内分泌肿瘤

内分泌肿瘤可起自内分泌器官及能分泌激素的非内分泌器官，后者即称为异位产生（ectopic production），内分泌肿瘤占儿童肿瘤的4%～5%，但这些肿瘤多数并不分泌激素。

有40%～45%的儿童内分泌肿瘤来自性腺，如生殖细胞（Germ Cell）、睾丸及卵巢，30%起自甲状腺，20%起自脑垂体，其他则起自甲状旁腺、肾上腺皮质及髓质，胃肠道胰腺系统及非内分泌组织，如胸腺。

大多数儿童内分泌肿瘤临床上属于良性或低度恶性肿瘤，仅少数性腺及生殖细胞肿瘤、甲状腺肿瘤及肾上腺皮质肿瘤为高度恶性肿瘤。而甲状旁腺、肾上腺髓质及胃肠胰腺系统的癌肿极罕见。

某些儿童内分泌肿瘤为胚胎性起源（如生殖细胞肿瘤、颅咽管瘤），大多呈散发性，仅少数内分泌肿瘤为家族性，一些则按孟德尔遗传规律方式传递，如甲状腺髓性癌及嗜铬细胞瘤可以发生于内分泌肿瘤Ⅱ型（MENⅡ）的家族，MENⅡ以常染色体显性方式传递，具高度外显率。MENⅠ型亦为家族性内分泌癌症综合征，常见为甲状旁腺、脑垂体肿瘤，若伴有皮肤或心黏液瘤、黑痣病（lentigines）及多发性内分泌肿瘤，则称为Garney Complex，这是常染色体显性遗传方式传递的遗传性疾病，其他遗传性疾病，如Ⅰ型神经纤维瘤病（NF-1）及Von Hippel-Lindau（HV1）病常伴发内分泌肿瘤，最常见者为嗜铬细胞瘤，现将分别讨论如下。

一、下视丘-垂体的肿瘤

占位于垂体窝的许多肿瘤为良性肿瘤，包括2种主要类型，即颅咽管瘤及垂体腺瘤。在儿童转移到垂体的肿瘤极为罕见，垂体部位的肿瘤或浸润性病变可影响垂体的功能，这类肿瘤包括起自视交叉或周围区域的胶质瘤，起自垂体柄的生殖细胞瘤、脑膜瘤及肉芽肿性疾病，如组织细胞增生症X、结核病及结节病。

垂体窝最常见的肿瘤是颅咽管瘤，这是种非分泌性肿瘤，约占儿童期所有颅内肿瘤的5%，约9%的肿瘤起自垂体区。相反垂体腺瘤约占儿童幕上肿瘤的3%，其他肿瘤罕见。垂体激素分泌性肿瘤罕见，通常累及成年人，然而垂体错构瘤及错构胚细胞瘤则见于儿童。这些肿瘤为非分泌性肿瘤，但可引起内分泌症状（如性早熟），常由于破坏正常垂体功能所致。

分泌激素的垂体肿瘤，按它们分泌激素而命名，如催乳激素瘤、促肾上腺皮质激素瘤、促生长激素瘤、促性腺激素瘤及促甲状腺激素瘤，它们分别分泌催乳激素、促肾上腺皮质激素（ACTH）、生长激素、促性腺激素如黄体素、滤泡雌激素（FSH）及甲状腺刺激激素（TSH），这些肿瘤将按大量分泌的激素种类产生特殊的症候群。

过去将不分泌激素及酸性或碱性染料不能染色的垂体腺瘤称为嫌色细胞性腺瘤（chromophobe adenomas）。目前已通过免疫组化来进行垂体腺瘤分类，如对临床及生化具有ACTH依赖性Cushing综合征特征、垂体组织ACTH染色阳性者为ACTH分泌性垂体腺瘤，而非分泌性垂体腺瘤则称为嫌色细胞性腺瘤，约占儿童脑垂体腺瘤中的6%，少于25%的儿童垂体腺瘤患者在12岁以前发病。

现代已用影像学方法来检测垂体腺瘤，如用Gadolinium造影剂前后，以T1-Weighted Spin-echo磁共振检测垂体影像。垂体腺瘤一般呈低增强性（hypoenhancing）病变，因与周围正常垂体组织相比，这种肿瘤摄取Gadolininm缓慢。此外，在解释儿童垂体磁共振（MRI）扫描图像时，应注意正常时少年期脑垂体亦可增大。约50%病例对＜1cm的脑垂体腺瘤可用MRI检查发现。近年来随着显影技术的改进，垂体腺瘤的发现率已有所增高。在回顾性研究33年病史中，发现垂体腺瘤患者中位生存期男性病例为18年，而女性病例为25年，垂体腺瘤患者，最常见的死因为心血管或脑血管疾病。

（一）临床表现

所有垂体肿瘤均可引起压迫邻近结构所致的症状，主要表现为头痛、视力紊乱及一种或多种垂体下视丘激素缺乏的表现，由于下视丘多巴胺能系统（hypothalamic tuberoinfundibular dopaminergic system）缺陷，抑制催乳激素的分泌，从而发生高催乳激素血症。在少年期表现为月经功能异常及乳溢，大的垂体肿瘤患者可产生颅内高压及脑积水，眼科检查可见双颊侧视野狭窄，系因鞍上垂体肿瘤侵犯视交叉纤维所致。视神经纤维按大小排列。较大者占据下部，而较小的斑状纤维则占据上部。在视野检查中，可见同侧中央性盲点，而对侧视野正常。肿瘤的部位决定视野的其他改变，视交叉的受压可产生特征性的视神经表现，眼底镜可见带形或弓形萎缩（band or“bow-tic”atrophy）。

垂体肿瘤可压迫或累及垂体而产生一种或多种垂体或下视激素缺乏，根据所累及的激素不同，可产生不同的症状，表21-1表示评估垂体缺陷的内分泌试验。

表21-1　评估垂体缺陷的内分泌试验

ACTH．促肾上腺皮质激素；AVP．抗利尿激素；FSH．滤泡刺激素；FT4．游离甲状腺素；GH．生长激素；LH．黄体激素；T3．三碘甲状腺素；T4．甲状腺素；TBG．甲状腺素结合球蛋白；TRH．促甲状腺释放激素；TSH．促甲状腺激素；↓．下降；↑．升高

最常累及的激素为GH，这种激素的缺乏可致生长不佳、低血糖，可通过精氨酸胰岛素、LDopa或高血糖素刺激后检测血浆GH浓度来确诊GH缺乏。静脉推注常规胰岛素0．1U／kg体重后出现症状性低血糖是诊断GH缺乏的前提。为确诊需2次异常试验结果（即血浆GH升高＜6ng／ml），对青春期前儿童做GH检测时应先用性激素引导（Priming）。

ACTH缺乏可致继发性肾上腺皮质功能衰竭，表现为软弱、直立性低血压、低钠血症。低血糖可危及生命，因此必需早期诊断。静脉推注ACTH 10μg／kg，1h后检测皮质醇，血浆皮质醇＞20μg／dl为正常反应，表明肾上腺皮质功能正常，长期垂体ACTH缺乏可致肾上腺皮质萎缩及皮质醇效应降低。

垂体肿瘤患者可发生促性腺激素及TSH缺乏，促性腺激素缺乏表现为已在青春期的儿童，青春期生长停滞或青春期患儿延迟出现青春期表现，这些患儿血浆LH及FSH水平低于年龄正常值，骨龄延滞。TSH缺乏者表现为生长不良、学习成绩不佳、便秘、怕冷、皮肤干燥及其他甲状腺功能减低的症状，为确诊这点必需测定血清总甲状腺素（T4）及TSH水平。

