肝脏是人体内较大器官中很特殊的一个，它拥有一种非凡的能力，可以从伤病中恢复。一个人可能在事故或手术中失去一大块肝脏，但只要还有不少于四分之一的肝脏保持完好，并且没有疤痕，它就可以重新长出完整的肝脏器官，并充分发挥功能。遗憾的是，身体其他部分却没有这种自我再生的能力。蝾螈可以再生出尾巴，但截肢病人却无法再生出肢体，阿尔茨海默病患者也无法再生受损的脑部。要想实现这样的壮举，人类需要帮助——这正是被称为再生医学（regenerative medicine）的新兴研究领域带给我们的希望。
干细胞（stem cells）——也就是可以产生各种组织的“祖先细胞”——在这项尝试中发挥了重要作用。科学家正在研究如何将糖分子、蛋白质以及纤维组合在一起，形成一个可以使干细胞在其中发育成替代组织的环境。正如下面的文章将要展示的，研究人员已经在替换受损心脏组织和重建肌肉方面取得了很大进展。他们也在进行早期尝试，看能否培育出新的神经细胞。其中一些进展，也许能在几年内走出实验室，发展成为临床治疗技术，但这个过程也可能要花费几十年，甚至有可能最后失败。以下将详细介绍其中最有前途的几个。
干细胞技术可能会彻底改变心脏病的治疗方式。
撰文 费里斯·贾布尔（Ferris Jabr） 翻译 张薇 审校 欧阳宏伟
2009年初，迈克·琼斯（Mike Jones）在美国路易斯维尔市的一家便利店里买了一份报纸，读到一则新闻：当地一名医生通过收集病人的自体干细胞，然后让其增殖来治疗心脏病。这样一种前所未有的治疗方法，借助了这些未成熟细胞的再生能力。琼斯当时65岁，患有充血性心力衰竭（congestive heart failure），他的心脏一直不能有效泵血。他联系了新闻报道中的那位医生，路易斯维尔大学的罗伯托·波利（Roberto Bolli）。2009年7月，琼斯成为世界上第一位接受自体心脏干细胞移植疗法的病人。
治疗前，琼斯几乎不能爬楼梯，而如今他可以自如地劈柴，在自己9英亩（约36 421平方米）的庭院中清理掉落的树枝。他的“心脏射血分数”（ejection fraction，衡量心脏泵血功能的一个指标）已经从治疗前的20%，提升到接受治疗两年之后的40%——这真是不可思议的改善，尽管目前的数值仍然低于正常水平（55%～70%）。
从那时起，已经有数百名心脏病患者接受了类似的治疗，医生从病人自己的心脏、骨髓或非亲属捐献者身上提取干细胞，再回输到病人体内，这些病人的情况都有所改善。研究者认为，这些干细胞能够构建出新的组织，并刺激其他细胞分裂。不过，还有许多重要问题没有解决。哪一种干细胞最有效？在治疗前应该如何准备干细胞才是最恰当的？目前，科学家还不能给出这些问题的答案，但他们正在快速解析其中的奥秘。“我认为，这是我们有生之年可能看到的最大的医学突破之一，而目前正处于黎明前夜，”波利医生说，“尽管我们仍需要研究，如何才能正确使用这些干细胞，但毋庸置疑，干细胞疗法是完全可行的。将来，我们可以收集、培养并冻存自己的干细胞，以备不时之需。”
启动心脏泵
过去40年间，科学家认为人体心脏是一个强大但容易受伤的动力泵。他们推断，这可能是由于成人心脏不能产生新细胞，所以任何细胞的死亡都会对心脏造成不可挽回的损伤。然而，一位科学家偶然在显微镜下，观察到成人的心脏细胞可以分裂，而此后，对心脏组织样本所做的碳同位素测年检测也证实，成人心脏终生都能再生新的细胞，尽管更新速度比肠和皮肤慢很多。目前，生物学家估计，心脏每年可以更新的细胞数量，超过心肌细胞总数（40亿～50亿）的1%。同时，科学家还发现，这些新细胞来自心脏中成体细胞和干细胞的复制。
