盐皮质激素性高血压

盐皮质激素性高血压是由于肾上腺皮质分泌过多盐皮质激素如醛固酮，或具有盐皮质激素样作用的物质，如脱氧皮质酮等而引起的一组高血压，是最常见的内分泌性高血压类型。盐皮质激素具有保钠排钾的作用，故盐皮质激素过多引起高血压的原因主要是由于血容量扩张所致，外周血管阻力增加也参与了高血压的形成，常伴有自发性或利尿药易诱发的低钾性碱中毒。对于存在以下情况之一者，应警惕盐皮质激素性高血压：①利尿药的使用导致血清钾＜3．0mmol/L，即使撤药后能恢复正常水平者；①利尿药联合补钾治疗或合用保钾利尿药不能使血清钾维持在3．5mmol/L以上者；③停用利尿药4周以上，血清钾仍未正常者；④难治性高血压，排除其他继发性原因，未使用利尿药而血清钾＜4．0mmol/L者。盐皮质激素性高血压包括原发性醛固酮增多症、糖皮质激素可治性醛固酮增多症、假性醛固酮增多症及继发性醛固酮增多症等。

（一）原发性醛固酮增多症

存在高血压、非外源性因素（即不是由于摄入不足、胃肠道排泄过多或利尿药使用等）引起的低钾性碱中毒患者，需考虑原发性醛固酮增多症（原醛症）可能。不适当的尿钾排出增多、碱性尿、血浆及24h尿醛固酮水平升高、而血浆肾素活性受抑制且不能被体位及利尿药激发者，诊断基本确立，进一步的影像学检查（肾上腺CT及MRI）可明确定位。在使用少量利尿药而出现不相匹配的显著低钾血症或严重的、起病较急的难治性高血压，以及肾上腺意外瘤患者，也要进一步筛查原醛症。当然还需与其他原因引起高血压伴低钾血症的疾病相鉴别，如肾血管狭窄、库欣综合征、服用甘草制剂、某些先天性肾上腺皮质增生症、Liddle综合征及肾素瘤等。

但是原醛症患者正常血钾比低血钾更常见。一项国际多中心回顾性研究显示，确诊为原醛症病例在就诊时存在低钾血症者不足50%，还有个案报道低钾血症可发生在高血压之前，这就进一步造成了诊断上的困难。另一方面，确诊原醛症者常规影像学检查往往无法鉴别醛固酮瘤或特发性醛固酮增多症（特醛症）。以下检查可进一步提高原醛症及其病因的诊断率。

1．血浆醛固酮/肾素比值（Plasma aldosterone concentration to plasma reninactivity ratio，PAC/PRA）　血浆肾素活性抑制是原醛症的特征，但实际上只有60%～80%原发性醛固酮增多症患者出现这种典型表现，血浆肾素活性不低可能与患者之前服用过利尿药或血管扩张药降压治疗有关；另外，25%原发性高血压属于低肾素性高血压，原因未明；而老年人也可出现肾素活性降低。因此血浆醛固酮浓度（ng/dl）与肾素活性（ng/ml/h）比值可用于原醛症与上述几种情况相鉴别，同时它也是原醛症诊断的敏感指标，因为在原醛症患者血清钾降低以前，已经出现PAC/PRA升高，其敏感性高于单纯血浆醛固酮浓度测定。试验要求患者走动2h后于早上8时随机抽血测量血浆醛固酮浓度及肾素活性，在正常或原发性高血压个体，该比值平均为4～10，而大多数原醛症患者可超过30～50。由于该比值的高低主要取决于分母的大小，不同实验室对血浆肾素活性检测方法的敏感性对结果影响很大，因而很难确定该比值升高的切点。另外，血浆醛固酮浓度升高是诊断原醛症的必要条件。在一项检测PAC/PRA有效性的临床试验中，比较了62例原醛症（48例为醛固酮瘤，14例为特醛症）、263例原发性高血压及434例正常血压个体，同时符合血浆醛固酮＞555pmol/L及PAC/PRA＞30这两个条件，对醛固酮瘤诊断的敏感性及特异性均达90%。分析时需注意药物因素对结果的影响，ACEI、ARB类及髓襻利尿药可使肾素活性升高，而β受体阻滞药在降低肾素活性的同时也使醛固酮水平下降，故一般不造成假阳性结果；醛固酮受体拮抗药螺内酯或依普利酮（eplerenone）可导致结果无法分析，故检测前应停用6周以上，其他保钾利尿药如阿米洛利及氨苯蝶啶等对结果影响较小。

