从拉马克到中立学说

下面将分子进化中立理论的创立者日本学者木村资生写的“从拉马克到中立学说”的文章介绍给读者。在读者还没有阅读这篇文章的译文之前，笔者先交代一个问题。我国有不少学者称分子进化中立理论为“分子进化中性理论”，为什么在这本书里，笔者称为中立理论呢？于此稍作解释。日本是使用汉字的国家，木村将其创立的理论是用四个汉字“中立理论”加以标明的。他将其理论译成英文是：Neutral Theory。Neutral此词在中文里既可译为中立，也可译为中性。于是我国有的学者便将木村资生的理论译为“中性理论”。中性与中立两词在中文里的含义似乎区分不大，但在日文中，两者的含义却有明显的不同。1970年代末，笔者在京都参加一个学术会议，会上有一个日本学者问我，中国为什么将木村资生的理论译作中性理论？中文里没有“中立”一词吗？那个日本人之所以提出这样疑问，是因为在日文中，“中性”一词一般只有三个解释：化学上的中性；德语、俄语等语法的中性；（俗）中性人，阴阳人（请参见辽宁人民出版社1986年出版的《新日汉辞典》1358页）。显然，木村资生的理论涉及的不是关于化学、语法和阴阳人的事情，故将其译成中性理论是不够妥当的，正如把中立国译为“中性国”欠妥一样。因此，本书使用中立理论这个术语。

从拉马克到中立学说一文以达尔文的自然选择与孟德尔遗传学相融合而产生的群体遗传学的历史为中心，叙述从拉马克的用与不用理论到分子进化中立理论历程中关于进化机理认识的变迁。另外，还对最近通过分子进化研究而形成的中立理论进行解说。

今年是达尔文逝世100周年。是他的著作《物种起源》发表后的123个年头。《物种起源》刚发表时曾遭到来自各方面的暴风骤雨般的批判，可是现在基于达尔文的自然选择的进化理论已作为生物学中的伟大成就而被广泛接受。达尔文的进化理论并不太有实用价值，可是，在人类了解其自身由来，思考人为何物时，它却是根本性的理论。因而，不仅是生物学家、哲学家，对于一般的知识人来说，达尔文的进化论也备受关注。德国某报在报道达尔文逝世消息时写了“19世纪是达尔文的世纪”这样的话，由此也可见达尔文的进化论对人类思想产生了多么大的影响。

在达尔文之后的生物学发展中对进化论产生最大影响的大概要算是孟德尔遗传学。尽管如此，直到最近之前，进化的研究几乎还是限于可目睹的生物表型。可是到了十几年前，终于可以从分子（基因内部结构）水平来研究进化了，发现了以前预想不到的许多新的事实。为了说明这些新事实，在14年前提出了分子进化的中立学说。可是这引起了很大的争论，中立说遭到了强烈的批判。所幸，最近的二三年间DNA碱基序列的数据急速地累积起来，此外，有关变异得到了新知识，支持中立理论的各种证据都涌现出来，中立学说今后也将存续下去吧。以下试从群体遗传学的立场来讨论进化论的“进化”过程。

（1）拉马克对进化论的贡献

地球上生息的多种多样的生物物种不是永久不变的，在长久的年月间会逐渐发生变化的生物进化的思想，可以说能追溯到古希腊哲学家那里。可是，最初基于事实倡导作为科学的生物进化论的学者大概要算是法国的拉马克。他在几乎所有生物学者都认为物种是不变的19世纪初，主张生物是从低等向高等进化着的。他在1809年发表的《动物哲学》是非常有名的。由于他是第一个明确认识到进化是事实，因而他在进化学史上占据着仅次于达尔文的重要地位。另外，他也是首先提出系统进化机理的学者。他假定个体在一生中获得的变异可作为遗传性质的变异传递给后代。例如，关于长颈鹿脖子的进化，拉马克是这样说明的，这个动物的祖先为了想吃到长在树高处的叶子而不断地努力伸长其脖子，这种习性代代反复延续的结果，就进化成如今有这样长的脖子和腿的长颈鹿。如果用现代语言来说的话，就是由“获得性遗传”造成的结果。可是，通过后来遗传学的发展，获得性遗传被完全否定了。所以说，拉马克理论作为进化机制的理论是不正确的。尽管如此，可是直到今日还不断有学者赞同拉马克派的进化理论，从这一点来说，获得性遗传的想法从我们的常识里根除却并非是那样容易的事。辛普森在提到拉马克理论时，竟说如此有魅力的理论是错误的真令人感到遗憾。

