，当GnRH用量达到250ng／kg时可使患者妊娠。

（王　芳）

四、卵泡刺激素不敏感综合征

卵泡刺激素不敏感综合征（FSH　insensitivity　syndrome）系指FSH受体（FSHR）基因突变引起的卵巢发育不全，临床表现为原发性或继发性闭经。在男性中只有不同程度的生精障碍，除不育外一般无特殊表现。

【临床表现】①患者多为女性，有家族发病倾向，为常染色体隐性遗传。②女性患者表现为高促性腺激素性闭经，卵巢卵泡不发育。③男性（纯合子）患者的雄性化正常，睾丸小，精子生成被抑制，有些男性患者的表型及生育力亦可正常，仅在家系调查时发现。

【辅助检查】①血浆或尿中的FSH水平均明显升高（常＞40U／L），即达到正常绝经期水平。②血中雌二醇明显降低。③对注射大剂量人绝经后促性腺激素（HMG）或基因重组的人FSH后，卵巢无反应，血雌二醇无升高反应。注射HMG　15d后再注射5　000UHCG也无排卵或月经来潮，有的患者有撤退性阴道出血，但无排卵。④个别患者服氯米芬后有血浆雌二醇和雌三醇升高，但FSH和LH不升高。⑤染色体检查为46，XX（女性患者）或46，XY（男性患者）。

【诊断】本病在青春期前由于卵巢处于静止期，故诊断较困难，直到过了青春期发育后仍无月经来潮才被发现异常而做进一步检查以确诊。临床表现为继发性闭经者，确诊往往较晚。

诊断标准为：①原发性闭经或40岁以前提前绝经。②血浆或尿中FSH明显升高，LH正常，血中此雌二醇明显降低。③卵巢对大剂量HMG、重组人FSH加LH刺激无雌二醇升高和排卵反应。④卵巢活检原发性闭经者和继发性闭经者不同。⑤染色体为46，XX。⑥阴道B超检查双侧卵巢大小正常，但无成熟卵泡。确诊有赖于分子生物技术检查以确定FSHR基因突变。

【鉴别诊断】本综合征特点为染色体正常而有高促性腺激素的卵巢功能衰竭，故应与其他原因引起的高促性腺激素性卵巢功能衰竭鉴别。

1．卵巢发育不全症　此病有先天性卵巢发育不全，血清雌二醇降低，对FSH分泌的负反馈作用消失而有FSH分泌增多，使血中FSH水平升高，但本病核型正常，临床表现为原发性闭经。超声检查卵巢呈条索状，故可与本综合征鉴别。

2．FSHβ亚基突变　由于FSHβ亚基突变而使突变型FSH不能与正常的FSHR结合，同样有FSH作用缺失而引起与本综合征相似的临床表现。此病FSHR正常，故卵巢对外源性HMG或重组人FSH刺激后卵巢有反应，据此可与FSH受体基因突变所致的FSH不敏感综合征进行鉴别。

3．睾丸完全女性化　临床上有女性表现型外阴，青春期无月经来潮，但本病核型为46，XY，且青春期有男性化第二性征发育，故不难与本综合征鉴别。

【治疗】本综合征为先天性FSHR基因突变所致，故无根治之法。文献中虽有一些治疗方法报道，如卵巢楔形切除术，大剂量肌内注射FSH（1　350～3　150U），一般疗效均较差，少数患者可获得怀孕，是否这些极少数患者FSHR功能缺陷比较轻，偶有个别卵泡达到成熟而排卵，有待进一步观察。

（王　芳）

五、黄体生成素不敏感综合征

黄体生成素不敏感综合征（LH　insensitivity　syndrome）主要累及男性，是由于LH受体（LHR）基因突变，使LH不能刺激睾丸间质细胞合成和分泌睾酮。多数表现为睾丸女性化；女性患病时，多表现为原发性闭经，无生育能力，但性腺性别和表型性别均为女性。

【临床表现】

1．本综合征为常染色体隐性遗传，有家族发病倾向。

2．男性患者外阴呈两性畸形，呈幼稚性女性外阴，有的患者有大阴唇下方融合，阴道短但与尿道口分开，因此，患儿出生后常作女孩抚养，待到青春发育期无月经来潮，乳腺不呈女性发育，阴蒂可增大。睾丸常不下降，多在腹股沟或腹腔内，睾丸触之松软。男性第二性征发育差，如阴毛、腋毛稀少、喉结不明显。如果LHR基因突变使LHR功能障碍较轻，则外阴可完全为男性，只是发育较差，如阴茎较小、阴囊着色浅、性功能低下、无精或少精，即使外阴为男性，也无生育能力。