2．高钠试验　原醛症患者在低钾血症的情况下存在不适当尿钾排出增多（＞30mmol/24h），在评价尿钾排出量的同时需注意患者的血容量及尿钠排出量。若患者存在低血容量或严格限钠饮食，则24h尿钠排出量可能不足50mmol，即便是原醛症也可能不出现低钾血症，这是因为肾远曲小管的排钾能力与肾小管上皮细胞钠浓度相关，高钠试验可提高轻度或早期不典型原醛症的检出率，而正常人高钠负荷对排钾的激发作用，被扩张的血容量抑制醛固酮的分泌所抵消。一般要求高钠饮食3d，每日钠摄入量超过5g，不能耐受高钠饮食者可给予氯化钠片口服，使24h尿钠排出量超过200mmol。另一种高钠试验是给病人静脉滴注等张盐水2　000ml，4h内滴完，再检测血浆醛固酮浓度，正常人＜166pmol/L，若＞277pmol/L则支持原醛症诊断。严重高血压患者行高钠试验需慎重，并且应严密监测血清钾，必要时适当给予补充。

3．肾上腺静脉采血　肾上腺CT及 MRI阴性者不能排除醛固酮瘤（因为＜1cm的肿瘤常被漏诊），而双侧肾上腺病变者有可能一侧为醛固酮瘤而另一侧为无功能腺瘤，肾上腺静脉采血测定醛固酮浓度是鉴别醛固酮瘤与特醛症（双侧肾上腺增生）的“金标准”。醛固酮瘤患者肿瘤侧血样醛固酮浓度一般为对侧的4倍以上，而特醛症者双侧血样醛固酮浓度相仿。同时静脉滴注ACTH （50mg/h）可进一步刺激醛固酮分泌，从而提高腺瘤的检出率。为保证血样来源于双侧肾上腺静脉，应同时测定皮质醇浓度，一般左侧比右侧低25%左右，但均较外周血高10倍以上。肾上腺静脉采血对于双侧肾上腺CT 或MRI未见异常或呈非对称性增大者尤为有用。另一方面，影像学检查所发现的单侧占位病变并非总是有功能的。如在一项研究中，203例符合原醛症的患者同时行肾上腺CT及双侧肾上腺静脉采血检查，结果47例肾上腺小结节中只有24例（51%）、32例肾上腺大结节中仅21例（66%），在病变侧血样测得的醛固酮浓度升高。

确诊原醛症的患者需进一步明确病因，临床上主要鉴别醛固酮瘤及特醛症。首先，两者对体位试验的反应有明显差异：醛固酮瘤分泌呈自主性，立位4h后醛固酮水平随ACTH分泌节律而下降，特醛症对血管紧张素Ⅱ呈过度反应，立位后醛固酮浓度明显上升；其次，可检测血浆18－羟皮质酮浓度，它是醛固酮生物合成的前体，通常在醛固酮瘤患者明显升高，常超过2770pmol/L（100ng/dl），若浓度＜1385pmol/L（50ng/dl），则支持特醛症；再则，肾上腺CT、MRI或碘化胆固醇肾上腺核素扫描等显示一侧占位病变者考虑醛固酮瘤，双侧增生者特醛症可能性大。最后，鉴别仍困难的，肾上腺静脉采血测醛固酮浓度是确诊手段。