拉马克是首先明确主张生物是进化的人，就是在今天拉马克也被认为是伟大的生物学家。可是在他活着的时候却并没有受到重视。根据辛普森的著述（This View of Life，1964），拉马克在写《动物哲学》时（当时他已65岁），几乎没受到重视。并且晚年失明，在悲凉的状态中去世。拉马克成为名人是延后多年的事情，那是起因于达尔文的《物种起源》在1859年出版引起一场大的争论。在达尔文的反对派中，有一派全面排除自然选择理论，主张环境的直接影响是进化的主因。由于他们的主张是从拉马克的著作中引出来的，故被冠名为新拉马克主义（neo-Lamarkinism）。其实，新拉马克主义和拉马克学说是不一样的。

从正面对拉马克学说进行攻击的是魏斯曼。魏斯曼在其一系列的论文中指出，假定用获得性遗传来说明进化不仅是不必要的，而且这种假定本身就是不正确的（关于魏斯曼在遗传学史中的作用，参考Sturtevant: A History of Genetics）。魏斯曼曾做过一个很有名的实验：将生下来的小鼠的尾巴切断，连续切了22代，可是之后生出来的小鼠的尾巴之长度却一点也没有变短（关于这个实验对于否定拉马克学说有无意义，学者间的意见有很大分歧）。

伴随着20世纪的进程，孟德尔遗传学以非常迅猛之势发展。新的革命性的知识见解不断地增加，最终达到了如今以分子遗传学所代表的现状。于此期间，没得到过一个支持获得性遗传的证据。尽管如此，可是令人惊异的是，固执于拉马克学说、主张用孟德尔遗传学不能说明进化的学者却络绎不绝。

由分子遗传学所搞清的最重要的事实是：遗传信息以碱基序列的形式刻录在DNA分子上，遗传信息被转录到RNA上，并据此决定了蛋白质的氨基酸序列，于是形成物种所特有的个体，并能维持其生活。所以我们认为，核内DNA的碱基序列不可能因生活环境或习性的影响而发生特别的致使个体更好适应环境的变化。可是，反向转录酶被发现之后，出现了认为反向转录酶在分子水平上可说明获得性遗传的主张。

魏斯曼的进化学说被称为是新达尔文主义（neo-Darwinism）。他作为一派的首领同新拉马克主义一派进行过激烈的斗争。因此进化学直到19世纪的末了都是非常热闹的。魏斯曼是极端的自然选择万能论者，除了自然选择外，他排除了达尔文所有其他一切主张。

（2）达尔文的《物种起源》

对生物进化进行真正的科学研究，不言而喻是从达尔文开始的。达尔文在拉马克的《动物哲学》出版后过了半个世纪的1859年发表了他的《物种起源》（他当时50岁）。达尔文在乘贝格尔号军舰航行世界一周之后，不仅用经过多年收集到的大量资料让世界的学者接受生物是进化的事实，而且阐明了生物由于自然选择而发生适应性的进化。正如已讲过的那样，达尔文的那本书不仅对生物学产生了巨大的影响，对人类的思想也产生了巨大的影响。当《物种起源》发表100周年之际，穆勒称那本书是“由一个人所写的最伟大的书籍”。众所周知，达尔文根据人工选择（人为淘汰）类推，认为选择作用在自然界中也同样有效地在活动着。提出这种见解的理由是，不论是哪个物种，都产生出较之达到成熟的个体数目多得多的幼子，因此发生生存竞争。因而对个体生存哪怕是稍许有利的变异就会得到保存，并根据“强的遗传法则”传给下一代，逐渐在种内扩散。达尔文强调微小的有利的变异的累积是非常重要的，认为由此而慢慢地发生适应性的进化。