垂体肿瘤扩展到下视丘室旁核时，可致抗利尿激素缺乏（AVP）及尿崩症，表现为多饮、多尿、脱水、高钠血症，可进一步禁水试验确诊本病。

某些下视丘肿瘤如错构瘤可出现性早熟及高催乳激素血症，主要由于垂体茎突受压，致催乳激素分泌增高，错构瘤在伴有颅面部异常及肢体异常的遗传性综合征中常见，故对有这种遗传缺陷或阳性家族史者应做MRI检查。

（二）激素分泌性肿瘤的内分泌表现

1．催乳激素瘤（prolactinomas） 本型垂体腺瘤最常见于儿童，占所有肿瘤中的53%，多在少年期发现。大多为微小腺瘤（microadenomas），儿童的年龄及性别决定肿瘤表现的类型，青春期前患者典型表现为头痛、视力障碍或溢乳，这些症状是由于促性腺激素分泌受到抑制所致。青春期男孩可表现为青春期发育停滞或延滞或生长停滞，男子女性型乳房不常见。出现急性危及视力、脑积水或脑脊液漏情况时有手术指征。

评估激素过量的内分泌试验具体见表21-2。

表21-2　儿童及少年评估激素过量的内分泌试验

（续　表）

ACTH．促肾上腺皮质激素；AVP．抗利尿激素；CRH．促肾上腺皮质释放激素；FSH．滤泡刺激素；FT4．游离甲状腺素；GH．生长激素；LH．促黄体素；PRL．催乳素；PTH甲状旁腺激素；T3．三碘甲状腺原氨酸；T4．甲状腺素；TBG．甲状腺素结合球蛋白；TRH．促甲状腺释放激素；TSH．促甲状腺激素；VIP．血管活性肠多肽；VMA．香草扁桃酸

2．促肾上腺皮质素瘤（corticotropinomas） 促肾上腺皮质素瘤是儿童最常见的第二种垂体腺瘤，垂体ACTH分泌过量产生高肾上腺皮质素综合征，呈库欣综合征的临床特征，包括生长停滞、青春期停滞、体重增加、高血压及特殊的表型如满月脸、水牛肩、锁骨上脂肪积聚、痤疮、紫色皮肤条文及全身软弱，许多青少年有情绪紊乱。85%促肾上腺皮质素瘤患儿为年龄5岁以上，产生库欣（cushing）综合征，其他高肾上腺皮质素综合征（hypercortisolism）的病因有原发性肾上腺肿瘤、异位性产生ACTH（支气管或胸腺类癌）及异位性或正位性促肾上腺皮质素释放激素产生增加性肿瘤。儿童及少年，极罕见有假性库欣综合征。

高肾上腺皮质素综合征的诊断依靠测定24h尿游离皮质醇（UFC）及17羟皮质酮的排出量，再通过午夜低剂量地塞米松（15μg／kg）抑制试验，若血清皮质醇在早上8时，仍不低于3μg／L，可进一步确诊库欣综合征，可通过一系列内分泌试验确诊垂体性库欣综合征。

促肾上腺皮质激素释放激素试验（corticotropin-releasing hormone test），即通过静脉注射促肾上腺皮质素释放激素前后血浆ACTH及皮质醇水平变化，原发性库欣综合征患者可见ACTH及皮质醇升高，而其他原因性库欣综合征则无变化。

Liddle地塞米松抑制试验，即收集患者24h尿液（分6次收集）检测17-羟皮质激素所得的数值作为基础水平，患者每天给予地塞米松口服（30μg／kg）分每6小时1次，共2d，然后给予8mg／d，同样分为每6小时1次［120μg／（kg·d）］，再2d。库欣综合征患者17-羟皮质激素低于基础值的50%～90%，而异位性ACTH分泌患者、皮质醇分泌肾上腺腺瘤患者、或癌症患者无抑制性效应。若在给予120μg／（kg·d）（高剂量）地塞米松后，血清皮质醇抑制水平超过50%，则诊断库欣综合征的敏感性达80%，“短程”高剂量地塞米松抑制试验的优点是价廉、患者方便、无需住院或定时收集尿液。

对促肾上腺皮质腺瘤的治疗是手术切除，对非侵袭性小腺瘤，治愈率达90%，复发率＜10%，对大的侵袭性肿瘤，治愈率仍高，但复发率＞10%，腺瘤切除后患儿可发生低皮质醇血症（hypocortisolemic），需用氢化可的松（Hydrocortisone）替代治疗［氢化可的松剂量为8～10mg／（m2·d）］，早上给药。此外应准备应急的氢化可的松及急诊肌内注射的氢化可的松制剂，以备急用。替代治疗需要6～12个月，直至由于手术而致的暂时性抑制的非肿瘤性垂体细胞恢复适量的ACTH分泌。对未能切除腺瘤者或2次以上复发者，放疗可使皮质醇水平正常，但常伴有迟发性多种激素性垂体激素缺乏，接受35～50cGy分次放疗量治疗者，约80%患儿可在2年内达治愈。

3．生长激素腺瘤（Somatotropinomas） 生长激素分泌性腺瘤占儿童垂体瘤的15%。由于瘤组织高度增生，可引起生长激素过量分泌，这种高度增生可与分泌生长激素释放激素的下视丘或异位肿瘤联合发生。患McCune-Alibright综合征患儿及年轻成年人患MeN1及Carney复合征者可见有巨人症或肢端肥大性巨人症，约50%的散发性生长激素肿瘤患者，有鸟嘌呤核苷酸结合蛋白（G蛋白）的Gsα亚单位激活性突变，在骨骺融合前生长激素过量可致加速生长及巨人症，而在骨骺闭合后，生长激素过量可致肢端肥大性巨人症。除了发生特征性的肢端肥大性巨人症的表现型外，生长激素的过量分泌可伴有糖类的不耐受或明显的糖尿病、关节病及腕管综合征（carpal tunnel syndrome）。生长激素过量的患儿其结肠息肉病、恶性肿瘤或甲状腺结节的发生率未见增加。除上述症状外，某些生长激素腺瘤患者，可出现严重头痛及视力紊乱，测定胰岛素样生长因子-1（IGF-1）如升高则可确诊本病。然而，当正常青春期及妊娠期，IGF-1水平亦可升高，故应注意鉴别，在生长激素过量的患者，给予葡萄糖后，血浆生长激素的浓度不减低，相反甚至可升高，而正常人给予葡萄糖后，生长激素浓度降低或无升高。生长激素腺瘤通常为巨大的垂体腺瘤，磁共振（MRI）检查很容易发现。生长激素释放激素腺瘤的传统治疗方法是手术切除，而放疗仅用于手术不能治愈的患者。对肢端肥大性巨人症成年人患者，长期试用奥曲肽可致抑制生长激素，65%患者用药后生长激素可低于5μg／L，40%患者可低于2μg／L，56%患者IGF-1水平可达正常。奥曲肽治疗的缺点是每天需要注射几次，而需抑制生长激素水平的奥曲肽剂量，则根据肿瘤大小及肿瘤细胞受体表达情况而不同。

此外，一长效慢释放储存抑生长素拟似药（long-acting，slow-release depot somatostatin anelog）——Lanreotide现已开始应用于临床，仅需每2周注射1次，本药疗效同奥曲肽，能成功抑制生长激素及IGF-1水平，用多巴胺拮抗药Bromocriptine治疗的疗效不佳，仅10%生长激素过量的患者用药后IGF-1水平达正常。最近发现对股端肥大性巨人症患者，可用生长激素受体拮抗药Pegvisomant治疗。

4．促性腺激素腺瘤（gonadotropinomas） 黄体素在青春期前男孩过量分泌，由于刺激睾丸间质细胞（laydig cells）及过量产生睾酮，可致性早熟，这型肿瘤在儿童少见，产生人绒毛膜促性腺激素的颅内肿瘤，包括胚细胞瘤，如绒毛膜癌、混合性胚细胞瘤、胚组织瘤及胚胎癌。这种绒毛膜促性腺激素具有黄体素的活性。这些肿瘤仅在男孩可致性早熟，通常肿瘤很小，大多用MRI才能发现。由这些肿瘤产生的人绒毛膜促性腺激素可在脑脊液中测出，分泌滤泡刺激素的促性腺激素腺瘤可伴有视力紊乱及性腺功能减退。