醛固酮瘤患者应进行手术切除，目前腹腔镜下肿瘤摘除术正逐步取代开放手术。特醛症者用拮抗醛固酮作用的螺内酯或钠通道阻滞药阿米洛利，可减少尿钾排出，从而维持血清钾于正常低限，血压控制不达标者还可联用CCB、ACEI及ARB类药物。

（二）糖皮质激素可治性醛固酮增多症

糖皮质激素可治性醛固酮增多症（Glucocorticoid remediable aldosteronism，GRA）在教科书中仍列为原醛症的病因之一，它实际上是一种临床罕见的常染色体显性遗传的单基因疾病，于1966年由Sutherland首次报道。临床表现为高血压、低肾素活性、醛固酮水平升高、早发性出血性卒中、血钾正常或偏低。与其他原醛症不同的是GRA患者的高血压及高醛固酮水平可被外源性糖皮质激素所纠正。其发病机制是由于醛固酮合成酶与11－β羟化酶均位于第8号染色体长臂（8q24．3）非常接近的部位，两者内含子与外显子结构一致，同源性高达95%，前者接受血管紧张素Ⅱ调节，在肾上腺皮质球状带合成醛固酮，后者接受ACTH调节，在肾上腺皮质束状带合成皮质醇。由于基因突变，导致两个基因间形成不等交换而产生嵌合基因，使醛固酮合成酶在束状带异位表达并且接受ACTH的调节，也能被外源性的糖皮质激素所抑制，同时，这种嵌合基因还导致了杂合类固醇18－氧皮质醇及18－羟皮质醇的产生。

对于存在以下情况者需注意GRA的可能：①明确诊断为原醛症而肾上腺区未见占位病变；②年轻人，尤其是儿童起病的高血压而肾素活性受抑制；③早发性出血性卒中或高血压家族史，发病年龄＜30岁；④难治性高血压；⑤家族中有明确诊断GRA患者。实验室检查包括小剂量地塞米松抑制试验，口服0．5mg地塞米松，每6h1次，连服2d，于第3天早晨8时抽血，血浆醛固酮水平可抑制至＜110．8pmol/L（4ng/dl）；测定24h 尿18－氧皮质醇及18－羟皮质醇浓度，超过正常上限2倍，或18－羟皮质醇水平＞10nmol/L即符合诊断。确诊主要依赖基因学检测。

糖皮质激素可治性醛固酮增多症患者对外源性糖皮质激素敏感，可给予地塞米松0．125～0．25mg或泼尼松2．5～5mg起始，1/d，睡前服用，逐步调量至血压正常，而非生化指标（如尿18－氧皮质醇或18－羟皮质醇浓度）正常，激素过量有导致医源性库欣综合征的可能。盐皮质激素受体拮抗药（Eplerenone或螺内酯）以及肾小管上皮细胞钠通道拮抗药（阿米洛利或氨苯蝶啶）治疗也有效，在上述基础上加用二氢吡啶类钙通道拮抗药也有利于血压的控制。

（三）假性醛固酮增多症

假性醛固酮增多症是指临床表现与原醛症类似，如患者存在高血压、低钾血症、肾素活性受抑制，但血浆醛固酮水平并不升高反而降低。临床上包括表象性盐皮质激素增多症、脱氧皮质酮增多症、原发性糖皮质激素抵抗综合征及Liddle综合征等。

1．表象性类盐皮质激素增多症　表象性类盐皮质激素增多症（Apparent mineralocorticoid excess，AME）是由先天性2型11－β羟类固醇脱氢酶（11βHSD2）缺乏引起，属于常染色体隐性遗传。11βHSD2的生理作用是将皮质醇氧化成无活性的皮质酮，该酶缺乏时，皮质醇灭活障碍，血浆中过多的皮质醇与盐皮质激素受体结合，引起类似于盐皮质激素过多的临床表现，如血容量扩张、钠潴留、低钾血症、高血压，但肾素活性及醛固酮的分泌受抑制。甘草制剂因能抑制11βHSD2的作用，长期使用也可产生AME的临床表现。受累患者多为青少年或儿童，表现为严重的高血压、明显的低钾碱血症，可伴有肾钙化，此为盐皮质激素受体持续激活引起尿钙排出增多所致。诊断可依赖尿中皮质醇与皮质酮代谢产物的比值升高来确立。限盐饮食有利于血压控制，螺内酯能拮抗盐皮质激素受体的作用，能有效地改善血压。