达尔文在写《物种起源》时，最让他烦恼的事是不了解遗传性的变异是怎样产生的又是如何传给其后代的遗传法则。但是，他的天才的洞察力使他能够领悟到自然选择在进化中起着重要的作用。但是有观点认为，达尔文在其《物种起源》的初版之后，由于受到对自然选择学说的激烈批判，是不是一点点地失去了自信，随着书的每一次改版，主张自然选择是进化的主要因素的立场都发生减弱。与此同时，则转向认为获得性遗传在进化中也似乎起着重要作用的立场。如今达尔文的自然选择学说已成为进化学的主流，一部分人视其为神圣，对于当时达尔文的理论曾受到过那般激烈的暴风骤雨般的批判似乎极其难以想象。

孟德尔遗传学是与20世纪一同起步的，曾使达尔文深感困惑的遗传法则问题得以消解。可是，孟德尔时代的开场亦绝非是顺当平稳的。孟德尔时代开始不久，在以皮尔逊（K.Pearson）和韦尔登（W.F.R.Weldon）为首的生物统计学派与以贝特森（W.Bateson）为代表的孟德尔学派之间发生了尖锐的对立。其实，这种对立在1900年孟德尔法则再发现之前就已存在。深受高尔顿（F.Galton）影响的生物学家韦尔登曾相信对研究进化来说，生物统计学的方法是最合适的，并且试图通过对动植物的各种性状的测定来推测进化的速度与自然选择的强度。著名的应用数学家皮尔逊是韦尔登的好友，由于受韦尔登的影响，皮尔逊对生物进化问题也有了兴趣。当时皮尔逊加以定格化的遗传法则是错误的，可是，皮尔逊通过这项研究所开发的统计学方法（例如卡平方方法）对于其后进化与遗传的研究所做出的贡献真是大得不能想象。韦尔登和皮尔逊一起加入达尔文学派，认为进化是由于自然选择对微小的变异的作用而慢慢发生的。与这种见解相反，贝特森根据对动植物变异的研究反对达尔文的主张，认为自然选择作用于连续变异而发生进化的事情是不可能的。贝特森认为生物的不连续变异对进化才是重要的和有意义的。

随着孟德尔法则的再发现，孟德尔学派与生物统计学派之间的纠葛变得更为激化。但是不久韦尔登英年早逝，另外支持孟德尔法则的正确性的实验数据陆续发表，随着生物统计学派的明显败北，两个学派间的争论也就逐渐消失了。但是在此我想补充说明一点，攻击孟德尔法则的韦尔登在关于自然选择的研究中却做出了重要贡献。他根据对螺的测定发现螺的螺圈数不论较平均数多的个体还是比平均数少的个体，其生存率都比具有平均数的个体要低。这种现在称之为稳定化选择（stabilizing selection）的选择模式，乃为韦尔登最早发现的。

伴随着孟德尔学派的胜利，对由于微小的连续变异起作用而发生进化的达尔文学说产生怀疑的学者变得多了起来。德弗里斯的所谓突变说曾被普遍接受。德弗里斯主张新的物种不是在自然选择的作用下慢慢形成的，而是由于遗传物质的突然变化一蹴而就的，即一下子产生的。这种论点在20世纪初期被提倡并得到许多学者的支持。德弗里斯在拉马克月见草上所发现的“突变”，其含意并非是今日我们所使用的突变概念，如今认为德弗里斯所说的“突变”大多数是由于这种植物有关特殊染色体异常的异质合体所产生。但是，德弗里斯说却使得许多生物学者把注意力转向作为遗传变异真正原因的突变并对其进行探究，乃是德弗里斯突变说的重大功绩。不久，穆勒的研究确认了突变的存在，并成为阐明突变性质的开端。

由于这个原因，在20世纪的头10年间，为了判明对连续变异起作用的自然选择是否果真像达尔文所主张的那样有效的问题，进行了积极的探索。特别有名的是约翰森（W.L.Johannsen）所做的实验，显示在纯系内选择是全然无效的，于是他提出了所谓的纯系说。这个学说不但未解决问题，反而起到了进一步加深疑问的作用。可以说20世纪初期是混乱的时期。

