鱼鳞病及鱼鳞病样皮肤病

一、鱼 鳞 病

鱼鳞病（ichthyosis）是一组以非炎性鳞屑为特征的遗传性疾病。目前已经发现至少有15个不同的基因与鱼鳞病相关。这些影响鱼鳞病的基因控制结构蛋白、脂质代谢、蛋白分解代谢、过氧化物酶体传送和加工处理及DNA的修复。

【病因与发病机制】

发病机制复杂，总的可归纳为两个共同途径（图30-1）：一是角层细胞滞留（如寻常型鱼鳞病、X性连锁鱼鳞病）；二是表皮过度增生（如先天性鱼鳞病样红皮病、大疱性鱼鳞病、Sjgren-Larsson综合征和Refsum病）。鱼鳞病样皮肤病可分为以下几组类型：以皮肤表现为主要特征的先天性疾病；皮肤损害仅是系统性疾病的一个表现；皮损为获得性的。

图30-1　鱼鳞病发病机制

1．导致XLI的发生；2．导致DIV的发生；3．导致EH的发生；4．导致LI的发生

【分类】

1．先天性鱼鳞病

（1）寻常鱼鳞病：①显性遗传寻常鱼鳞病；②性连锁遗传寻常鱼鳞病。

（2）鱼鳞病样红皮病：①显性遗传先天性鱼鳞病样红皮病（表皮松解角化过度型鱼鳞病）；②隐性遗传先天性鱼鳞病样红皮病（板层鱼鳞病、火棉胶婴儿、丑胎）。

（3）红斑性鱼鳞病：①显性遗传可变性红斑角化症；②隐性遗传迂回线状鱼鳞病。

2．获得性鱼鳞病 鱼鳞病可发生在某些系统性疾病中，如甲状腺功能减退、麻风、重度营养不良、霍奇金病、蕈样肉芽肿、多发性骨髓瘤及癌。

3．伴发鱼鳞病的综合征 Rud综合征、Conradi综合征、Netherton综合征、Sjogren-Larsson综合征、Refsum综合征、Child综合征。

【临床表现】

先天性鱼鳞病有4种主要类型，见表30-1。

1．寻常型鱼鳞病（ichthyosis vulgaris）或显性遗传寻常鱼鳞病（dominant inherited ichthyosis vulgaris）

（1）发病特征：常染色体显性遗传，常在生后3～12个月内发病。分布于背及四肢伸面，下肢尤甚，屈侧常不受累；幼儿可累及前额及面部。无自觉症状，冬季加重，轻症患者仅在冬季表现皮肤干燥；严重者类似于板层样鱼鳞病。夏季减轻，患者可有湿疹、鼻炎和哮喘，部分患者随年龄增长可改善。

（2）皮肤损害：细小、白色鳞屑，呈菱形或多角形鳞屑（图30-2），对称紧贴皮肤上，其边缘轻度游离，头皮可有糠状脱屑，臀及四肢伸面出现毛囊性角化丘疹，掌跖常有角化过度、线状皲裂和掌纹加深。

图30-2　寻常型鱼鳞病

（3）组织病理：可见表皮角化过度，毛囊角栓形成，颗粒层变薄或缺如。真皮正常或血管周围有淋巴细胞浸润。

2．性连锁鱼鳞病（X-linked ichthyosis）或性连锁遗传寻常鱼鳞病（X-linked ichthyosis vulgaris）

（1）发病特征：属隐性遗传，女性杂合子虽常发病，但男性病情较重，患者均在1岁之前发病。在温暖、潮湿的气候中，皮损可明显消退。皮损不会随年龄增长而减轻，有时反而加重。

（2）皮肤损害：轻度的全身性鳞屑形成可在出生时存在或在生后立即出现。以颈、面和躯干受累最重；皱褶部位可中度受累，掌跖外观正常或轻微增厚。鳞屑厚、大，呈褐色（图30-3），黏性较大，间隔以表面正常的狭窄皮肤区。

图30-3　性连锁鱼鳞病

（3）组织病理：表皮轻度增生，粒层正常或稍厚；致密的板层样角化过度亦可出现并能堵塞附属器的开口。

3．板层状鱼鳞病（lamellar ichthyosis） 又名隐性遗传先天性鱼鳞病样红皮病（recessive congenital ichthyosis erythroderma），非大疱性先天性鱼鳞病样红皮病。