5．促甲状腺素腺瘤（thyrotropinomas） TSH（促甲状腺激素）分泌的垂体腺瘤在成年人罕见，即使在儿童亦极罕见。由于诊断延滞，这些肿瘤常发现时为大的腺瘤，从而致患者产生头痛、视力紊乱，而随着新的影像诊断方法（MRI）及生化激素检测法的改进，这些肿瘤已能获得较早的诊断。TSH的过量分泌可致甲状腺功能亢进，血浆TSH，总T4、游离三碘甲状腺素（T3）及游离T4水平升高。这种获得性综合征应与遗传性垂体抗甲状腺素综合征相鉴别，促甲状腺素腺瘤患者对TSH释放激素的刺激作用无效。此试验的敏感性为71%，而特异性达96%。本肿瘤的治疗首先为经蝶骨的手术切除，但当肿瘤巨大及有侵袭性时，则应加用放疗，奥曲肽（Octreotide）应用可使80%的患者甲状腺激素达正常水平，约50%的病例用药后可致肿瘤缩小，特别对残留性或复发性肿瘤。

6．非雌激素分泌性肿瘤

（1）嫌色细胞腺瘤（chromophobe adenomas）：激素非分泌性垂体腺瘤罕见，仅占儿童垂体腺瘤的6%，而成年人则占30%。这些患者常因其他原因或存在高催乳激素血症而做脑部影像学检查时意外发现常伴有头痛、生长或青春期发育停止或视力紊乱，在确诊时，这些肿瘤常巨大，由于垂体柄受压及催乳素细胞的多巴胺抑制作用衰竭可致血浆催乳激素水平升高。这种肿瘤偶可分泌糖蛋白激素α亚单位（如TSH、LH、FSH），但这些激素无活性，亦可分泌B糖蛋白激素亚单位及嗜铬粒蛋白A（chromogranin A），若出现症状，治疗的主要方法是手术切除，由于这些肿瘤很难与颅咽管瘤相鉴别，故在儿童期手术的概率是低的。

（2）颅咽管瘤（craniopharyngiomas）：颅咽管瘤占垂体部肿瘤的90%，起自拉特克囊的残基（即腺垂体的原基），这些肿瘤在任何时候均可发生，但发病高峰为5-14岁和50岁后，2／3肿瘤有钙化，故X线平片即可看到此肿瘤，常有囊性成分，颅咽管瘤可局部扩大，症状取决于肿瘤部位及局部结构有无压迫或破坏，常见表现为头痛、视力紊乱及全垂体功能减退、尿崩症，头痛大多由于肿大的肿块牵拉蝶鞍部所致。75%患者有生长激素缺乏，其次40%患者有促性腺激素缺乏，25%患者有ACTH及TSH缺乏。

虽然经常肿瘤巨大，但垂体柄受累罕见。约20%患者由于下视丘多巴胺不能达到催乳素细胞及作为催乳素抑制因子，可致轻度高催乳素血症，约15%患者出现尿崩症。

手术切除是主要治疗方法，但手术治疗方式取决于许多因素，包括患者年龄，临床是否存在脑积水、下视丘等问题及肿瘤大小，有些病例可能需要分割式放疗（总剂量到56Gy）。不管用那种手术治疗方法，术后常有内分泌功能异常，对囊性变为主的肿瘤，可用辅助性局限性腔内钇、32磷及其他放射性植入物，此法对复发性肿瘤有效。

（3）下视丘错构瘤：下视丘错构瘤为先天性畸形，包括不同成熟度的异位神经元及胶质细胞，他们不规则地分布在纤维基质中，它们起自下视丘沟将间脑腔分为背侧（丘脑）及腹侧（下视丘）的部位。下视丘错构瘤是引起中央性早熟性青春期变化的最常见中枢神经系统病变，有时这些肿瘤可伴发作性大笑，在磁共振（MRI）检查中，发现在下视丘底部呈有带的肿块。

（三）治疗及预后

对生长迅速，危及视力的垂体肿瘤，不管这种瘤的病理类型均推荐做手术切除，较小的肿瘤可经蝶骨手术切除肿瘤，而较大的肿瘤，且伴有鞍上扩展者，应通过开颅术切除或联合应用开颅术及经蝶骨手术，经常很难将肿瘤完全切除，仅为去负荷。

经蝶骨的手术是一种危险性操作，并发症包括全垂体切除及全垂体功能减低、海绵窦出血、暂时性或持久性尿崩症或不适当的抗利尿激素分泌综合征、脑脊液漏及脑膜炎。

根据儿科促肾上腺皮质腺瘤病例系列报道，49例接受经蝶骨手术的患儿，48例症状缓解，19%患者术后发生一种或多种内分泌素激素缺乏，中央性甲状腺素功能减低及尿崩症为暂时性，大多数病例在术后头2年消失，所有患有库欣综合征的儿童及成年人发生自然生长激素分泌受抑。这种抑制作用一直持续到手术治愈后1年，因而使这些患者最终身高减低。

对催乳素腺瘤的治疗，可用强有力的多巴胺拮抗药，如Bromocriptine及Pergolide，前者剂量范围为5～20mg／d，应逐步增量，以避免初始应用时的不良反应，如恶心、直立性低血压，经常用药后可足以纠正高催乳素血症，并引起肿瘤回缩。而Pergolide作用较Bromocriptine强10倍以上，其优点是仅需每天服1次，因而费用可减少。新的Ergat-Dopamine拮抗药，如Cabergoline可每周用2次，且疗效与上述药物相同，但缺点是价格较昂贵，为达到持久治愈，多巴胺拮抗药需持续用数年。Bromocriptine通常用较高剂量（直至25mg／d），偶尔对治疗促生长素腺瘤及嫌色细胞腺瘤有一定帮助。

垂体腺瘤及颅咽管瘤通常对放疗耐药。然而对促肾上腺皮质腺瘤及促生长素腺瘤患者，若手术治疗不成功，可加用高剂量放疗，总剂量为5 000cGy，每次照200cGy，颅咽管瘤在次全切除后，加用放疗可减少复发率。

促肾上腺皮质腺瘤相对对放疗敏感，有70%～80%的儿童病例在治疗后1～2年可达治愈，放疗的非内分泌并发症如放疗野内第二肿瘤发生率增高、视力受损及记忆力减退，而将总剂量50Gy分成多野分割式照射在5周内完成，则可减少这些并发症。

可用两侧肾上腺切除术来替代放疗，但手术后患者通常需终身应用糖皮质激素及盐皮质激素替代治疗。应用氢化可的松（Hydro Cortisone）12～15mg／（m2·d）及氟氢可的松（9α-Flurocortisone）50～150mg／d，在肾上腺切除后10年内，可发生Nelson综合征，即垂体ACTH分泌大腺瘤及色素过度减弱，可能Nelson综合征仅代表未完全切除肿瘤，因而复发或垂体腺瘤进展，若威胁到视力，则应做经蝶骨手术切除或放疗。

抗肾上腺类药物，如O．P-DDD（mitotane）或激素产生类酶抑制药，如Aminoglutethimide，Meryrapone，Trilostane及Ketoconazole［10～15mg／（kg·d）］，相对能很好耐受，主用来控制肾上腺皮质亢进，但Ketoconazole有肝脏毒性，故患者应定期复查肝功能，接受Aminoglutathimide治疗者常见有皮疹。