2．脱氧皮质酮增多症　脱氧皮质酮增多症是先天性肾上腺皮质增生症（Congenital adrenal hyperplasia，CAH）中的少见类型，是由于11－β羟化酶或17－α羟化酶缺乏引起。11－β羟化酶的作用是使11－脱氧皮质酮转化为皮质酮，并使11－脱氧皮质醇转化为皮质醇。该酶缺乏时，皮质醇生成减少，ACTH反馈抑制减弱，血浆ACTH浓度升高，刺激肾上腺皮质增生，引起脱氧皮质醇与脱氧皮质酮积聚，后者无法进一步转化成醛固酮，故血浆醛固酮水平降低，但脱氧皮质酮本身也具有类似醛固酮的作用，从而引起水钠潴留、高血压、低血钾；另外，由于黄体酮与17－α羟孕酮生成增多，患者雄激素水平持续升高，女性患者可有男性化表现（假两性畸形）。17－α羟化酶的缺陷导致孕烯醇酮转化为17－α羟孕烯醇酮障碍，雌、孕激素及皮质醇合成受阻，患者性发育障碍，女性表现为原发性闭经，但是此酶缺陷并不影响黄体酮转化成皮质酮和醛固酮，后两者堆积可引起高血压及低钾血症。治疗主要是补充糖皮质激素，以抑制ACTH分泌，常需终身替代治疗。

3．原发性糖皮质激素抵抗综合征　原发性糖皮质激素抵抗综合征又为家族性糖皮质激素抵抗（familial glucocorticoid resistance），是由于糖皮质激素受体基因失活型突变而引起的罕见病，属常染色体隐性或显性遗传。患者血浆皮质醇及ACTH水平明显升高，但不伴有库欣综合征的临床表现。持续升高的ACTH可刺激肾上腺合成过多的盐皮质激素，如皮质酮及脱氧皮质酮；另外，持续升高的皮质醇也能激动盐皮质激素受体，从而导致高血压的形成。在女性患者，肾上腺皮质增生，雄激素（雄烯二酮、脱氢表雄酮、硫酸脱氢表雄酮等）合成增多，患者可出现痤疮、多毛、月经稀发、不排卵等表现，而男性则表现为少精及不育。高血压的控制可用盐皮质激素受体拮抗药如螺内酯，或加用外源性地塞米松1～3mg/d，以反馈抑制ACTH的分泌。

4．Liddle综合征　该综合征由Liddle 于1963年首次报道，属于常染色体显性遗传，临床上表现为高血压、低血钾、低肾素活性及血浆醛固酮水平降低。其发病机制主要是由于肾小管上皮细胞钠通道的β亚单位及γ亚单位基因突变，导致钠通道组成型激活，引起钠离子重吸收增加、血容量扩张、钾离子排出增多，血浆中所有盐皮质激素浓度均无升高，螺内酯治疗无效，但钠通道阻滞药如氨苯蝶啶能有效改善高血压及低钾血症。

（四）继发性醛固酮增多症

继发性醛固酮增多症患者醛固酮水平的升高是继发于其上游调节物质肾素分泌的增多，而引起肾素分泌增多的原因包括肾素瘤，以及引起肾血流量减少或肾灌注下降的因素，如肾血管狭窄或其他引起肾缺血的肾实质病变。临床特点为显著升高的血压、低钾碱血症、高肾素活性及醛固酮水平升高。治疗首先是去除病因，如切除肾素瘤、扩张狭窄的肾血管及治疗肾缺血性疾病等。需要特别指出的是，并非所有继发性醛固酮增多症均引起高血压，如Barter综合征及其临床变异型Gitelmen综合征为典型的继发性醛固酮增多症，但不伴高血压。