3．女性患者外阴及内生殖器发育正常，有正常的女性青春期发育，成年后因为LHR缺陷而无排卵，表现为原发性闭经，但青春期的乳腺发育一般正常。

【辅助检查】患者核型为46，XY。内分泌方面的检查有以下几种。①睾酮水平低，FSH和LH水平升高。②17α羟孕酮、雄烯二酮和尿17酮皮质类固醇均低，但也可与患者年龄相称。③注射HCG后，血睾酮、雄烯二酮、去氢异雄酮、17α羟孕酮、雌酮无升高反应；对ACTH刺激雄烯二酮、去氢异雄酮有升高反应。④用分子生物学技术可检出LHR基因突变。

【诊断】本综合征在青春期可做出诊断，凡遇有核型与外阴不一致者，均应考虑到本综合征。诊断标准：①核型为46，XY，外阴呈两性畸形的儿童或成年人外阴有发育不良；②血清睾酮水平低，注射HCG也无升高反应；③血清LH升高或正常，FSH水平正常或升高；④睾丸活检做病理切片检查有间质细胞不发育等病理特征，并做125I－HCG结合试验有结合量减少。用睾丸间质细胞做分子生物学检查可检出LHR基因突变。

【鉴别诊断】

1．Hβ亚基基因突变　本综合征的主要病因为LHR基因突变。LHβ亚基基因突变也可引起与本综合征相同的临床表现，属广义的LH不敏感综合征中的受体前缺陷之一，两类的鉴别有赖于LHR和LHβ基因的突变分析。

2．GnRH受体突变　LHR基因突变应与GnRH受体突变所致的低促性腺激素性性腺功能减退症鉴别，鉴别的要点是血清LH测定，前者升高而后者降低。

3．其他疾病　应与完全睾丸女性化、5α－还原酶缺陷症及先天性肾上腺皮质增生症鉴别。

【治疗】矫治外生殖器畸形可根据外生殖器表型而定，如果外生殖器类似于女性，则患者的核型尽管为男性46，XY，其社会性别也应维持或改为女性，因为女型外生殖器难以通过矫形术改造为男性外生殖器。患者的睾丸应予切除，术后应用人工周期，以保持女性体态特征。如果外生殖器为发育不好的男性外生殖器，则用睾酮制剂进行治疗，以促进外生殖器和男性第二性征的发育，待达到正常男性化后，则减量维持。睾酮治疗应在青春期开始后进行，过早应用睾酮将使患者身高变矮。治疗后女性仍无月经，男、女均无生育能力。

（王　芳）

六、生长激素不敏感综合征

生长激素不敏感综合征或抵抗综合征（growth　hormone　insensitivity　syndrome，GHIS）是由于靶细胞对生长激素不敏感而引起的一种矮小症，Laron综合征是其典型代表，本病多呈常染色体隐性遗传，其病因复杂多样，多数由GH受体（GHR）基因突变所致，少数因GHR后信号转导障碍、IGF－1基因突变或IGF－1受体异常引起。患者的临床表现与严重的生长激素缺乏症相似，但血生化检查示GH水平正常或升高，而IGF－1和IGF结合蛋白－3（IGFBP－3）水平显著降低。本病患者对外源性GH治疗无反应，目前惟一有效的治疗措施是使用重组人IGF－1替代治疗。

【病因与分类】GH不敏感综合征病因复杂多样，多数系GH受体（GHR）基因突变所致，少数由GH结合蛋白（GHBP）异常或GHR后信号转导障碍引起。Laron等根据病因将GH不敏感综合征分为以下几种类型。

1．原发性GH不敏感综合征、Laron侏儒症、遗传性（或先天性）缺陷　①GHR缺陷（包括GHR质和量的缺陷）；②GH信息传递异常（受体后缺陷）；③原发性合成缺陷，或靶组织对IGF－1无反应。

2．继发性GH不敏感综合征（后天获得，有时为短暂性）①血液循环中存在抗GH抗体；②抗GHR抗体；③营养不良所致GH不敏感；④肝脏疾病所致GH不敏感；⑤其他原因。

【临床表现】由于病因以及缺陷严重程度的不同，因此临床表现极不均一，但共同特征为身材矮。

1．患儿出生时与正常婴儿无异　随年龄的增长，体重增长快于身高增长，患者有肥胖倾向，且为均匀性肥胖。身材矮是该征共同特点。大多患者手或足较短，上身长于下身，上、下身长比值均＞1．1。