当垂体肿瘤伴有垂体激素缺乏时，应加用替代治疗，这种缺乏可发生于手术后或放疗后数年，这种替代治疗包括生长激素0．3mg／kg每周1次皮下注射；而对肾上腺衰竭者，则氢化可的松12～15mg／（m2·d）口服或30～100mg／（m2·d）口服或肠道外应用；对甲状腺功能减低者，可用T4［1．6μg／（kg·d），口服］；对男性及女性性腺功能减退者，则可用庚酸睾酮（Testosterone Enanthate）200mg肌内注射，每2周1次；对尿崩症患者可鼻内滴注Desmopressin（DDAVP）0．1ml，AVP（Pitressin）可用于皮下注射。

垂体肿瘤患者的预后常良好，虽有侵袭邻近结构的倾向，但为良性肿瘤。据报道儿科非ACTH分泌性垂体腺瘤病例及小腺瘤患者，手术治愈率可达到70%，终生治愈率为65%，小腺瘤的复发率为25%，而大腺瘤患者手术治愈率为33%，长期治愈率可达55%，复发率为33%。大腺瘤患者需要较积极的辅助治疗，术后垂体功能减低的发生率较高，经常很难完全切除大腺瘤或向蝶鞍上扩展的颅咽管瘤，故需加用辅助放疗，但手术＋放疗可增加内分泌疾病发生率，此外，应监控视力功能。

二、甲状腺肿瘤

甲状腺肿瘤可分为腺瘤及癌，两者均可分泌激素。髓样癌为甲状腺癌的一种类型，可起自甲状腺滤泡旁细胞，产生并分泌甲状腺降钙素（Calcitonin），故它是这型肿瘤的肿瘤标记。而已分化的甲状腺癌通常分泌甲状腺球蛋白，然过度增生的良性甲状腺病变亦可有甲状腺球蛋白分泌，其量取决于甲状腺组织量，大的甲状腺肿者常有甲状腺球蛋白水平的升高。

甲状腺癌是恶性肿瘤，但临床病程常相对良性，若适当且及时治疗，则生存率极高。

甲状腺结节可自然发生或甲状腺被TSH或甲状腺刺激免疫球蛋白过度刺激而发生。缺碘性甲状腺肿、桥本甲状腺炎、Granves病，均可由于甲状腺组织过度受刺激而产生结节。临床上有明显的结节者的成年人，仅1／20为甲状腺癌。但在儿童这个比例较高，约40%做手术探查的甲状腺结节为甲状腺癌。

（一）流行病学及遗传学

儿童甲状腺癌占15岁前所有肿瘤的1．5%左右，头颈部肿瘤的7%，2／3儿童甲状腺癌发生于女孩，高峰发病率为7-12岁，颈部放疗在甲状腺癌发生中起重要作用。放射线照射的致癌作用，对儿童甲状腺的作用较成年人更严重，这已在Hiroshima及Nagasaki及Belarus-Chernobyl地区原子弹爆炸生存者的流行病学调查中更证实这点，剂量超过150cGy可发挥致癌作用，自放射线照射到出现甲状腺癌间的平均潜伏期为7年。自20世纪60年代中期，停用颈部放疗以来，甲状腺癌的发生率已下降。儿童癌症患者生存期大于2年者，其甲状腺癌的危险性增高，当因头癣接受放射线照射6cGy的患儿，其发生甲状腺癌的概率较正常对照组高4倍，前苏联切尔诺贝尔核电站意外事故，使居住在该地区的年龄＜8岁的儿童平均甲状腺接受射线的剂量为4．7Gy，而成年人仅为1．6Gy。在地方性流行的缺碘性甲状腺肿地区，甲状腺结节的发生率明显增加，这些结节为腺瘤、结节性甲状腺肿及癌肿。

除饮食外（碘负荷），遗传因素在散发性甲状腺癌的发病机制中其重要作用，如Pendred、Gardner、Cowden及家族性息肉病综合征患儿其甲状腺癌的发生率明显增加。

患桥本甲状腺炎（Hashimoto′s thyroiditis）及甲状腺淋巴瘤患儿中，乳头状及滤泡性癌肿发生率高，提示甲状腺癌的发生与甲状腺免疫性疾病亦相关。桥本甲状腺炎患者常有免疫调控功能孤立性遗传性缺陷，主要为器官特异性抑制性T细胞功能缺陷，这种缺陷可能影响免疫监视功能，从而使这些患者易于发生桥本甲状腺炎、甲状腺肿瘤或两者皆有。其他因素如血清TSH、TSH受体激活性突变、癌基因活化及局部生长因素（如IGF-1、转化生长因子-α、表皮生长因子）在甲状腺肿瘤发生中亦起作用。

甲状腺髓样癌常为家族性，他们可以是孤立性或在MenⅡA及MenⅡB综合征者中伴有嗜铬细胞瘤。这些家族性癌症综合征以常染色体显性方式遗传，至少30%髓样癌为家族性，其余则为散发性，在散发性及家族性髓样甲状腺癌，已发现有RET原癌基因的突变（而RET原癌基因是引起MenⅡA及MenⅡB综合征的基因）。

McCune-Alibright综合征者常伴有甲状腺功能亢进、甲状腺肿及良性非功能性结节，这些病例已发现介导促甲状腺素活动的G蛋白GSα亚单位有激活性突变。Carney Complex患者甲状腺结节及可能癌症的发生率增高。

（二）病理学

许多儿童甲状腺癌为分化型肿瘤，罕见未分化（间变型）癌、Hurthle细胞癌或淋巴瘤。在成年人最常见转移到甲状腺的癌症有原发性肾癌、乳腺癌或肺癌。而在儿童则无。不同亚型的相关病理特征，见表21-3。

表21-3 儿童及少年甲状腺癌的类型

T3．三碘甲状腺原氨酸；T4．甲状腺素

乳头状癌在甲状腺内呈弥漫性散在肿瘤灶（多灶性乳头状甲状腺癌），上皮细胞呈乳头状排列，其中含有纤维组织及血管，约50%的乳头状甲状腺肿瘤含有沙样瘤小体（psammomabody），这是种钙盐沉着在已梗死的乳头细胞内的结构。这种小体见于乳头核心或肿瘤基质，肿瘤细胞核较大且较伸长，并含有特征性的核内包涵体。通过腺体内淋巴管播散，引起“多灶性”（Multipocality）及淋巴结转移，这种类型甲状腺癌占儿童甲状腺癌的90%，而滤泡性癌的特点呈腺瘤状、滤泡形成。由于有包膜侵袭和（或）血管侵袭，故可与良性滤泡性腺瘤相区别，常通过血流发生转移性播散，主发生于年龄较大的儿童。

间变性癌在儿童中极罕见，其特点为未分化的、快速生长的肿瘤。髓样癌仅占所有甲状腺癌肿的5%，为实质性肿瘤，肿瘤细胞大小一致、胞质丰富含颗粒，细胞呈小岛样分布。当其发生于一家族性综合征内时，常先发生C-细胞增生，随后成髓样甲状腺癌，基质中含有丰富的纤维组织及不等量的淀粉样物质。

（三）肿瘤播散方式

50%以上乳头状癌患者，有颈部及上纵隔淋巴结受累，但不一定意味着预后不良，特别是儿童患者。最常见远程转移部位是肺及上纵隔，至少20%乳头状甲状腺癌患儿在确诊时有肺转移灶，但骨转移不常见，这些肿瘤生长缓慢。

滤泡型癌可局部侵袭，但转移到区域淋巴结者少见，然而较可能播散到骨及肺，滤泡型癌与乳头状癌可存在高分泌及功能亢进，可产生T4和或T3。

间变型甲状腺癌高度恶性，这型癌肿的快速生长，可伴有高钙血症。

髓样甲状腺癌可局部侵袭或转移到区域淋巴结，亦可有肺、骨、脑及肝转移。

（四）临床表现

儿童最常见的表现为颈前淋巴结肿大，可散在分布，亦可发现前已存在数年而被忽视，这种肿块常诊为淋巴结炎或先天性腮裂囊肿，第二个最常见的症状为可触及的甲状腺结节，质硬，孤立性或伴有颈淋巴结肿大，约50%病例可见淋巴结肿大及甲状腺结节，患者甲状腺功能基本正常，罕见有甲状腺功能亢进症者。

