儿童血液肿瘤诊断治疗工作模式

儿童肿瘤是一组发病率相对较低的疾病，单个医疗中心不容易累积足够数量的病例进行有效的临床分析、总结经验、改良治疗措施。另一方面儿童肿瘤是一个较为复杂的疾病，诊断及治疗涉及多个学科，如无各学科间的相互密切配合，即可造成诊断失误或不完善、诊治过程中的脱节、诊治计划的中断、延误或无计划变更等。即使某一专业水平已十分领先，也难于实施有效的全程诊治计划，随访也会受到影响，最终影响临床治疗效果。因此临床工作中需要各相关专业相互密切配合并发挥各自的作用。

一、多学科联合工作模式

儿童肿瘤涉及外科、内科肿瘤专业、病理科、影像学科、放疗科、免疫学、遗传学等，各个专业在诊断治疗中各行其责，但需要相互间密切合作。

（一）影像学科的作用

通过肿瘤相关部位的X线平片、造影、超声检查、MRI、CT等检查向临床医生提供各种必要的信息。①向有关学科提供肿瘤影像学特征，如肿瘤大小、边界、钙化、液化、出血等，并做出影像学诊断，供临床医生及病理科参考。指导进一步检查及治疗措施的选择。②手术前向外科医生提供肿瘤与邻近脏器、组织、血管的关系，与外科医生共同确定手术的可行性及手术范围，完善手术方案。③从影像学角度确定病变扩散范围，提供肿瘤分期依据。④随访检查判断对治疗的反应，指导进一步治疗措施的选择。

（二）外科在儿童肿瘤中的作用

除血液系统恶性肿瘤外，外科在儿童恶性肿瘤的诊断与治疗中起着至关重要的作用，手术是儿童实体瘤的三大主要治疗手段之一。随着诊断与治疗技术的不断发展，外科医生越来越需要其他相关专业参与儿童肿瘤的诊治工作。外科医生在儿童肿瘤中的主要作用有以下几个方面：①向肿瘤内科专业、影像学、病理科等相关学科提供临床资料，如术中所见肿块大小、质地、粘连、局部浸润及手术过程，与肿瘤内科专业、影像学科和病理科共同做出完善而正确的诊断（包括分期）。②在肿瘤不能完全或大部分切除时做肿块活检，提供诊断用标本。③对能完全切除的肿瘤做根治性手术，达到治愈的目的。或做肿瘤大部分切除术，结合其他治疗方法，增加治愈机会。④以缓解症状改善生命质量为目的的姑息性手术，如造口术、转流术、减压术等。

（三）病理科的作用

①结合影像学、外科、肿瘤科及其他学科提供的临床资料作出正确的病理诊断、分型，指导临床治疗方案的选择。②对切除的临近组织、器官、淋巴结作肿瘤浸润情况报告，提供临床分期依据，对治疗方案的强度选择至关重要。③对残留病灶的再活检，提供组织细胞病理水平完全缓解依据，指导进一步治疗计划的制订。

（四）肿瘤科的作用

儿童肿瘤专业是一个新兴学科，既往儿童实体瘤主要在儿童外科诊治，随着化疗等技术的发展，许多儿童肿瘤在化疗介入后预后有了明显的改善。由于化疗及其他诊治技术越来越复杂，就需要有一组专业性人员来负责包括化疗在内的诊治方案的制订、实施及观察、随访，并负责各学科之间的协作。在进展中逐渐形成了儿童肿瘤专业，这一专业的人员通常来自熟悉儿童白血病化疗及支持治疗的血液专业。它的主要任务是与外科、病理科、放疗科、影像学等各学科协作，使诊断确切完善，治疗更合理有效，患者随访管理落实。①综合各个学科的意见，明确诊断、分型、分期和临床分组。②结合外科、放疗科意见制订合理的综合治疗方案。③负责诊治方案的实施、患者随访管理及各学科间协调，保证诊治方案实施的完整性和连续性。

（五）放疗科的作用

与外科手术、内科化疗一样，放疗是儿童肿瘤三大主要治疗方法之一。主要责任有以下几方面：①确定放疗指征。②以治愈为目的的放疗方案的制订与实施，目前的研究表明放疗对儿童肾母细胞瘤、脑瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤的预后有明显良好的影响。③以减轻症状为目的的姑息性放疗，缓解一些晚期肿瘤压迫或浸润引起的剧烈疼痛。

（六）各专业间协作工作模式

对儿童肿瘤必须有多专业的协调工作才能按计划实施诊治计划，因此应建立一个常规的多专业（外科、病理科、血液／肿瘤科、影像学科和放疗科为基本组成单位）讨论制度，对所有新病例和随访诊治过程中需解决的问题进行讨论，对诊断、治疗方案达成共识，并落实讨论所提出的要求和各专业间患者的交接。由于诊治过程涉及多个专业，因此必须有一个主要专业负责全程计划的安排实施和随访。以目前的治疗进展，儿童实体瘤治疗常包括外科手术、内科化疗以及放疗的综合治疗措施。手术和放疗常在短期内完成，而化疗为相对长期治疗，并需要在内科肿瘤专业医生的密切观察下进行，因此以内科肿瘤专业医生为主负责全程治疗计划实施和随访较为合理。对儿童实体肿瘤，由外科医生单独给予手术并进行术后不规则化疗和随访的诊治管理模式已不能适应当前儿童肿瘤诊断和治疗进展的需要。