但是，混乱慢慢地收敛了，孟德尔遗传学和达尔文学说并非相矛盾的想法终于为人们所接受。

（3）群体遗传学的诞生与发展

在消解这种矛盾的过程中起到了特别有力作用的是果蝇遗传学的惊人发展。这是由于搞清楚了它在基因突变中也存在着表达效果非常微小的突变。不久，用统计学方法将达尔文自然选择学说置于遗传学基础上的努力获得结果，即群体遗传学诞生了。1908年由英国的数学家哈代（G.H.Hardy）和德国的医生温伯格（W.Weinberg）分别独立发表的所谓哈代—温伯格法则为群体遗传学历史的出发点则是再合适不过了。其内容如下：（1）在进行任意交配的群体中，如自然选择、突变、迁徙、遗传漂变等因素不起作用，常染色体上基因座位的各种基因型的频率则世代不变。（2）如果等位基因A和a各自分别以p与q的比率（相对频率）存在的话，则任意交配的结果如下：

p2 AA: 2pq Aa: q2 aa（注意，这里p+q=1）。以后在任意交配的情况下，这种比率在每个世代中都保持不变。在上面的两项中，当时认为最重要的是第1项。其理由是，在生物统计学者中有些人没充分理解孟德尔法则在进化上的意义，认为如果孟德尔法则是正确的话，显性的性状（例如人的短指症），其频度在群体内的增加最终就要达到75%，可是实际情形不可能是那样，于是就认为找到了孟德尔法则的岔子而进行不当的批判。哈代的论文在纠正此种误解方面起了很重要的作用。在孟德尔法则得到确认的今天，当然不再会有此种误解。在上述两项中，即使在今天，第2项也是有意义的。在任意交配的群体中基因型的频度通过等位基因频度适当地相乘是可以求得的。这一点是方便的。

当下在高等中学的生物学教科书中都有哈代—温伯格法则的内容，学习群体遗传学的人大抵都是从学哈代—温伯格法则开始的。可是，在很多时候把第1项当作根本性原理来处理，把哈代—温伯格法则说成好像是群体遗传学的根本似的，笔者认为这实在是愚蠢。这个倾向从哪里开始的，说不清楚，但也许是从杜布赞斯基那本著名的著作《遗传学与物种起源》的第3版（1951）那里来的。在该书第3版中杜布赞斯基写有哈代—温伯格法则“是群体遗传学及近代进化学的基础”等夸大其词的话。而在笔者看来，这样讲法委实是无益的，并且是使学生头脑混乱的教育方法。以现在的观点看，只要不存在使基因频度发生改变的特别要素（突变、使分离发生偏离作用、自然选择等）的话，仅孟德尔性分离是不会使基因频度发生改变的，所以在哈代—温伯格法则第1项中所讲的内容是无需用数学加以证明的自明之理。从基因是自己增殖分子而论，也是理所当然的。合子的形成仅是使两个同源基因搭配起来这么回事，高等生物由于其二倍体世代发达而重视合子的频度。如果人是单倍体生物的话，谁也不会认为哈代—温伯格法则是值得注重的事情。该法则的主要点，毋宁说是其第2项。即使基因频度因自然选择作用随着世代繁衍变化下去时，在任意交配的条件下，根据彼时基因频度相乘之积是可以近似地求得每代刚受精之后的合子（受精卵）的频度。此点是极其有用的。

在哈代—温伯格的研究之后的20年间，孟德尔式遗传的群体遗传学的意义、价值，由费希尔、霍尔丹、赖特三人所阐明，并在1930年代初，大体上完成了群体遗传学的古典性的数学理论。在此三位学者中，对于进化遗传学正统想法的形成，给予最大影响的人大概要算是费希尔。依照正统的立场来看的话，进化的速度与方向几乎全由自然选择所决定，突变、迁徙、遗传漂变只能给予一点点次要的影响。这种正统派的观点也常被称为与前已讲过的魏斯曼学说同样的名称“新达尔文主义”。这表明是延续着魏斯曼的传统立场。所谓魏斯曼的立场，像已讲过的那样，就是完全否定获得性遗传，最大限度地重视自然选择的作用。在美国有很多学者给这种观点贴上进化的综合理论（synthetic theory of evolution）的标签。进化的综合理论是强调在近代遗传学知识许可的范围内综合地吸收各种进化要素来讨论进化问题的这种理论的名称。