甲状腺癌患者可表现为孤立性结节或多发性散在性结节，散在性结节者成为恶性肿瘤的危险性较低，因此，每一个甲状腺检查有异常的患儿，应进一步做全面的检查，在对4 819例健康儿童检查时仅发现22例有孤立性甲状腺结节，其中14例行手术探查，发现2例为乳头状癌。

采集患者病史中应仔细询问有无头颈部外照射史，致甲状腺肿物的药物及食物摄入史及是否存在局部或全身症状，如声音嘶哑或吞咽困难，快速、无痛性生长的结节提示为癌肿，而触痛表明为囊肿出血或炎症。

（五）诊断

对有甲状腺肿瘤的患儿，应做甲状腺功能试验，以确认甲状腺功能是否正常，极少数情况下，可见甲状腺功能亢进症、甲状腺癌患者，血清甲状腺球蛋白水平可升高，但应注意良性甲状腺疾病者血清甲状腺球蛋白水平亦可升高，此试验对术后监控癌症患者有用。

用123碘（123I）或99m锝（99mTc）做甲状腺扫描，可见甲状腺实质摄入正常及一个或多个冷结节或功能低下的结节。123I与99mTc扫描图间有差异，如癌症用99m锝扫描诊断为“热”结节，而用123碘则诊断为冷结节，故发生前者情况时，需重复用放射活性碘扫描，奥曲肽（Octreotide）闪烁扫描对检测髓样甲状腺癌明显有帮助，极小的结节用上述技术均不能显影，儿童病例利用超声波检查甲状腺可正确评估甲状腺大小及甲状腺结节是否存在和大小，故在评估儿童孤立性甲状腺结节中应推荐做此检查，胸部摄片或胸部CT和MRI亦应检查以排除转移性播散。

极高滴度的抗甲状腺球蛋白或抗微粒体抗体可有助于诊断桥本甲状腺炎（Hashimoto′s Thyroiditis），但低滴度则无助于诊断，基础血清降钙素水平检测可有助髓样癌诊断，若结果不明确或疑及髓样癌高度可能，则应用五肽胃酸激素（Pentagastrin）或钙输注做刺激试验，近年来用给予Omeprazole来获得降钙素的刺激作用，若经刺激的降钙素浓度超过正常上限的3倍，则提示为髓样癌或C-细胞过度增生（即一种癌前期变化）。

诊断甲状腺结节的最好最简单的方法是细针抽吸活检，若用此法所得之标本不满意，则可能需要做肿大的颈淋巴结或孤立性的甲状腺结节做手术切除活检，对年幼儿童，推荐应用手术切除肿瘤。

（六）治疗

1．手术切除 对甲状腺癌，手术切除是首选方法，应做甲状腺全切除术，但应有经验丰富的内分泌外科医师做，以避免各种并发症，如喉返神经损伤及术后甲状腺功能减低症，甲状腺全切除术有助于术后放射活性物质清除甲状腺残留肿瘤，用单因素或多因素分析提示，这样对无病生存率有正性影响。同样，若在术前或手术中发现有淋巴结受累，则应做淋巴解剖检查，手术时可进行样本组织的冷冻切片以助决定手术切除的程度，但临床手术判断是最为重要的。手术后，所有患者均应接受替代治疗剂量的左甲状腺素（Levothyroxine，LT4）［2．2mg／（kg· d）］以抑制TSH，从而清除这种激素的生长促进作用。这种抑制性治疗的不良反应，有轻度医源性甲状腺功能亢进，发生血管性头痛失眠，注意力不集中，这些症状可长期持续存在。此外，对骨骼的成熟及钙化亦有影响，可致骨质疏松。

2．放射性碘 已分化的甲状腺癌手术治疗者，要决定是否需要给予131碘，大多数已分化的甲状腺肿瘤积聚131I，故癌细胞内的射线达高水平。由于诊断时20%以上的患儿有肺转移，故对儿童病例，一般推荐用131I治疗，在131碘治疗前及治疗后5d，应做诊断性全身放射活性扫描，仅在131I剂量测定仪测定及甲状腺清除疗法（thyroid ablation therapy）后，对转移病例给予131I治疗量。若在甲状腺床外未见转移性病灶，为清除甲状腺肿瘤组织，需用131I消除任何明显的甲状腺残余，亦可用甲状腺球蛋白作为肿瘤复发标记，作为随访用。

清除性131I剂量每个治疗中心不同，通常对成年人应用约29mCi量131I，即足以破坏甲状腺床。但大多数学者，对低危病例推荐应用的131I清除量为30～100mCi（毫居里）。由于儿童较成年人对放疗敏感，且在放射性碘治疗后长期生存者易发生第二肿瘤，故认为29mCi即已足够。另一方面，若存在淋巴结或肺转移，则需用较高剂量的131I，TSH刺激肿瘤摄取131I，并提高诊断性扫描的检测率及治疗疗效，而已证实应用重组TSH有助于发现及治疗残存肿瘤及肿瘤转移灶。

治疗前应避免应用含碘物质及静脉含碘造影剂，通常在手术后4周或停用T4替代治疗后6周，给患者标准甲状腺清除剂量的131I 29mCi，并给予T4替代疗法。在低甲状腺准备期，可允许患者摄取T3（Cytomel），以改善甲状腺功能减退所致的症状。但在患者进行扫描前2周，必需停用Cytomel，在甲状腺功能减退的情况下，即在甲状腺清除术后6个月，重复应用1～5mCi 131I进行扫描。若在48h后，少于0．3%的剂量存在于甲状腺床，则表明甲状腺清除成功，约80%的病例可达到此结果。在随访评估间期，应继续给患者维持甲状腺激素抑制疗法，即2．2μg／（kg·d）。

对转移性疾病，则在甲状腺切除后，应给予131I治疗，标准固定治疗量为150～300mCi，每6个月1剂，或可按以前剂量仪来计算剂量，效果极好。＞50%以上的病例，用131I治疗可使转移性疾病消失，大多数病例在应用1个或2个治疗量后达治愈，但某些病例则可能需用较多的治疗量。

131I的不良反应包括暂时性骨髓抑制，血白细胞及血小板数减低可持续6周左右，恶心、呕吐、涎腺炎、转移灶处疼痛、肺纤维化及白血病。这种涎腺炎可持久存在，导致影响牙齿健康，并可致精子缺乏及生育率降低。随着对转移性疾病治疗前剂量仪的应用，严重并发症如放疗引起的肺纤维化及白血病较少见发生。

3．其他治疗 对转移性及间变型甲状腺癌应用化疗或外照射疗效不理想，多柔比星（Adiamycin）是唯一证明有效的单一药物，但效果为暂时性，低剂量多柔比星（10mg／m2，每周）＋外照射（每次200cGy，总剂量达5 000cGy）联合应用，不仅可局部控制间变型甲状腺癌，而且也可成功地局部控制巨大的复发性已分化的癌肿。

（七）预后

分化型甲状腺癌患者的预后一般良好，20世纪80年代前儿童及少年患者，20年生存率达82%。自1981年以来，生存率超过90%，存在远转移并不一定意味着预后不佳，患者不应该接受广泛外科手术的过度治疗。用131I连续治疗应特别小心警惕，以避免高累积131I量，在儿童及少年中出现第二肿瘤的危险性高，如继发白血病。

对分化型甲状腺癌或髓样甲状腺癌患者，重要的是经常监测。体格检查X线胸片及至少每年检测血甲状腺球蛋白、降钙素或癌胚抗原极为重要。在完成外科手术及放射性碘清除治疗后，若血清甲状腺球蛋白仍能检测出或升高，此时患者虽在用LT4，存TSH抑制性治疗，仍应用不同影像学检查方法，重复做全身扫描。