应将儿童恶性肿瘤的诊断、治疗过程视为一个系统性工程，我国与儿童肿瘤诊断和治疗相关的各专业的设备与技术水平和发达国家相比并不十分落后，但总体治疗结果却相差较多，其主要原因是我们对诊治全过程的安排实施缺少有效的管理，各专业分割工作缺少相互沟通联系，随访机制也不完善。这些基本的工作虽然不如分子生物学那样深奥，却有十分重要的临床意义，有效的诊断治疗工作模式对儿童肿瘤的预后改善将起到事半功倍的效果，临床医务工作者应对此有足够的重视。

二、多中心协作临床研究方式

儿童肿瘤发病率相对较低，治疗不合理时预后极差，单个研究（医疗）单位不可能在较短时间内积累足够的病例进行临床研究或积累临床经验，因此限制了临床研究速度。为解决这些问题，欧美发达国家自20世纪70年代起就成立了儿童肿瘤协作组，多个医疗单位或全国的医疗单位，乃至多个国家共同采用协作组所提供的研究性诊断治疗方案，共同分享其研究结果与经验，加速发现问题、解决问题、最终改善儿童肿瘤预后的过程。目前优秀的协作组所覆盖的区域中60%～90%的儿童肿瘤病例均能进入协作组治疗方案，既保证了每个进入方案的病例得到最合理的治疗，也加快了对儿童肿瘤诊断治疗的研究速度。近几十年来通过这一方式，发达国家儿童肿瘤患儿的生存时间和治愈率有了很大的进步，这些进步在很大程度上应归功于各协作组的系列性、系统性的临床治疗研究性方案（clinical trail）。

（一）协作方式与目的

协作组成员共同参与肿瘤临床治疗研究性方案（以下简称临床研究性方案）是协作组工作的主要方式。临床研究性方案是以改善疾病预后为最终目的的一种临床实验性诊断治疗研究，通过方案的实施来回答方案设计中所提出的临床实际问题，这些问题通常不能仅靠实验室研究得出结论。临床研究方案通常代表了当地区、当前最合理、最先进的治疗措施。方案设计者（principle investigator）前瞻性地设定各种条件以期证明方案中所提出的假设。设计合理的方案可得到肯定的、可靠的、容易理解的结果，在此基础上治疗方法可得到进一步的合理化。方案的合理与否在于是否能得到有关治疗费用、疗效、不良反应的确切结论。

（二）临床研究性方案特征与要求

根据美国国立癌症研究所（NCI）药物开发的原则，肿瘤临床研究性方案分3期。Ⅰ期研究某一药物在特定给药途径与给药计划时的药物毒性及最大耐受剂量（MTD）。Ⅱ期研究这一药物对特定肿瘤的有效性。Ⅲ期采用与既往治疗或标准治疗方法的比较来评估药物的有效性，临床实验性方案常为Ⅲ期研究，用于评估一个方案，而不是单个药物。有时将Ⅰ期、Ⅱ期研究作为Ⅲ期研究的前期研究，组成一个十分完整的方案。

临床研究性方案以书面形式明确规定如何操作研究方案，由此保证一致地执行方案所规定的要求，确保结果的可靠性。方案中应详细交代以下几个方面。

1．目的 首先要说明该方案的目的，即方案要研究的具体问题，方案目的常反映需要通过临床结果来评估的重要假设。如在儿童标准型急性淋巴细胞白血病中，假设不采用全颅放疗作为脑膜白血病预防不会影响其5年无病生存率。最终无论假设是否成立，对临床治疗方案的进一步合理化均有重要的意义。一个设计良好的方案的最终结果常能明确回答方案所提出的目的。由于儿童肿瘤发病率较低，患者数积累慢，因此应尽量限制方案目的的范围，以保证结果的可靠性。为加快得到有效的患者累积数，对儿童肿瘤的临床研究应采用多单位甚至国际间协作方式，同期进入同一方案。

2．背景 背景部分应说明该方案的背景参考资料，如方案设计者本单位或其他单位已获得的相关资料，包括前一方案或相关的Ⅰ期、Ⅱ期方案结果和相关的实验室结果，以证明提出本方案目的的合理性、可行性和必要性。对儿童还需说明药物剂量修正及起始剂量的合理性。

3．患者条件 方案必须明确限定研究对象的条件，包括如诊断、分型、分期、年龄、先期治疗、生理心理状态等方案设计者需要限定的条件。限制性条件使研究对象均一化，其研究结果更可靠，但限制条件过于严格会使患者人数减少而难于达到所需的患者数量，因此需十分谨慎地把握好这两者的关系。