（1）发病特征：常染色体隐性遗传。出生后或生后不久发病，经过缓慢，可持续终生。至成年期，鳞屑仍存在，红皮症可减轻。

（2）皮肤损害：皮损为全身对称性弥漫潮红，上有大片灰棕色或灰白色菱形或多角形鳞屑，中央黏着，边缘游离，重者鳞屑厚如板状或铠甲（彩图30-1，图30-4，图30-5）。好发于肘窝、腋窝和外阴部。常有掌跖角化过度或眼睑外翻。

（3）组织病理：见表皮角化过度，灶性角化不全，颗粒层和棘层增厚，表皮突延长，毛囊口有角栓。真皮上部血管周围炎症细胞浸润。

4．火棉胶婴儿（colloidion bady）

（1）发病特征：火棉胶婴儿不是一种疾病，而是许多不同疾病的临床表现。

（2）皮肤损害：患儿在出生时即有一层由增厚的角层形成的火棉胶样外壳覆盖全身（彩图30-2），故称为火棉胶婴儿；此膜光亮紧张，无弹性，常使下睑和唇外翻。火棉胶薄膜在生后立即开始脱落，于15～30d内全身脱屑，头颅和肢端脱屑最晚。鳞屑和红斑累及全身，皱褶处亦不例外。

图30-4　板层状鱼鳞病

图30-5　板层状鱼鳞病

5．丑胎（Harlegnin fetus） 又名胎儿鱼鳞病（ichthyosis fetalis）。

（1）发病特征：为常染色体隐性遗传。是胶样婴儿更严重的一型，极罕见，大多数患儿为死产或在生后数天至数周内死亡。长期存活者的智力发育似为正常，但生长发育迟缓。

（2）皮肤损害：患儿在出生时有奇异的外貌。僵硬的铠甲包被体表（彩图30-3，图30-6，图30-7），使面部变形，有严重的睑、唇外翻，以及耳郭缺如和末节指（趾）骨坏疽。铠甲由2～5cm大小的黄褐色角化性斑块组成，黏着牢固；其在生后不久破裂，形成深达真皮的裂隙。

图30-6　丑胎

图30-7　丑胎

6．表皮松解角化过度症（epidermolytic hyperkeratosis） 又称显性遗传先天性鱼鳞病样红皮病（dominant congerital ichthyosiform erythroderma）或大疱性先天性鱼鳞病样红皮病。

（1）发病特征：好发于四肢屈侧或皱襞部位，因皮损擦烂可继发感染。发病初期数年内可有水疱或大疱出现，以后逐渐减少消失不再发生，但也有持续至成年者。

（2）皮肤损害：出生时即有皮肤发红、湿润、触痛和表皮剥脱，泛发性水疱病数天内可形成厚的疣状鳞屑（彩图30-4，图30-8，图30-9）。掌跖有轻至中度增厚，而面部鳞屑较不明显。甲可发生营养不良性改变。

（3）组织病理：见表皮松解性角化过度，颗粒层明显增厚。细胞内水肿致表皮细胞松解，也可见网状空泡化。真皮上部有炎性细胞浸润。

【诊断与鉴别诊断】

各型先天性鱼鳞病依据表30-1临床皮损特征组织病理可以诊断。其鉴别诊断如下。

图30-8　表皮松解角化过度症

图30-9　表皮松解角化过度症

1．寻常型鱼鳞病 四种主要类型的先天性鱼鳞病，一些系统疾病的鱼鳞病亚型、获得性鱼鳞病。

2．X性连锁鱼鳞病 四种主要类型的先天性鱼鳞病，Conradi病（点状软骨发育不良），Rud综合征。

3．板层状鱼鳞病 四种主要类型的先天性鱼鳞病，相关鱼鳞病综合征。

4．火棉胶婴儿 胎儿鱼鳞病、表皮松解性角化过度。

5．胎儿鱼鳞病 火棉胶儿，严重火棉胶儿可出现显著眼口外翻。

6．表皮松解角化过度症 四种主要类型的先天性鱼鳞病，遗传性大疱性表皮松解症、色素失禁症、落叶型天疱疮和较厚的角化性皮肤，依电镜才能鉴别。

【治疗】

1．寻常型鱼鳞病 尚无特效疗法，仅对症处理。润肤剂和温暖、潮湿的大气环境可改善角层水合，有益于治疗。10%乳酸铵软膏疗效显著，亦可用卡泊三醇软膏（50μg／g）、10%～15%尿素霜或软膏、3%～5%水杨酸软膏、他扎罗汀、阿达帕林、30%鱼肝油软膏或40%丙二醇水溶液外搽。可服阿维A 0．5～1．0mg／（kg·d）或阿维A酯0．75～1mg／（kg·d）。忌用碱性强的肥皂洗澡，以免加重皮肤干裂。