甲状腺癌患者可生存许多年，且生活质量良好，然而在长期无症状间隔期过程中，部分患者需重复做外科手术和（或）131I治疗。

三、甲状旁腺肿瘤

甲状旁腺肿瘤通常见于一侧甲状旁腺，极罕见情况为两侧甲状旁腺，过度增生通常可累及所有4个甲状旁腺。腺瘤约占甲状旁腺肿瘤的80%，过度增生在20%，癌肿仅占少数病例，甲状旁腺肿瘤分泌甲状旁腺激素（PTH），并由此引起原发性甲状旁腺功能亢进综合征。

慢性低钙血症常见于维生素D缺乏、钙肠道吸收不良、PTH耐受及肾衰竭等情况时，亦可发生甲状旁腺过度增生或腺瘤样改变。在性联低磷酸盐性佝偻病及家族性低尿钙性高钙血症中亦可见甲状旁腺过度增生，后者为一种良性钙传感蛋白基因突变所致的疾病，无需甲状旁腺手术切除。

（一）流行病学及遗传学

原发性甲状旁腺肿瘤儿童期罕见，但可发生于任何年龄的年轻人，大多为非遗传性，然存在家族性甲状旁腺腺瘤及高增生状态，在Men I综合征中，甲状旁腺病是这种症候群最常见的表现之一，甚至在没有肿瘤时，仍可见受累的甲状旁腺高度增生，引起Men I综合征的基因位于染色体11q13上，作为抑癌基因，在Men I相关性肿瘤中野生型拷贝丢失，令人感兴趣的是已发现25%散发性甲状旁腺腺瘤患者及一系列非Men I相关性肿瘤与此相关。GH产生性垂体及其他肿瘤患者也有染色体11q23等位基因缺失。

（二）病理学

原发性甲状旁腺功能亢进患者的甲状旁腺改变有几种病理亚型，在甲状旁腺腺瘤及过度增生组织中主要成分是主细胞（Chief Cell），极罕见情况下，腺瘤由嗜酸性细胞或主细胞和嗜酸性细胞混合组成。正常甲状旁腺含有50%以上的脂肪，但腺瘤样或过度增生的腺体内几乎不含脂肪，典型的可见一包囊及被压缩的正常组织环。小部分病例可见透明细胞高度增生（透明细胞的亚类）。

在甲状旁腺癌，肿瘤要较腺瘤或高度增生的甲状旁腺为大，组织学检查可见包膜及血管浸润及有丝分裂，这种缓慢生长的甲状旁腺癌局部散播到淋巴管，而血源性转移主要发生在肺、肝及骨骼。

（三）临床表现

原发性甲状旁腺功能亢进可伴有无症状性高钙血症，常在进行血清电解质检查时偶然诊断或伴有高钙血症综合征，表现有为烦渴、意识紊乱、皮肤瘙痒、角膜炎、头痛、带状角膜炎（band keratitis）及弥漫性钙化。由于指（趾）骨、骨膜下区、牙槽骨根的脱矿物质作用及吸收性囊肿，骨骼畸形或骨折而致骨痛。

纤维囊性骨炎（osteitis fibrosa cystica）则是上述这些病变的综合，其特点是颌骨、颅骨、锁骨及其他部位的骨骼出现褐色肿瘤，同时常发生肾受累，表现为肾结石及肾钙质沉着，并发生骨溃疡及胰腺炎。

（四）诊断

根据高钙低磷酸血症、血清碱性磷酸酶升高、血清PTH浓度异常，且静脉注射钙剂不能抑制PTH升高，即可确认本病的诊断。肾功能受损可表现为碱中毒、AVP耐药及钠消耗。由于肌肉萎缩特别是Ⅱ型肌纤维萎缩，而致近端肌肉软弱，心电图见Q-T间期缩短，因Q-T间期长度随着儿童的心率而有不同，故应根据心率来纠正，20%～60%严重甲状旁腺亢进症者有高血压。

骨骼放射线检查可见特征性的纤维囊性骨炎及佝偻病表现，腹部X线片或超声波探查或肾脏CT扫描可见肾钙质沉着及肾结石，牙齿周围可见脱矿质作用，牙根丧失及异位钙化。

通过触诊、食管造影检查食道是否偏移、超声、CT检查、动脉造影及血浆PTH浓度测定，可在术前定位甲状旁腺腺瘤。对需要做第二次手术探查的病例，可将放射性铊-锝相减闪烁扫描（thallium-technetium subtracive scintigraphy）作为标准的定位技术，然而最重要的是要找到一位优秀的内分泌外科大夫。

（五）治疗及预后

甲状旁腺病及过度增生（原发性甲状旁腺亢进症）的治疗包括在仔细评估后手术切除受累的甲状旁腺，而高钙血症的内科治疗在于保持充分水化，增加尿钙的排出及减少骨的吸收，充分水化指一个充分发育的少年每天应用生理盐水4L，而年幼儿童则可适当减少，并给予呋塞米（Furosemide）1mg／kg，每天3次，以增加肾脏对钙的排出，在手术前可口服磷酸盐、糖皮质激素及二磷酸盐，以治疗甲状旁腺功能亢进症。异常的甲状旁腺被切除后则应仔细检查第二个甲状旁腺，并切除做活检，若第二个甲状旁腺大小及组织学检查均正常，则可能为单一性腺瘤，无需再做进一步探查；若疑及过度增生或第二个甲状旁腺有异常，则应对所有甲状旁腺进行定位并切除，保留一个甲状旁腺，在切除1个或多个甲状旁腺后，应在术中检测PTH浓度，以助确定是否已切除足够的甲状旁腺组织。某些外科医生赞成移植一部分甲状旁腺组织到前臂肌肉，以避免由于血管延迟生长不良而致的甲状旁腺功能减退，这种移植的甲状旁腺可在手术后数周或数月恢复其功能，但极少数病例仍不能恢复功能，在术后甲状旁腺功能减低期，应给予钙剂及维生素D2以保持血浆离子化钙在正常的低值范围。

甲状旁腺癌对放疗耐受，因此，唯一选择的治疗方法是手术切除，手术并发症包括喉返神经损伤及持久性的甲状旁腺功能减低，若首次手术切除后，仍不能治疗甲状旁腺功能亢进症，则应重新评估诊断的正确性，并在再次手术探查前做好残留的甲状旁腺定位，漏诊的腺瘤最可能位于纵隔或颈部的食管后区，有经验的外科大夫，重复做手术切除的成功率可达90%。

儿童罕见患甲状旁腺腺癌，但仍是持久性或复发性甲状旁腺功能亢进症的原因，这种癌肿生长缓慢，若早期充分切除，则可治愈。

甲状旁腺切除术后患者病程一般包括暂时性低血钙达数周，若骨病严重，低钙血症明显，则需用钙及维生素D2治疗，若低钙血症伴有低镁血症，则称为骨饥饿综合征（hungry bone syndrome），需另外加用镁。至于是否由于对残余的甲状旁腺组织血供不良而致持久性甲状旁腺功能减低，则需要数月后才能决定。

四、肾上腺皮质肿瘤

肾上腺皮质肿瘤可分为腺瘤及癌肿，这两者均能分泌内分泌素，这些内分泌素包括皮质醇、醛固酮、雄激素、雌激素及固醇类生物合成中间产物（图21-1）。

肿瘤常有酶的作用阻滞而致1种或多种固醇类前体在血浆内积聚。通常腺瘤在产生固醇类激素方面较癌肿更为有效。腺瘤为良性肿瘤，而癌肿为恶性肿瘤，肾上腺肿瘤常在做肾上腺CT或MRI扫描时意外发现，或在评估肾上腺功能亢进，高醛固酮症，高雄激素症或雌激素时发现。病程中常可见1个或多个肾上腺腺瘤，而在异位ACTH分泌症候群中则较少见。常为肿块性肾上腺高度增生。