费希尔是近代统计学的创建者，英国有名的数理统计学者，在群体遗传学的理论研究上创造了划时代的业绩。当有限的群体繁殖时，配子发生随机的抽样，因此基因频度发生偶然性的变动，首先把这种现象作为概率过程加以研究的也是他。现在众所周知，这是称之为遗传漂变的现象（而费希尔当时称之为：Hagedoorn effect）。他当时是用热传导型的偏微分方程式来处理此现象的。并且在繁殖个体数为N的群体内，得到了基因频度的方差（标准差的平方）以每一代1/（4N）的数量减少的结果。在生物的各式各样物种中，N一般是非常大的，所以据此结果，他认为变异的减少率是极其微小的，只要有一点点自然选择就可以是忽略不计的程度。后来赖特指出，在费希尔的计算中存在着一点小的错误，正确的减少率应该是1/（2N）。费希尔受此刺激后对这个问题做了进一步深入的研究，进行了非常卓越的数学分析。可是不管怎么样，费希尔对于遗传漂变在进化中的重要性却始终是持完全否定的立场。他还在1930年发表了其不朽的名著《自然选择的遗传学理论》，从遗传学角度为自然选择奠定基础方面做了最大的贡献。该书曾长期被视为进化机制理论领域中的经典著作。可以认为英国的极端重视自然选择的强的传统，恐怕大部分原因是来自这本书。

霍尔丹对群体遗传学数理研究的贡献，并不像费希尔那样具有独创性，可是他从事研究题目的多样性和使之具有生物学意义方面，却有很多研究是卓越的。特别是从1924年开始，他以“自然选择及人工选择的数学理论”为题发表的一系列论文，在当时是具有划时代意义的。他在其最初论文的一开头便说：“处理自然选择的完美的理论必须是量化的。”而且他的信念是，只有根据量化分析才能考察自然选择的遗传理论是否适当。他对于合子选择、配子选择、家族选择、伴性基因选择等各种不同的选择方式对基因频度的变化产生怎样的影响问题都做了数理研究。例如，等位基因A和a，假定显性基因个体（AA，Aa）的生存率为1，隐性基因个体的生存率为1—k。如果k为0.001的话，霍尔丹算出：A在群体内从1%增加到99%，要经历16 483个世代。若k大10倍的话，发生同样变化所需的世代数则变为1/10。霍尔丹把这种理论应用到曼彻斯特发生的蛾的工业暗化现象上，得出选择系数（k）至少为0.33，有时候是0.5左右的估计值。其后，差不多过了30年，根据凯特威尔（H.B.D.Kettlewell，1907—1979）的研究，搞清了实际这种程度强的选择是由于鸟的捕食所致。基因频度变化的这样数学处理是决定论的，而无视偶然的变动。可是，这种方法即使在现在很好派上用途的场合也不少。另外，1927年霍尔丹还从事了探求突变基因在简单条件下在群体中固定概率问题的研究，假定群体中出现了一个显性的突变基因，它较已有的基因在生存上的有利度仅为k，还假定群体非常之大，且随意进行交配，则其固定概率几乎是2k。这是霍尔丹初次搞明白的（但是，0＜k≤1）。霍尔丹在1932年写了题为《进化的要因》一书。这本书是对他以往研究的要点总括，并以此为基础讨论了进化的机制问题。霍尔丹的这本书与已经说过的费希尔的1930年的著作一道，在使世界的生物学者承认孟德尔遗传学和达尔文的自然选择学说两者之间并无矛盾的观念方面做出了非常大的贡献。另外他还说过，其在1930年代发表的有些论文中对进化问题所做的数学处理大概将成为20世纪后半世纪期间应用数学的一个优异的分支吧。此预言的正确性，已得到当今很多生物学家的认可。

与费希尔和霍尔丹相比，赖特的研究特色在于强调遗传漂变的重要性以及基因间上位或异位显性（epistasis）的普遍性。在他研究的初期想出路径系数（path coefficient）的方法，用此种方法完成了关于近亲交配与选择交配的划时代的业绩。真正使他出名的是1931年发表的题为“孟德尔群体的进化”（Evolution in Mendelian Population）的论文。赖特的这篇论文和前边已讲过的费希尔及霍尔丹的著作并列被看成是代表古典群体遗传学的文献。通过这三位学者的研究基本上完成了赋予达尔文进化论以孟德尔遗传学基础的工作，这样的看法是恰当的。