2．X性连锁鱼鳞病 治疗同寻常型鱼鳞病，另可加外用10%胆固醇霜。

3．板层状鱼鳞病 本型应加强防干燥和抗炎作用，以缓解表皮屏障功能低下引起的水分丢失增多及红皮病。治疗除了应用寻常型鱼鳞病的药物，可加用糖皮质激素软膏，能减轻炎症，系统治疗亦可采用维A酸类药物。

4．火棉胶婴儿 患儿须置于育儿箱，保持适当的湿度，防止皮肤皲裂和感染，避免使用角层溶解剂，随着婴儿皮损的转变为其他各型鱼鳞，采用相应治疗。

5．丑胎 治疗同火棉胶婴儿，可口服维A酸类药物。

6．表皮松解角化过度症 有报道用维A酸或MTX有效，外用糖皮质激素可减轻症状，须用抗生素控制化脓性感染。

【循证治疗选择】

湿化浸泡E，润滑、霜剂、软膏B，局部水杨酸A，尿素A，乳酸胺FDA，局部维A酸C，局部他扎罗汀C，局部卡泊三醇C，系统异维A酸B，系统阿维AB。

【预后】

各型鱼鳞病预后不同，长期存在，但多数为良性过程。丑胎常发生死胎或生后不久死亡，部分积极治疗有生存期超过9年，长期存活者生长发育迟缓。

二、获得性鱼鳞病

获得性鱼鳞病（acquired ichthyosis，AI）是一种非遗传性皮肤病，且多在成人期发病，其临床表现和组织学变化类似于常染色体显性遗传性寻常型鱼鳞病。本病通常与多种全身性疾病有关，也可能与使用某些药物有关。

【病因与发病机制】

1．角化过程破坏 当皮肤的角化过程遭到破坏，引起表皮角化过度、鳞屑形成及角质层屏障功能异常时，可发生鱼鳞病。当细胞进入角质层加速或角化细胞在角质层停留过长时，均可引起角质层增厚。

2．基因突变——丝聚合蛋白突变 目前已发现有多种鱼鳞病样皮肤病。这些鱼鳞病样皮肤病均有角化异常。寻常性鱼鳞病是一种最常见的遗传性鱼鳞病，其发生是由于丝聚合蛋白突变所致。丝聚合蛋白突变则导致角化异常和角质层屏障功能紊乱，从而引起鱼鳞病。

3．角质层微环境改变 角化过程是复杂的和多步骤的。在角质层的形成和退变的过程中，需要多种酶的相继参与。角质层的形成和脱落过程必须得到精细的平衡。如形成速度超过脱落速度，将引起角质层的进行性增厚，从而发生鱼鳞病。基因突变或角质层微环境的改变，如含水量改变或细胞间脂质成分改变，均可影响这些酶的功能。

4．皮肤脂质屏障破坏 一些药物，如降胆固醇药物中的烟酸或曲帕拉醇，能破坏皮肤脂质屏障中的关键成分。这突显了一些脂质分子及与脂质分子密切相关的一些酶类在维持角质层屏障的完整性中的重要作用。与脂质分子密切相关的酶类主要包括以脂质分子为底物的酶类（如类固醇硫酸酯酶）和需要脂质分子辅助才能发挥最佳功能的酶类。

5．酶代谢、肿瘤或自身免疫 由于获得性鱼鳞病与多种遗传性鱼鳞病样皮肤病有许多相同的表现，因此，获得性鱼鳞病的临床表现可能与这些关键酶中的任何一种酶受到代谢性、肿瘤性或自身免疫性损害有关。

6．恶性肿瘤 据报道，获得性鱼鳞病可能与多种恶性肿瘤相关。这些肿瘤包括霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、平滑肌肉瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、Kaposi肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、肺癌以及宫颈癌等。当获得性鱼鳞病与恶性肿瘤相关时，其皮损的严重程度常可反映出恶性肿瘤病程的长短。

7．营养缺乏性疾病 据报道，营养不良、吸收不良、必需脂肪酸缺乏、Shwachman综合征（胰腺功能不全）及乳糜泻均可继发获得性鱼鳞病。

8．传染性疾病 获得性免疫缺陷综合征（AIDS）可并发获得性鱼鳞病。一项研究发现，在117例AIDS患者中，有36例出现了鱼鳞病或干燥病，而且皮损的加重往往与病情的恶化相一致。