在年龄＞5岁的儿童中，肾上腺癌常（50%～60%）分泌皮质醇及肾上腺雄激素，罕见分泌醛固酮、睾酮或雌激素，约40%肾上腺皮质癌分泌无活性的内分泌激素，如孕烯醇酮、17-羟孕烯醇酮及11-脱氧皮质醇或其他代谢产物，这些物质出现于尿液及血液循环中，偶尔分泌脱氧皮质类固醇或皮质类固醇的肾上腺皮质癌，可引起血钾减低性碱中毒，但无高皮质醇症。通常激素分泌性肾上腺皮质癌在产生活性激素中十分无效。近50%病例当他（她）们产生内分泌综合征时可触及肿块，在年龄＜5岁的儿童，95%病例出现男性化，肾上腺皮质癌患者的亲系成员中，癌症的发生率较高。

图21-1　肾上腺皮质内分泌激素合成路径及产物

①胆固醇碳链裂解酶系统；②3β-羟基类固醇脱氢酶-Δ5，Δ4异构酶；③17α-羟化酶；④21α-羟化酶；⑤11-β羟化酶；⑥皮质类固醇甲基氧化酶Ⅰ型、Ⅱ型；⑦17，21-碳链裂解酶；⑧17-酮类固醇还原酶；⑨芳香酶（Aromatase）

（一）流行病学

可引起库欣综合征的肾上腺腺瘤及肾上腺皮质癌为罕见的肿瘤，在年龄较大的儿童及少年有10%～20%库欣综合征病例由肾上腺肿瘤引起，但年龄＜5岁的儿童中，有80%～90%的库欣综合征病例是由肾上腺肿瘤及较少见的异位ACTH分泌性肿瘤所致。

散发性肾上腺腺瘤及癌的遗传学仍不明。

（二）病理学

肾上腺腺瘤通常为小的有包膜的类固醇激素分泌的肿瘤，其特点是瘤细胞内滑面内质网及类脂质小滴增加，通常几乎无恶性肿瘤的体征，然当发生无包膜性侵袭带，可见到一系列的有丝分裂及多态性，小结节性肾上腺高度增生的特点是在两侧肾上腺中散在分布小的结节，这些结节含有褐色或黑色色素，大体上这些小结节使肾上腺皮质呈不规则状，而结节间间质缺少或萎缩。

相反肾上腺皮质癌就诊时已巨大，浸润邻近组织如肾包膜并局部播散。瘤细胞常具有以下特点。核有丝分裂多见、胞质稀少及多态性，常见在肿瘤内可见出血及坏死区，这种出血可致死，目前按Weiss标准，可确定为恶性肿瘤。

（三）播散方式

肾上腺皮质癌特点为局部播散。诊断时20%肿瘤时已局部播散，肿瘤可播散到肾、后腹膜、腹腔、横膈膜及腔静脉，偶尔可累及右心房，常见有肝内播散及肺、骨转移。

（四）内分泌表现

最常见的内分泌表现为雄性化及库欣综合征，CT或MRI扫描可发现肾上腺肿瘤，血浆皮质醇浓度升高致垂体ACTH产生抑制，因而血浆中测不出ACTH，故本肿瘤引起的库欣综合征很易与其他类型的库欣综合征相区别。肾上腺腺瘤或癌对低剂量地塞米松无反应。

其他内分泌表现包括高醛固酮症，特点为高血压、低血钾性碱中毒、血浆及24h小便醛固酮浓度升高或其他滞钠皮质醇升高；雄激素过多症，特点为男性病例出现早熟或女性病例出现男性化；雌激素过多症，男孩出现女性化及性腺功能减退，女孩出现性早熟。

（五）诊断

影像学检查是诊断肾上腺肿瘤的关键，包括超声波探查、CT及MRI检查，由于肾上腺皮质癌水分含量高可致MRI T2造影增强，在小结节性肾上腺疾病病例（micronodular adrenal disease）可见两侧小而不规则的肾上腺，但因结节极小，常用上述影像学检查技术不能看到这些结节，放射性碘标记的胆固醇扫描可使皮质醇分泌的腺瘤显影，但癌不显影，50%小结节病性肾上腺可显影。

根据24h尿游离皮质醇（UFC），尿醛固酮、血浆雄激素或尿17-酮类固醇或血浆雌激素水平升高，而分别确定相关的内分泌综合征，如高皮质醇症、高醛固酮症、高雄激素或高雌激素症。在极罕见的由滞钠的非醛固酮类固醇分泌所致的高醛固酮症，则应检测血浆这种类固醇中间代谢产物，如脱氧肾上腺皮质酮及肾上腺皮质酮浓度，在整夜卧床休息后，检测血清18-羟皮质酮浓度有助于将醛固酮产生的腺瘤与原发性肾上腺高度增生（即特发性高醛固酮症）相鉴别。

（六）治疗

所有原发性肾上腺肿瘤的治疗，可通过腹腔镜或经腹手术切除患侧肾上腺。

肾上腺腺瘤应切除同侧整个肾上腺，小结节性肾上腺病（Micronodular adrenal disease，PPNAD）或原发性大结节性肾上腺病可通过切除两侧肾上腺而治愈，经上述方式治疗后，高血压即消失，不再接受内科治疗或重复手术。

通过剖腹探查术完全切除肿瘤是肾上腺癌治疗的选择的方法，若不能完全切除，则应尽可能多的切除肿瘤，孤立性复发灶或肾上腺皮质癌转移灶亦应做手术切除，完全切除肾上腺的皮质癌患者可获得长期无病生存状态，在外科手术切除肝、肺或脑转移灶后，也有长期缓解的报道。对外科手术无法切除者，则可应用O，P′-DDD（mitotane）治疗，此药为肾上腺溶细胞性药物，以最大耐受量口服（直至10g／m2），约2／3病例用药后可改善内分泌综合征，1／3的病例可见肿瘤缩小或生长停止。然而平均生存率无变化，但某些未能切除的癌症患者可达长期生存。本药的不良反应包括恶心、呕吐、腹泻、皮肤反应及神经表现，如嗜睡、眩晕及肌肉软弱，而其他化疗药物，如顺铂、5-氟尿嘧啶及依托泊苷（VP-16）亦部分有效。

偶尔为纠正肾上腺皮质功能征，需用固醇类激素合成抑制药（如Aminoglutethimide，Matyrapone Trilostone、Ketoconazole）或糖皮质激素拮抗药［如mifepristone（Ru-486）］，服用O，P′-DDD者可发生醛固酮过低征或肾上腺皮质激素过低征，故应根据需要加用Fludrocortisone或氢化可的松。偶尔对转移病例的姑息治疗可用放疗。

在切除自主分泌性肾上腺腺癌或腺瘤后，会产生肾上腺功能衰竭期，此时需用糖皮质激素替代治疗，这种下视丘-垂体-肾上腺轴的异常可持续1年，甚至更长。在手术后头2d应肌内注射氢化可的松100mg／d或其相当类药物。应激期的糖皮质激素保护性应用指导原则是将应激期分为不同的阶段，每个阶段应用不同的糖皮质激素保护量，如对小的应激（minor stress），每天用50mg氢化可的松用1d；对中等度的应激，则每天100mg氢化可的松用1～2d；对严重的应激，则每天用150mg，连用2～3d（如心脏外科手术）。手术后应用口服替代治疗量的氢化可的松［12～15mg／（m2·d）］，这一剂量下常有患者诉无力，此治疗方案持续应用3个月，做ACTH刺激试验，如检测结果低于正常，则治疗应再持续用2个月，然后再重复做此试验。在肾上腺功能不佳期，若发生应激反应，则需额外加用糖皮质激素，以作为替补治疗。如发热等当小的应激状态，则应用2倍的每天剂量，连用2～3d。而有严重的应激状况（如创伤、外科手术）则应用10倍的维持治疗剂量，连用2～3d。所有患者均应戴内科警示牌，以表明他（她）们正在接受糖皮质激素替补治疗。