自体心脏干细胞可以在一定程度上帮助心脏修复。比如在心脏病发作后，损伤部位周围的干细胞会分化成新的心脏细胞，并刺激已有的心脏细胞分裂。然而，这种自我修复只能持续1～2周，远远不足以替换一次典型的心脏病发作所损失的十几亿细胞。因此，心脏病发作的结果就是造成大面积、僵硬的疤痕组织（scar tissue）。就像汽车轮胎在破损处会膨出一样，人体心脏也会在疤痕处膨出，从而导致这个本来效率很高的器官变成一个松垮无效的血泵。
干细胞治疗是给心脏注入大量的自体修复细胞。动物实验表明，一部分注入的干细胞会分化为成体细胞，但大多数细胞会在几天内死亡。然而在这些细胞死亡之前，它们会分泌多种可以促进健康心脏细胞增殖的蛋白，并且分泌可以降解疤痕组织中胶原纤维的蛋白酶，从而促进心肌组织的再生。
到目前为止，研究人员只完成了几次小规模的临床实验。波利和同事从包括琼斯在内的23名心脏病患者体内，分别取出一小片心脏组织。他们在培养皿中对这些心脏细胞进行培养，通过一种被称为c-kit的干细胞特异性蛋白标志物（stem cell–specific protein marker）筛选出干细胞。然后，他们使这些干细胞大量自我复制。
通过一根接入冠状动脉的导管，16名患者分别输入了100万心脏干细胞，另外7名患者接受了标准治疗（使用β-受体阻滞药和利尿剂）。4个月后，接受干细胞治疗的患者的平均射血分数从最初的30.3%提高到38.5%，但接受标准治疗的患者几乎没有改变（从30.1%到30.2%）。接受干细胞治疗一年后，患者疤痕组织的平均重量下降了30%。
在另一个相似的临床实验中，洛杉矶西达斯－西奈心脏研究所（CedarsSinai Heart Institute）的爱德华多· 马尔班（Eduardo Marbán）教授和同事，对17名病人进行了自体干细胞治疗，同时对8名病人进行了标准治疗。马尔班研究组用遥控钳，从病人体内取下一小块心脏组织，用于实验室培养。不同的是，波利通过干细胞特异性蛋白标志物c-kit筛选出了“正宗的”干细胞，而马尔班则是从心脏组织中提取了多种细胞的混合物——其中有些细胞的再生能力可能比较有限。接受标准治疗的患者，无论疤痕组织还是健康心脏组织，都没有显著改变。而接受干细胞治疗的患者，一年之后疤痕组织减少了42%，健康心脏组织增加了13克，尽管射血分数几乎没有改善。
其他研究人员尝试使用来自骨髓的间充质干细胞（mesenchymal stem cells）治疗心脏病。相对于其他干细胞而言，骨髓间充质干细胞癌变风险更低。在合适的环境下，间充质干细胞分泌生长因子，促进周围细胞增殖并分化成心肌组织。到目前为止，间充质干细胞治疗的临床实验结果并不一致，对有些患者有明显改善，但对另外一些患者作用很小，甚至没有改善。
迈阿密大学的约书亚·黑尔（Joshua Hare）教授想弄清楚，心脏病患者到底是可以耐受异体骨髓干细胞的移植，还是会产生排斥反应。他对15名患者分别输入自体骨髓干细胞，对另外15名患者输入异体骨髓干细胞。13个月后，两组患者都没有出现排斥反应，并且疤痕组织都减少了三分之一以上。相对于自体干细胞而言，老年患者更适宜于接受年轻捐献者的干细胞，因为这些年轻的细胞还没有受到多少“磨损”。
“到目前为止，我们还没有办法全部清除心脏病发作产生的疤痕组织，”黑尔说，“减少疤痕组织并代之以新生组织，就是我们现在所追求的目标。我觉得，我们将彻底改变心脏病的治疗方式。”
利用天然黏合剂，就可能使肌肉、肌腱甚至器官再生。