1932年后赖特提出他的独特的、后来他称为“移动平衡理论”（shifting balance theory）的进化理论。这个理论讲的是，对生物进化最为合适的情况是：大的群体被细分成很多地区性的小的分群体，分群体于是会发生急速的进化。按照赖特的见解，移动平衡的过程是由以下3个阶段组成的。第1个阶段是遗传漂变。在地区性分群体的内部，因为群体的个体数少和由于环境变动易造成选择强度的摇摆，基因频度会发生大规模的偶然性变化。第2个阶段是分群体内的个体选择。在某分群体的内部，可能有这种情况，某个单独的突变基因是不利的，可是两个这样突变基因组合却变成对生存有利的，这样基因组合由于偶然因素而增加，当其频度偶尔达到某种程度以上的时候，强的个体选择就发生作用了，于是具有这样基因组合的个体就在群体中急速地扩展开来。第3个阶段是分群体间的选择。如此这般，有偶然形成的有利基因组合固定的分群体其竞争力量会胜过其他分群体，排挤掉周围的分群体而逐渐在种内扩张。当具有这样有利基因组合的分群体在各地发生同心圆式的扩张时，在分群体相遇的地点还会产生出比两个分群体中的两个有利基因组合中的哪一个都更为优异的新的基因组合，这个新的基因组合又会以该地点为中心，同心圆式地扩张下去。这样一来，赖特的主张可以说几乎是无限的有利的异位显性基因的作用被利用到进化中去。还有，赖特的进化理论并非像有人说的那样，在表型进化中遗传漂变（被部分误解）取代了自然选择的作用。赖特反复强调着这一点。

赖特的进化理论受到了英国费希尔及福特（E.B.Ford）一派的激烈反对，发生过争论。争论焦点在于遗传漂变在进化中是否果真起着重要的作用？如果按照费希尔的见解，大部分的生物种，群体的个体数都是非常之大的，所以不论关于什么样的突变基因，选择系数在绝对值上几乎不可能变得比群体个体数的倒数小，故而，在自然选择中中立性突变等情形几乎是不可能存在的。所以，遗传漂变是几乎无效的。

而另一方面，让赖特来说的话，物种是由多数地区性分群体所组成，在分群体中遗传漂变对适应性进化，特别是对大进化是起着重大作用的。在大的、全体能进行任意交配的群体所构成的物种中，种的遗传构成依靠个体选择是不可能立即达到适应峰值的。

与此相反，费希尔则认为似乎不会有赖特所讲的那样情形发生。按照费希尔的见解，在大的群体内，包含着数目庞大的基因型，其中的哪个基因型在某个地点对其适应有利的话，该基因型就会增加频度，群体的适应度也就随之增加下去。

赖特的进化理论也遭到来自迈尔的反对。反对的理由是，在大群体构成的种中，在分群体之间隔离少，可相互迁徙，故而在地区性分群体间难以发生遗传分化。

在笔者看来，赖特的进化理论是有魅力的，可是在现阶段不太有明确的根据。但是1931年以后，他在对有限群体的基因频度的偶然变动的理解上竟发表了几项非常重要的研究。我认为如果没有他所奠定的这些基础的话，笔者后来无论如何也不可能使群体遗传学中的扩散模型的理论得以发展。

（4）进化综合理论的过剩生长

1930年代在费希尔、赖特、霍尔丹的群体遗传学的理论研究之外，在使孟德尔遗传学和达尔文的进化理论结合上做出根本性贡献的是穆勒（H.J.Muller）。众所周知他因使用X射线诱发基因突变的研究而获得诺贝尔奖。可是，他对于进化遗传学的贡献之大却没有那么多人知晓。他从1920年代初开始以果蝇为材料，阐明了基因突变的本质以及突变通过自然选择与进化发生的关系，其功绩委实是重大的。另外，他首先利用CLB法等染色体异常进行解析基因的方法，不久通过自然群体中的致死基因的研究及其他研究，给群体遗传学的实验研究带来不可估量的影响。

在上述研究的基础上，不久进化遗传学的各派值得注目的研究如花盛开。特别著名的是，由杜布赞斯基及其一派所做的果蝇自然群体的基因解析，由辛普森所做的根据进化遗传学的知识解释古生物学的事实，表明了实际的生物进化过程也可以从遗传学角度加以充分的理解。福特及其一派提出和发展了“生态遗传学”。还有，动物分类学家迈尔基于动物的分布与生态的材料探讨物种起源问题的研究等等陆续发表，进化的综合理论给很多生物学者造成光辉灿烂发展的印象。