9．药物 西咪替丁可引起获得性鱼鳞病。西咪替丁除了具有抗组胺效应外，还是一种二氢睾酮竞争性拮抗药。该药引起鱼鳞病可能与其抗雄性激素活性有关。氯法齐明可引起获得性鱼鳞病。氯法齐明是一种抗麻风药，当其使用剂量达100mg／d时，可引起获得性鱼鳞病。降胆固醇药曲帕拉醇和烟酸也与获得性鱼鳞病相关。新型的3羟基-3甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制药也是引起鱼鳞病和干燥病的少见原因。

【临床表现】

获得性鱼鳞病最主要的特征为大多于成年期发病，而在其他方面与遗传性鱼鳞病很难区别。临床表现为皮肤出现对称性鳞屑，其严重程度从轻度的皮肤粗糙、干燥到显著的板层状脱屑。鳞屑的颜色可呈白色、灰色至棕色，直径从＜1mm至＞1cm。鳞屑主要累及躯干和四肢，典型鳞屑主要分布于伸侧，而屈侧面较少，受累部位一般下肢比上肢更明显。

获得性鱼鳞病可能的基础疾病见表30-2。

1．匐行性回状红斑 匐行性回状红斑与获得性鱼鳞病可以同时出现，这种现象的可能解释是肿瘤组织分泌的转化生长因子α具有促角质形成细胞有丝分裂作用。有趣的是，虽然匐行性回状红斑确实是一种较少见的疾病，但尚无黑棘皮病（一种较常见的角质化副瘤性疾病）与获得性鱼鳞病有关的报道。

2．正圆形秕糠疹 是获得性鱼鳞病的一种变型。据报道，正圆形秕糠疹与一些恶性肿瘤（如血液系统恶性肿瘤、胃癌、食管癌及前列腺癌）、传染病（如结核）、营养不良、肝脏疾病（肝细胞癌）或肺部疾病有关。正圆形秕糠疹在组织病理学上与获得性鱼鳞病相似，表现为银屑病样增生、致密的正角化以及颗粒细胞层变薄。

表30-2　获得性鱼鳞病可能的基础疾病

HTLV．嗜人T淋巴细胞病毒

3．皮肤T细胞淋巴瘤 是另一种可能与鱼鳞病样皮病有关的恶性肿瘤。皮肤T细胞淋巴瘤以皮肤出现单克隆的嗜表皮T淋巴细胞增生为特征。

4．系统性红斑狼疮 获得性鱼鳞病的发生可能与血循环中出现抗丝聚合蛋白原的抗体有关。原因有：①所有的获得性鱼鳞病病例均发生于SLE的活动期；②获得性鱼鳞病患者的病理学显示颗粒细胞层减少或消失；③针对SLE进行治疗后获得性鱼鳞病皮损会消退。

5．干燥综合征 初期常表现为干燥病。事实上，干燥综合征可出现广泛而严重的皮肤干燥，以致临床上很容易与获得性鱼鳞病混淆。

【组织病理】

组织学上，获得性鱼鳞病和寻常性鱼鳞病一样，通常表现为致密的或片层状的正角化过度，颗粒层减少或缺如，而棘层厚度正常。典型的病理改变表现为真皮内缺乏炎性细胞浸润，但有时也可观察到表皮萎缩和真皮乳头层有轻度血管周围淋巴细胞浸润。

【诊断】

对于成年阶段发生的鱼鳞病，应首先排除其他迟发性鱼鳞病，如寻常型鱼鳞病、干燥病、Refsum病，然后才可以考虑获得性鱼鳞病。所有其他遗传性鱼鳞病基本上在13岁之前发病，因而容易与迟发性鱼鳞病相鉴别。一旦诊断为获得性鱼鳞病，应积极寻找其潜在性病因。

【治疗】

一般来说，水合疗法、润肤霜及角质松解剂均是治疗获得性鱼鳞病的有效方法。

水合作用通过增加角质层对机械力的易损性和增加水解酶的活性而促进脱屑。应用诸如乳酸、羟基乙酸及丙酮酸之类的保湿剂，即可达到上述的水合作用效果。延长沐浴时的浸泡时间也是一种有效增加水合作用的方法，而且沐浴浸泡后应立即使用一些富含油脂的润肤剂（如凡士林、亲水软膏或油膏等）。

一些角质松解剂，如水杨酸、尿素、丙二醇和乳酸等，可促进角化细胞的解聚，因而可用来去除角质层鳞屑。

一旦诊断出基础性疾病，就应对基础性疾病进行针对性治疗。

【预后】

视基础疾病的纠正和改善而定。