撰文 克里斯廷·戈尔曼（Christine Gorman） 翻译 汪艳艳 审校 欧阳宏伟
多年来，无论是研究人体还是其他生物体，生物学家大多将注意力集中于细胞内部的活动，而忽略了机体内将细胞整合到一起的“胶水”。当研究人员开始深入研究细胞间的这些物质，即细胞外基质（extracellular matrix）时，他们才意识到，这是一个十分复杂的动态系统。长期被忽略的细胞外基质，不仅组成了维持动物组织和器官所必需的生物支架，以避免组织和器官溶解成一团糊状，还能释放信号分子，帮助机体进行自我修复。
在这种认识的基础上，研究人员目前提出一种新的组织工程疗法——让天然生物支架发挥修复能力。这种方法是从猪等动物的天然组织中提取细胞外基质，然后将其植入严重内伤的病人体内（首先除去其中可能引起极端免疫排斥反应的物质）。新植入的支架可能释放信号分子，吸引半特化的干细胞从身体其他部位迁移到损伤处，填补缺损，进而分化成损伤处原有的特定组织。最终，这些植入的支架将被人体内的蛋白和纤维替代，完全清除外源植入的痕迹。
研究人员正在飞速地把这一设想变为现实。大约10年前，外科医生就开始使用细胞外基质修复腹壁疝（abdominal hernias），这种疾病主要是由环绕肠道的肌肉和支持组织出现薄弱点而导致。如今，外科医生开始尝试让人体再生新的肌腱，他们希望，在不久的将来，可以常规化地重建大块肌肉组织，甚至器官。美国国防部成立了专家组，对在战争中因爆炸而导致胸部、手臂或腿部严重受伤的士兵进行治疗。在这类研究中，美国国防部已投入数千万美元。
疤痕与再生
美国匹兹堡大学麦格温再生医学研究所（McGowan Institute for Regenerative Medicine）副所长斯蒂芬·巴迪拉克（Stephen Badylak）为推进再生医学领域的进步做出了重要贡献，在这一点上，其他研究人员很少有人能与之比肩。巴迪拉克获得医学学位后，首先进入兽医行业开始职业生涯，后来又获得了病理学博士学位。他说，“我这样的成长途径不是很划算，除非你已做好准备，支付大量教育成本”。
巴迪拉克相信，总有一天可以证明细胞外基质移植对于治疗爆炸中的幸存者非常有益。他指出，哺乳动物的身体对受伤作出反应的方式很有限。对于小伤口，比如被纸张划破的伤口，在炎症细胞局部聚集、对抗感染并清除损伤组织后就会消失，很快就会被正常皮肤完全替代（不会产生疤痕）。但另一方面，遭遇路边炸弹袭击而幸存下来的士兵，其体内某个特定肌肉群可能会损失20%～80%的肌肉组织。研究人员认为，在这样严重受伤的情况下，身体再生出新的组织进行自我修复的能力已经不足以完全修复损伤，未修复处就会被密集的疤痕组织填满。疤痕组织虽然能与周围的存留组织相连接，但会导致组织功能丧失。在这种情况下，最佳选择可能是截肢，并安装假肢，以便使伤者获得更大的运动能力。
目前，巴迪拉克和同事利用细胞外基质移植疗法，治疗了80名肌肉重度损伤超过6个月的病人。经过高强度的治疗，确保机体已经最大程度地替换掉受伤肌肉组织后，外科医生重新切开伤口，取出已形成的疤痕组织，放入生物支架，并将其连接在周围的健康组织上。
前期治疗结果十分令人鼓舞，经历了“兽医—医生—组织工程师”职业转变的巴迪拉克说。经过细胞外基质移植治疗后，研究人员对病人的肌肉进行活组织检查（Biopsies）时，观察到的结果与在动物实验中所看到的生化变化完全一样。如果所有后续结果都反应良好，巴迪拉克希望在今年晚些时候（春天或夏天）公布最初5名患者的治疗结果。