Ⅰ期研究需较严格的条件，常用的限制性条件为：①常规治疗失败，但各脏器功能正常，以保证正确评估药物的毒性。②与上次常规治疗有一定时间的间距，以避免原药物的叠加作用。③实体瘤患者需正常的骨髓造血功能，以正确评估药物的骨髓抑制作用，并需与白血病患者分组实验。④通常没有必要限制组织学分型。

Ⅱ期研究常用的限制性条件为：①无治疗史者为最理想，以避免前期治疗所致的获得性耐药或耐药消减。②由于儿童肿瘤在初诊时均有治愈可能性，因此以常规方案失败者为对象更容易使人接受。③可用于已知常规方案预后不良者，如大年龄、晚期神经母细胞瘤，此时可在常规治疗方案前采用Ⅱ期临床方案作“窗口治疗”。④注意病理分型，因有效性可能与此有关。⑤存在可检测的肿瘤负荷，以估计药物的效果。

Ⅲ期临床可反映受试群体的总体结果，不能被实验室研究所替代，其重要性已越来越受人注意。由于发病率低，为在有效时间内累积有效的病例数，越来越强调多单位甚至国际性的大协作。在美国，符合在研临床方案入试条件的患者中，有50%以上的患者进入国立癌症研究所（NCI）资助的儿童肿瘤临床研究实验性方案，由于患者样本大，可代表受试患者所在种族、区域人群。Ⅲ期临床的基本要求是受试患者具备受益于临床研究方案的可能性。

（三）研究方案设计

设计部分应简明地说明研究的结构、交代达到研究目的的方法学，至少要包括患者的分配、对结果评估的标准（即研究终点，end points），如在前面举例的急性淋巴细胞白血病，终点应为复发。患者在诱导缓解、巩固治疗、强化治疗、维持治疗至8个月时随机分配进入全颅放疗和不放疗组，其余全身治疗相同，长期随访观察至复发为终点。方案设计必须有统计学专家参与。研究方案至少应包括以下内容。

1．治疗计划 治疗计划在方案中应明确、完整，如外科手术、放疗、化疗、支持疗法、对不良反应的处理规则等，以保证治疗的一致性。计划的变更会使实验结果难于解释。

2．药物信息 方案中应提供药物的作用机制、剂量、用法及可能出现的毒性反应。

3．评估方案效果的标准 方案中应预先规定研究终点的判定标准及判定标准所需的临床和实验室资料。研究终点必须是客观的、可行的，并有临床意义，如完全缓解、复发、死亡等。同时应统计出到达终点的时间，使疗效比较更为敏感。如将生存时间设立为终点，其研究时间就大大延长。对于长期生存率高的肿瘤，如急性淋巴细胞白血病，以无病生存时间为终点也很有意义。其他附加性研究终点有有关生命质量，如第二肿瘤、生长发育紊乱、精神心理损害等。

4．所需的临床及实验室资料 进入研究的条件及治疗效果评估所需的临床和实验室资料应在方案中明确规定，包括治疗前、治疗中、治疗后评估所需的资料，并说明具体的时间和频率。

5．统计要求 需统计专业人员参与，对每一个研究目的均有统计要求，包括所需患者人数、期望患者累积速度、预期研究时限和结果统计方法。

6．告知患者或其监护人并需获得他们同意 根据本国或本地区的相关法规，一般以人为研究对象时均应告知被试对象或他的监护人，并获得同意后方能进行。

（四）临床研究方案的管理

1．登记 在进入研究方案治疗前，应进行正式的登记，以保证对研究终点进行分析时的正确性。通过登记可核实患者是否符合进入研究的条件，可避免由于研究中早期死亡或脱离研究方案所造成的结果偏差。因此登记在临床研究中十分重要。

2．随机 在比较性研究中，随机分配患者可避免系统性的偏差。如临床医生知道下一个患者所接受的治疗方案，他的主观意识会影响患者在不同组中的分配。为避免这一问题，常用的方法是采用电脑生成随机数字表来分配患者，如在“双臂”随机研究中，奇偶数各代表一组治疗，但临床医生不能预知电脑生成的下一个数为奇数还是偶数，以这种方式来保证研究的真正随机性。

3．资料采集 临床医生、统计员、资料采集员、电脑程序设计者共同设计资料采集表。对所有涉及研究目的的项目均应采集，应避免模棱两可的表达方式。资料采集表的汇总应有时间安排，延迟汇总常会造成资料误差。

4．质量控制 应按方案规定对研究进行定期的资料回顾及检查，以保证方案的正确实施。从进入方案的条件起直至最后的随访始终均应有质量控制，这个责任通常由资料处理中心承担。

5．随访 Ⅰ期和Ⅱ期临床研究方案随访期短，至研究终点即结束（如出现毒性反应、肿瘤对药物的反应率）。Ⅲ期临床根据方案设计中的要求决定，常需要较长的随访期或延长随访期，甚至终身随访。随访目的包括：①保证生存曲线、无病生存曲线的最新动态。②保证发现所有的远期毒副作用，如第二肿瘤、不育、脏器功能和心理障碍等。

6．中期分析 在研究方案实施过程中应有规律地检测研究中出现的问题，如毒性过大或疗效明显低于预期估计时，应根据方案设计时所定的要求及时修改或终止。