（七）预后

原发性肾上腺腺瘤及小结节型肾上腺病预后极好。患特发性高醛固酮症患者，在单侧肾上腺切除术后，应密切随访有无高血压复发，而肾上腺癌通常预后不良，平均生存期约18个月，随着积极的手术治疗，平均生存期已增加到48个月，应接受密切监控及积极手术治疗，以防局部复发或转移，某些患者生存期可长至10年。如早期接受手术、且肿瘤仍在包膜内者可获得治愈。

五、嗜铬细胞瘤

肾上腺髓质肿瘤起自嗜铬细胞，称为嗜铬细胞瘤。肿瘤起自肾上腺外称为副神经节瘤的交感神经系统细胞，嗜铬细胞瘤及副神经节瘤常合成并分泌儿茶酚胺，包括肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、3-O-甲基肾上腺素及去甲3-O-甲基肾上腺素，通过免疫组化嗜铬粒蛋白A阳性及突触（小）泡蛋白阳性，用电子显微镜检查可见到颗粒，从而确定嗜铬细胞瘤的神经内分泌起源。

（一）流行病学及遗传学

嗜铬细胞瘤为罕见的肿瘤，在儿童中6-15岁年龄间确诊为多见，而且略以男孩为多见。是否存在远处转移而可确定这些肿瘤的恶性程度，约10%发生于肾上腺内的嗜铬细胞瘤为恶性肿瘤，而40%原发于肾上腺外部位的嗜铬细胞瘤为恶性肿瘤。本肿瘤常为散发性，但亦可作为遗传性综合征的一部分。

到目前为止，已发现RET原癌基因（位于染色体10q11．2上）的外显子10，11及14突变可导致MENⅡA患者发生嗜铬细胞瘤；95%的MENⅡB患者有RET16外显子突变；少于20%的散发性嗜铬细胞瘤患者可检测到体细胞RET突变；在Von Hippel-Lindau病（VHL病）患者在染色体3p25．5上的VHL肿瘤抑制基因突变，可诱发嗜铬细胞瘤（VHL2型）。

（二）病理及播散方式

嗜铬细胞瘤及副神经节瘤可发生于任何具有嗜铬细胞组织的部位，约85%病例这些肿瘤位于肾上腺，常见的肾上腺外部位为靠近肾及Zuckerkkandl organ的交感神经节，嗜铬细胞瘤可为双侧性、多灶性发生，特别在遗传性的肿瘤综合征中，约1／3的患儿具有多发性肿瘤。

大多数嗜铬细胞瘤＜5cm，为具有血管的肿瘤，常含有囊性、坏死性或出血区，肿瘤细胞含有典型的儿茶酚胺储存颗粒。与VHL相关性嗜铬细胞瘤相反，MENⅡ相关嗜铬细胞瘤其瘤组织周围为肿瘤外的肾上腺髓质高度增生所围绕，胞质内透明球蛋白常见于MENⅡ相关性嗜铬细胞瘤，而在VHL相关性嗜铬细胞瘤，其瘤细胞呈透明细胞样表现，仅根据组织学变化，不能确诊嗜铬细胞瘤的良、恶性，而有临床明显的远处转移灶，才可确定为恶性嗜铬细胞瘤。嗜铬细胞瘤最常见的转移部位是骨、肝、肺及淋巴结。

（三）内分泌表现

80%的儿童病例可表现为持续性或阵发性动脉高血压，与成年人嗜铬细胞瘤不同，儿童患者更常表现为持续性高血压，且这种持续性高血压对常规抗高血压药物耐药，儿茶酚胺过多的其他症状及体征包括头痛、出汗、心悸、面色阵发性发红、焦虑不安、震颤、恶心及呕吐、腹痛或胸痛及视力障碍，在阵发性发作后患者感疲乏及衰竭，而体重减轻、便秘及低热则较少见。约1／3儿童嗜铬细胞瘤患者由于血糖升高出现多饮、多尿、直立性低血压，是由于神经血管反射功能不足或由于肿瘤释放肾上腺素所致。嗜铬细胞瘤罕见同时分泌其他分泌素，如血管活性肠肽（VIP）及ACTH，在这些病例还有相应的内分泌素分泌症状，如水样腹泻、低血钾。在ACTH分泌过多者有库欣综合征，体检通常正常，但可发现有高血压及其相关后果如心脏增大及视网膜病。同时存在NF-1或MENⅡB综合征具有典型的特征性临床特征，NF-1者有牛奶咖啡斑、神经纤维瘤；MENⅡB综合征有黏液神经瘤，而呈肿大的口唇及马方综合征样（Marfansid）体型。由于没有特征性的与嗜铬细胞瘤相关的症状及体征，故体检无明显异常。

（四）诊断

随着近代检测儿茶酚胺及其代谢产物技术的进步，已使嗜铬细胞瘤的诊断简单化，血浆及尿儿茶酚胺包括游离性3-O-甲基肾上腺素及去甲-3-O-甲基肾上腺素的检测足以确诊本病，某些恶性肿瘤可分泌大量多巴胺，导致血浆及尿中多巴胺代谢产物高香草酸浓度增加，多巴胺也是由神经节瘤及神经母细胞瘤产生的主要活性儿茶酚胺，可致选择性尿高香草酸水平升高。

若化学检测不能得出结论，则应对患者进行定期随访或用盐酸酚苄明做治疗试验。若嗜铬细胞瘤已确诊，则必须确定肿瘤位置，以便于手术切除，CT或MRI扫描常已足够，注射123碘或131碘标记的Meta-iodo-benzylguanidine（MIBG）检查，能发现嗜铬细胞瘤影像，此方法高度特异性，能检测到CT不能测出的嗜铬细胞瘤，然而，并不是所有嗜铬细胞瘤均产生可检测出的影像，因此，其他影像学检查如正电子反射断层扫描（PET），通过经皮静脉导管沿下腔静脉或肾、肾上腺及颈静脉，不同点采集血样，检测儿茶酚胺对定位小的肿瘤帮助较大。

（五）治疗

一旦诊断明确，应即开始应用肾上腺素能拮抗药，以减轻症状，降低血压，改善阵发性发作，扩张血管床及血容量。所用的药物主要为Phenoxybenzamine（Dibenzyline），为一长效（半衰期36h）非竞争性α1肾上腺素能拮抗药、钙通道阻断药及Metyrosine，偶尔需用β受体拮抗药普萘洛尔（Propranolol）以控制心动过速或心律失常，患者术前的内科治疗准备可减少麻醉及手术的危险性。

经手术探查若发现为双侧性肾上腺肿块，则两侧肾上腺均应切除，需用糖皮质激素及盐皮质激素替补疗法，在成功外科手术后预后极好，肾上腺内恶性肿瘤的比例低于10%。

对患不能手术切除的恶性肿瘤或转移性病灶则需用内科治疗，可应用Phenoxybenzamine或α-Meihyltyrosine，已报道这些患者可长期生存，但罕见。通常，恶性嗜铬细胞瘤生存期少于5年。目前，治疗方法包括131碘-MIBG治疗、奥曲肽、肿瘤化学栓塞，偶尔骨转移导致的骨痛对放疗有效，对不能切除的恶性嗜铬细胞瘤患者，化疗和（或）放疗或两者联合应用疗效均不理想。

（王耀平）

参考文献

［1］Christian A Koch，Karel Pacak，George P Chrousos．in：Philipa A Pizzo，David G Poplack．Principle and Practice of Pediatric Oncology，Philadelpha：Lippincott Williams ＆Wilkins Publication．5th edition，2006：1172-1198