要构建能正常工作的大型器官，研究人员需要找到一种在支架内部形成血管网络的方法。
撰文 凯瑟琳·哈蒙（Katherine Harmon） 翻译 王权 审校 欧阳宏伟[1]
TED大会上介绍的先进科技总能让观众惊叹。然而即使是按照TED的标准，2011年由威克弗里斯特再生医学研究所（Wake Forest Institute for Regenerative Medicine）的安东尼·阿达拉（Anthony Atala）发表的演讲仍然令人震惊。阿达拉站在台上演讲时，观众并没有注意到他身后各种正进行着神秘活动的机械装置。当演讲进行到大约三分之二时，一台摄像机突然聚焦到阿达拉身后一台机器内部的电机上——画面显示，电机正在反复“编织”，将实验室培养的活细胞一层层地堆积在一个中央平台上，电机的所有动作都基于一个高度精确的三维数字图案。这个过程称为3D打印（3-D printing），它的工作原理类似于喷墨打印机，只不过喷墨打印机使用油墨，而这台3D打印机使用了活细胞溶液。通过将人体细胞一层层地堆积起来，阿达拉的这台机器最终“打印”出了一个真实大小的肾脏。这个过程就像人们利用个人的3D打印机制造出咖啡机的塑料零件一样简单。
直接而快速地制造器官的技术将非常受欢迎，因为仅在美国，就有105 000多人等待着器官捐赠。但两年前，阿达拉所演示的打印出来的肾脏还不能直接用于移植，它缺少两个关键部件：能正常工作的血管和收集尿液的小管。像肾脏这样的大型器官，如果缺少这些通道，内部深处的细胞就不能获得必需的养分和氧气，也不能排出废物，这些细胞很快就会死亡。研究人员曾经尝试在打印器官的过程中，在每一层的特定位置留下空隙，从而在细胞层中形成空心结构，然而这种方法形成的管道可能会崩塌，而且接缝处可能会由于心脏泵血产生的压力而破裂。
一个由宾夕法尼亚大学和麻省理工学院的科学家组成的研究团队，针对这个问题提出了一个美妙的解决方案。他们的方法不是同时打印出器官及其内部血管，而是先用可溶性糖打印出血管模具，然后再在模具周围打印相应的细胞。随后，冲洗掉可溶性糖的模具，留下的就是结构完整的通道，这些通道能够承受人体内血压的变化。
令人振奋的突破
宾夕法尼亚大学的博士后研究员乔丹·米勒（Jordan Miller）是这个项目组的主要研究者之一，这个想法来自他的两段经历。有一次，当他参观人体世界展览（Body Worlds exhibit）上保存的人类尸体和器官时，标本制作人员介绍说，在制作大型器官的血管网络结构标本时，他们先将硅胶注射到血管系统中，然后溶解掉剩下的有机组织。
米勒推测，或许可以制作一个人造模具，然后以此为基础来构建内部血管，只不过用来溶解硅的化学试剂可能对活细胞有毒性。有次在一家高级餐厅，服务员为他端上一份精致的用硬糖镶边的甜点时，他想到了这个问题的解决办法。为什么不用可以被水冲洗掉的糖来构建模具，从而制造器官的血管和其他内部结构呢？
米勒和同事对一款叫做RepRap的开源3D打印机进行了改进，使它能够将一种以特殊比例混合的糖打印成直径在1毫米到100微米之间的各种细丝。
该团队利用这些细丝构建了理想的血管网络结构模型，生成一个由糖构成的框架结构，并用一种生物相容性良好的聚合物覆盖这一框架结构，防止糖过快溶解。接着，他们用细胞外基质和血管内皮细胞（endothelial cells）的混合物，包裹住整个结构。最后，用水冲洗掉糖分，留下的就是由活细胞构成的牢固血管。