2．骨骼发育延迟　骨龄落后于实际年龄。在儿童期，前额突出、脸部短、下颌小，头部较大，呈“脑积水”外观。

3．所有患者均有性发育延迟　但都有青春期发育，男孩患者有外生殖器及睾丸偏小，女性患者有月经初潮推迟，但男、女患者均有生育功能。

4．患者智力发育均正常　只要患者能与正常儿童享有相同的环境和教育，患者智力并不比正常儿童差。

5．其他临床表现　①蓝巩膜；②肘关节活动受限；③关节退行性变和骨质疏松等。

总之，GH不敏感综合征不论其病因如何，均对胰岛素作用敏感，特别是儿童患者容易出现低血糖而引起抽搐。

【辅助检查】

1．血浆GH水平升高或正常。

2．IGF－1、IGFBP－3和GHBP降低。

3．IGF生成试验：患者接受外源性GH　0．1U／（kg·d），连续皮下注射4d，注射前和注射结束后第2天抽血，测IGF－1和IGFBP－3，GHR缺乏者IGF－1增加＜8μg／L，IGFBP－3增加＜0．2mg／L。

4．分子生物学技术可检出GHR基因突变。

【诊断与鉴别诊断】患者临床表现为身材矮，血IGF－1、IGF－2和IGFBP－3降低伴GH升高，且对外源性GH无反应或反应减弱，强烈提示为GH不敏感综合征。应与下列疾病鉴别：

1．生长激素缺乏性垂体侏儒症　GH基础值明显降低或测不出，用胰岛素－低血糖兴奋试验及精氨酸、左旋多巴、可乐定兴奋后，GH无明显增高，对外源性GH制剂替代治疗均有不同程度的反应。

2．呆小病　患者常伴有甲状腺功能减退表现，智力低下，而GH水平正常。

3．Turner综合征　原发性闭经，伴颈蹼、肘外翻等畸形，核型为45，XO。

4．体质性矮小症和性早熟　智力正常，血清GH和IGF－1水平正常。

【治疗】

1．目前治疗原发性GH不敏感综合征惟一有效的方法是应用重组人IGF－1（rhIGF－1）治疗。Laron综合征系先天性遗传性疾病，目前尚无根治办法。自1986年开始，Laron采用rhIGF－1替代治疗，取得了较理想的治疗效果。

2．据报道rhIGF－1　150μg／（kg·d）每天1次，早餐前皮下注射，治疗2．5年，可使患儿生长速度从治疗前的每年（4．6±1．3）cm增加到每年（8．4±0．8）cm。

3．IGF－1的主要不良反应是低血糖，在注射5h后发生，多数出现在治疗后第2～5天。此外，还有电解质紊乱、注射局部疼痛、头痛、皮肤真菌感染、阴囊水肿、高钙血症、假性脑瘤、癫样抽搐、视盘水肿、高血糖、酮血症、面神经麻痹、肝酶增高和心动过速等。

（王　芳　翟木绪）

七、抗利尿激素不敏感综合征

抗利尿激素（ADH或AVP）不敏感综合征（AVP　insensitivity　syndrome）是指由于AVP受体（AVPR）基因突变所致的一组疾病。临床特点有口渴、多饮、多尿、尿不能浓缩等，称肾性尿崩症。

【分类与发病机制】肾性尿崩症分为先天性和后天性两种临床类型，前者又称遗传性肾性尿崩症；后者又称为继发性肾性尿崩症。根据症状的严重程度可分为完全性肾性尿崩症和部分性肾性尿崩症两种；根据发病机制不同，先天性肾性尿崩症可分为Ⅰ型和Ⅱ型，前者的缺陷在V2受体；后者的病变则在AVP受体后。发病机制主要是AVPR基因突变，也有为受体后缺陷所致或为调节集合管上皮的水孔蛋白2（aquaporin2，AQP2）基因突变所致。

【临床表现】先天性肾性尿崩症发病呈家族性，有症状者多为男性，女性为突变V2基因携带者。如果在胎儿时期发病可使怀孕母亲羊水过多。生后发病者如果未引起注意而未及时治疗，新生儿可因严重失水而夭折。

婴儿时期的主要表现为：①患儿尿布常湿，要频繁更换尿布；②贪饮；③不明原因的发热；④生长发育障碍，常由细心的母亲发现。

随着年龄的增长，则出现典型的多尿、口渴和多饮症状；每日饮水量可达数千毫升；到具有生活能力时，一般不出现失水和高渗状态。儿童可有体格和智力发育迟缓。有些患儿可有颅内和血管钙化，其机制不明。

继发性肾性尿崩症多发生于成年人，除口渴、多尿和多饮症状外，还有原发性疾病的临床表现。

【辅助检查】

1．尿常规检查　尿量每日达数千到1万毫升以上。①尿比重低于1．005，先天性部分性肾性尿崩症患者比重可达1．010以上。继发性肾性尿崩症由慢性肾脏器质性疾病引起者尿比重常固定于1．010。②尿渗透压常低于血浆渗透压，少数轻症患者可排出高渗尿。③尿常规检查其余项目，先天性肾性尿崩症者无异常；继发性肾性尿崩症患者则取决于原发性疾病。