杜布赞斯基的研究中心是关于自然群体中染色体多型性的分析，此外他还发表了许多优秀的著作给进化遗传学界很大的影响。特别是他的《遗传学与物种起源》一书是很有名的，很多生物学家读过这本书。另外，他强调了超显性对于遗传变异在自然群体中的保存起着主要的作用。将此主张推进到极端的是勒纳（I.M.Lerner），他在1954年著有题为《遗传的稳衡过程》（Genetic Homeostasis）的小册子，对超显性的重要性推崇备至，得到很多的支持者。他赞同近亲交配对生物是有害的见解，甚至把孟德尔以前的观点都收罗进来。并且批判穆勒的遗传荷重的概念，认为是不合适的。过高评价超显性和上位（异位显性）作用的立场，被杜布赞斯基进一步推进。杜布赞斯基在第20届冷泉港讨论会（Cold Spring Harbor Symposia）上，设想群体遗传学的想法有两个对立的立场，名之为古典假说（classical hypothesis）和平衡假说（balance hypothesis）。根据他的定义，古典假说的主张是，群体内的个体其大部分的基因座位是同质合子的，在进化过程中各式各样的基因座位被对生存有利的突变逐个地置换。并且根据这个假说，基因座位变为异质合子的状态是以下4种场合：（1）出现有害突变和通过选择将其除掉之间的均衡；（2）对于选择呈中立性突变；（3）由于环境的多样性所维持的适应性多型；（4）有利的突变在群体中扩张的过渡状态。

与古典假说相反的平衡假说，则主张个体的标准适应状态是大部分的基因座位处于异质合子状态。认为同质合子的状态在普通的两性繁殖群体中，由于是不利的，因而很少见。在很多的基因座位上是呈复等位基因存在状态，因为那种状态对生存有利，因而发达。这样的想法与勒纳的遗传异位基因（上位）显性的主张类似。杜布赞斯基明确声称自己是平衡假说的代表，而把穆勒置于与之相反的古典假说代表的位置上。

杜布赞斯基的这种主张其后对美国群体遗传学的研究家们产生了很大的影响。可是从现在的情形来看，杜布赞斯基作为平衡假说根据的很多的实验结果，特别是由于重组可容易生成综合致死（synthetic lethal）的现象等，实际上并不存在乃是明显的事实。尽管如此，可到了1960年代后半期，利用电泳方法检测出在各种生物群体中酶多态性高度存在的事实，于是在杜布赞斯基的追随者中竟有人说这是杜布赞斯基根据其平衡假说可以预想到的情况。但是这是完全没有根据的主张。关于在这之前阶段群体遗传学研究过的致死、半致死、弱有害等的遗传突变，如穆勒所主张的那样，群体中保有的基因状况是产生突变和由选择去掉之间取得平衡的论点（古典假说）在本质上是正确的。这一点已由克劳（J.F.Crow）与向井辉美等人的研究所确认。

在英国，福特及其一派强烈主张遗传多态性主要是由超显性所致。他提倡的生态遗传学其后由其弟子们所继承，并产生了用平衡选择假说说明酶多态现象的极端的自然选择万能论派。

在美国，在重视超显性和上位的论者中，一直得势的是迈尔。他讥讽费希尔、赖特、霍尔丹等所创立的经典的群体遗传学为不适当之物。迈尔强调各个基因的适应度是相对的，是通过与其他基因的相互作用而决定的。他将这种想法称为“群体遗传学领域中的相对理论”。另外，他在1959年为纪念达尔文的名著《物种起源》出版100周年所举行的冷泉港讨论会上，发表了对由费希尔、赖特以及霍尔丹所创立的数理群体遗传学的价值提出疑问为基调的讲演，并将他自己的立场称为新的相对论群体遗传学。但是，按笔者的意见，这是与物理学中的相对论似是而非的空洞的东西。这样看来，综合理论是大大地做了扩大宣传了。今天来看，可以认为综合理论的时期在本质上是科学上几乎没有进步的不毛时期。

尽管如此，在1960年代中叶之前，生物学者间还是把近于选择万能论的进化综合理论作为定论加以接受的，把生物的各种各样性状都看成是适应性进化的产物的观点成为主流的见解。而对于自然选择不好也不坏的中立性突变等，在群体遗传学家和进化遗传学家之间认为是几乎不存在的观点占压倒性的优势。此时，迈尔在其大作《动物种与进化》一书中认为，对于选择呈中立状态的突变是几乎不可能存在的，并说最好也不要把遗传漂变当成进化的因素。同时，福特也在其著作《生态遗传学》中说，中立性突变基因是极其稀少的，是不可能在群体中达到很高频率的。福特是站在费希尔一派的立场上的。