接下来就该这些细胞发挥作用了。与在人体内的行为一样，它们重新构建血管，使整个结构富有强度，甚至在稍大的血管末端，还能形成小的毛细血管。正如宾夕法尼亚大学组织微加工实验室（Tissue Microfabrication Lab）负责人克里斯托弗·陈（Christopher Chen）所说，“我们不必预先设计好完美的架构”，我们只须让细胞自己去填充细节。从本质上来说，人体能够很好地接管一个接近完整的器官，并逐渐完善其功能。
迄今为止，陈、米勒和他们的同事已经制作了一些肝脏组织，其中含有基于糖模具构建的血管。他们将这些肝脏组织移植到啮齿类动物体内，观察这些血管能否与体内已有的血管系统相结合。虽然这些组织块还不能替代整个器官，但可以预见，通过将肝脏、肾脏或胰脏细胞添加到完全成熟的血管网络中，科学家一定能在不久的将来，用3D打印技术制造出更大的身体部件。
神经退行性疾病会摧毁大脑，医生希望有一天可以替换大脑中受损的细胞。
撰文 费里斯·贾布尔（Ferris Jabr） 翻译 汤海亮 审校 朱剑虹[2]
在人类大脑中，神经元彼此紧挨，分支交错，就像一片茂密森林里的树木。科学家以前认为，神经元由于损伤或疾病而死亡后，将一去不返，因为大脑无法替换这些细胞。不过，到20世纪90年代，大多数神经科学家已经接受成年大脑中有一小部分干细胞这一观点，这些干细胞可以分化为成熟的神经元。
研究人员仍在试图阐明这些干细胞何时分化为新的神经元，新生的神经元是否可以很好地存活，并与已有的大脑回路建立连接。有证据表明，大脑中的神经干细胞可以通过适当的方式帮助大脑自我修复，比如替换中风发作时死亡的少数神经元。但中风、脑外伤以及神经退行性疾病（如阿尔茨海默病和帕金森病）中，当数以百万计的大量神经元死亡时，这种小规模的自我修复就力有不逮了。
20年前，神经外科医生就试图解决大脑神经元再生能力极其有限的难题，他们切取片状的胎儿大脑组织，移植到病人的大脑中，用新的神经元替换死亡的神经元。临床实验结果令人失望，但是，有些研究人员声称，他们已经弄清楚如何使这种治疗方法更安全、有效。现在，科学家已经不必依赖胎儿大脑，在实验室中培养数以百万计的新生神经元，然后将它们直接移植到病人大脑内。尽管少有专家敢说，在未来一二十年内，这种治疗方法就可以大范围推广，但朝着这个目标努力的早期研究已经开始了。
目前最有前景的研究工作集中于帕金森病，这种病似乎对神经元移植特别敏感。全球大约1 000万人患有帕金森病。帕金森病的主要病因是，黑质（substantia nigra）中能够释放多巴胺的神经元死亡。黑质是中脑的一部分，对于调控运动具有重要作用。帕金森病的症状包括身体颤抖、僵硬和行走困难。
早在20世纪80年代，研究人员就从大鼠胎儿中提取未成熟的大脑组织，将其移植到模拟帕金森病人的大鼠（分泌多巴胺的神经元已经被杀死）黑质中。尽管移植进去的神经元能够存活，但它们大都不能形成有功能的神经回路。在胚胎阶段的大脑发育过程中，黑质中的神经元通常会延伸到另一个被称为纹状体（striatum）的脑区，在那里，这些神经元释放神经递质多巴胺，从而与纹状体中的神经元进行通讯。在胎儿大脑中，黑质和纹状体相距并不远，而在成年大脑中（包括成年大鼠的大脑），两者之间的距离相当远。在那些早期实验中，移植的神经元无法在黑质和纹状体之间建立连接。而在后来的实验中，研究人员尝试将未成熟的神经元直接移植到纹状体中。这个方法似乎有点效果，移植的神经元存活下来，与已经存在的神经回路建立了连接，并且开始释放多巴胺。