2．血液检查　婴儿和生活不能自理的幼儿常因失水而有血容量减少和血渗透比容高，同时可导致血细胞比容增加和血清电解质及血浆蛋白浓度升高。血浆AVP水平升高或正常。

3．肾功能检查　先天性肾性尿崩症除浓缩功能减退外，其余肾功能检查无异常；继发性肾性尿崩症者则取决于原发性疾病，由于器质性疾病引起者多有其他肾功能异常。

4．禁水－加压素试验　①禁水后尿量不减少或稍有减少，尿比重和尿渗透压也不上升或稍微升高。②在禁水过程中因失水而有体重减轻和血钠、血浆渗透压升高。③由V2受体缺陷引起者，注射血管加压素或强效1－脱氨－8－右旋精氨酸加压素（DDAVP）尿量也不减少，尿比重和渗透压也不升高，尿排出的cAMP也无增多，也有少数病人cAMP排出正常者。④受体后缺陷和由AQP2基因突变引起者，除尿排出的cAMP增多外，其余变化与V2受体缺陷相同。

5．1－脱氨－8－右旋精氨酸加压素试验（DDAVP）　由V2型AVPR缺陷引起者，给予DDAVP　4μg后无血浆Ⅷ因子和vwf升高反应，AVPR基因突变的女性携带者也无反应，只有少数人对DDAVP有反应；受体后缺陷、AQP2基因突变和继发性肾性尿崩症对DDAVP则有反应。因此，此试验对鉴别V2型AVPR缺陷与AQP2基因突变和继发性肾性尿崩症有意义。

【诊断与鉴别诊断】

1．诊断依据　肾性尿崩症的诊断根据是：①家族史。可引起继发性肾性尿崩症的原发性疾病病史，患者母亲怀孕时有羊水过多史。②婴儿患者有尿布更换频繁、贪饮、生长发育障碍和不明原因的发热，儿童和青少年患者则有多尿、口渴和多饮症状。③每日尿量明显增加，比重≤1．010，尿渗透压低。④禁水－加压素试验常无尿量减少、尿比重和渗透压升高反应，尿渗透压与血浆渗透压比值＜1。

2．鉴别诊断　各种病因引起的肾性尿崩症的鉴别诊断见表1－4。

表1－4　肾性尿崩症鉴别诊断

【治疗】先天性肾性尿崩症尚无根治之法，但随着年龄的增长，自我生活调理的能力增强，患者可自我保持水的平衡。继发性肾性尿崩症者能否根治则取决于原发性疾病可否治愈。无论是先天性或继发性肾性尿崩症，下列药物均可部分缓解患者症状。

1．噻嗪类利尿药　临床上常用者为氢氯噻嗪，这类药物治疗肾性尿崩症的机制还不十分清楚，可能一方面通过排钠而降低血渗透压而使口渴减轻，饮水量减少，同时因血容量减少而减少肾小球滤过量；另一方面，血钠降低，肾小球滤过钠减少，使肾远曲小管重吸收钠增多。通过这两方面的作用而使尿量减少。一般可使每日尿量减少1／3～1／2。在服药过程中应限制钠的摄入，否则影响疗效，同时应补充钾。小儿剂量为2mg／kg；成年人剂量为25～50mg，每日3次。

2．保钾利尿药　常用者为阿米洛利和氨苯蝶啶，此类药物治疗肾性尿崩症的机制也不清楚，可能与噻嗪类利尿药相似。在治疗由锂引起的继发性肾性尿崩症中可能通过阻止肾小管上皮摄取锂，使肾小管上皮细胞中锂的含量减少而使AVP重吸收水的作用加强。成年人剂量为每日10～20mg；小儿剂量因年龄不同而异。疗效与噻嗪类药物相似。

3．前列腺素合成抑制药　此类药物包括吲哚美辛、布洛芬等，前列腺素在肾中对水的排泄有调节作用，可直接抑制由AVP所引起的腺苷酸环化酶活性，从而使cAMP生成减少。抑制肾中前列腺素合成，将使腺苷酸环化酶活性增强，从而使cAMP生成增多而使AVP作用得到增强。

4．选择性V2受体激动药　临床上应用的药物为DDAVP此药可口服和由鼻吸入，用于V2受体和AQP2基因缺陷所引起的部分性肾性尿崩症和继发性肾性尿崩症。婴儿剂量为每次0．5～1．0μg，每天2次；儿童每次2．5μg，每日2～3次。

5．联合用药　联合应用可将噻嗪类药物与保钾利尿药搭配；噻嗪类利尿药或保钾利尿药与前列腺素合成抑制药搭配；吲哚美辛与DDAVP搭配。

6．基因治疗　用重组腺病毒载体系统来转染并导入正常的AVP－NP亚基因可能成为本病基因治疗的发展方向之一，但目前仅在动物实验中有一些进展。

（王　芳）