在接下来的啮齿类动物和灵长类动物实验中，研究人员发现，这样的移植可以使大脑中多巴胺的含量恢复至正常水平，并且能改善运动功能。动物的颤抖症状有所好转，控制物体的能力有所改善。研究人员推测，这一治疗之所以有效，不仅因为移植的神经元能够释放多巴胺，而且在于它们能分泌生长因子，这些生长因子可以保护、滋养纹状体中的多巴胺接受细胞（dopamine receptive cells）。由于这些移植的神经元是有生命的活细胞，它们能持续生成、分泌和吸收神经递质，因此，它们在平衡帕金森病人大脑中多巴胺的水平上，比使用左旋多巴（l-dopa）等药物更有效。
20世纪90年代初，4名帕金森患者在瑞士接受了胎儿大脑组织移植。这一开创性工作为此后两个更大规模的临床实验铺平了道路。这两个分别包括40名病人和34名病人的临床实验都在美国进行，由美国国立卫生研究院（NIH）资助。在这两个临床实验中，一半病人接受移植，另一半病人接受假手术，作为对照。最后的结果令人沮丧：治疗组的情况并不比对照组更好，只是在其中一个临床实验中，某些60岁以下的病人接受移植后表现得比对照组更好。
尽管许多研究人员认为这些实验完全失败了，但也有科学家提出几点理由，认为这些结果值得商榷，并且需要重新进行临床实验。首先，众所周知，移植胎儿大脑组织很难标准化，因为移植的大脑组织来自不同的捐献者，个体差异很大。其次，瑞典隆德大学的安德斯·比约克隆德（Anders Bj?rklund）等认为，
实际的症状改善可能比这两个临床实验所期望的出现得更晚。移植的神经元处于未成熟阶段，它们可能需要几年时间，才能完全整合到病人大脑中。对NIH资助的一项临床实验的跟踪研究发现，在移植2～4年后，有些病人的状况才开始有所改善。
美国纪念斯隆－凯特琳癌症中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center）的洛伦兹·斯图德（Lorenz Studer）把研究重点放在了另一种替换帕金森病人大脑中死亡神经元的新方法上。这种新方法解决了标准化的问题。在实验室中，他用一系列分子处理胚胎干细胞，这些分子可以模拟胎儿大脑中的神经元可能接收到的各种化学信号，从而使胚胎干细胞定向分化，最终达到一个大约相当于2月龄胚胎中神经元的发育阶段——正好在这些细胞最后一次分裂之后，但在它们继续延伸、分叉之前。斯图德在实验室条件下仔细诱导这些细胞生长和发育，他培养了数百万个可以用于移植、所处发育阶段基本一致的新生神经元。将未分化的胚胎干细胞移植到大脑或其他任何器官中，都有生成肿瘤的风险，因为干细胞可以不受控制地生长；而在实验室中诱导干细胞向一个更成熟的阶段分化，可以大大降低这一风险。迄今为止，斯图德已经发表了在鼠和猴子体内所取得的令人鼓舞的研究结果，这两种动物在接受移植后，运动控制功能均有改善。斯图德希望，在三四年后开展人体临床实验。
比约克隆德说，“这项研究提出了一个更广泛的问题，如何帮助大脑自我修复？帕金森病非常适合用于检验这种治疗方法的效果。如果我们可以通过干细胞疗法有效治疗帕金森病，那么就有可能利用干细胞疗法，来治疗更广泛的神经系统损伤和疾病”。
[1]欧阳宏伟是浙江大学求是特聘教授、“千人计划”国家特聘专家、中国组织工程三类医疗新技术管理规范的主要制定专家。他的研究方向是干细胞生物学、组织工程和临床再生医学转化。
[2]朱剑虹是复旦大学特聘教授、教育部长江学者、复旦大学医学神经生物学国家重点实验室副主任。他的研究方向是干细胞神经再生医学、发育神经生物学和神经肿瘤。
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