当然，选择万能主义（panselectionism）的这种想法是从前就有的想法，19世纪末到20世纪初曾流行过，竟多有荒诞无稽的主张，甚至于贬低对达尔文自然选择理论的评价。与上述的选择万能主义相比，1960年代具有进化综合理论特征的选择万能主义理论还把群体遗传学吸收进来成为学术上水平很高的理论。当时进行的很多实验或观察看上去几乎都是支持这种立场的。那个时期，根据已成为主流的综合理论的意见，生物的进化速度和进化方向几乎全由正的自然选择所决定，与此相对，突变在进化中只产生次要的些许的影响。回过头来看的话，当时是进化的综合理论和已成为其核心的自然选择万能的思想被认为是难以动摇的真理般的时代。凡群体遗传学和进化遗传学的研究者，几乎没有人对综合理论持怀疑态度的。可以说，那时是进化综合理论的鼎盛期，笔者本人也受其影响而有近于选择万能的思想。

而那个时期群体遗传学的数学理论研究却与综合理论几乎无关的独立地慢慢地取得了进步。特别是笔者倾注了主要力量对基因频度变化作为概率过程加以处理的扩散模型的研究，对后来基于中立学说来对待分子水平上的变异与进化是非常有益的，这是笔者的幸运。使用这个方法可以处理有限群体中突变也包括自然选择作用的基因频度受偶然因素支配所发生变化的概率过程。这是以费希尔、赖特的伟大研究为基础构建起来的成果。笔者是受赖特论文的影响才从事此项研究的，对我本人来说，乃是最重要的工作。扩散模型的方法包含着近似，可是它能够解答用其以外的方法无法处理的许多问题。例如，寻求有限群体中产生的一个突变基因在一般条件下扩展到整个群体的概率（固定概率）和计算达到固定所需要的带有附加条件的时间等，利用这个方法才开始变得可能。

另一方面，数学方法虽然有这般的进步，可是要想把它应用于实际的进化与突变问题上来，在分子水平上的研究未走上轨道之前却是不可能的。其理由是因为，对于进化和突变的研究，以往是从表型水平上进行的，而不能从基因的内部构造水平上加以探索。例如，从前就不知道在实际的进化过程中种内新的突变基因是以怎样的速度被置换的。可是，等到把分子遗传学的概念和方法导入到进化与群体遗传学的研究中去的时候，上述的限制便被去除了。其结果在两个方面取得显著的进步。第一方面，对相同的蛋白质分子特别是血红蛋白分子在脊椎动物之间进行比较，并将古生物学的知识加入进去参考，就可以推测出进化过程中氨基酸的置换速度。第二方面的进步是，可以使用电泳的方法对群体中有关酶蛋白质的遗传多态性开展研究。运用这样的方法，种内基因水平上有怎样程度的变异就可以轻易地测得可信赖的推定值。

（5）分子进化中立学说的提倡与发展

这样一来，有关进化与变异的分子水平的数据便开始出炉了，当把由群体遗传学的数学理论特别是扩散模型所导出的理论适用到那些数据上时，便出现了笔者认为仅用达尔文派的自然选择理论是无论如何都难以说明的情形。其结果，于是发表了在分子水平上的进化与变异，与其说是自然选择起作用还不如说是突变和遗传漂变起着主要作用的分子进化的中立学说的想法。关于中立学说形成的来龙去脉，以前已在本杂志（注：日本《科学》杂志）上讲过，还在其后的多种场合发表过，所以这里从略。中立学说绝非是否定达尔文的自然选择学说，但它认为近于选择万能论的进化综合理论是万万不能说明分子水平上的进化与变异的。由于中立学说的这种主张而引发了很多的争论，这是众所周知的。并且为了否定中立理论进行了很多的实验与观察，另外，也出现了与中立理论相对抗的各种选择假说。可是，最近两三年间出现了支持中立理论的诸多事实，特别重要的是，由于开发出基因重组的方法和迅速测定DNA碱基序列的方法，于是关于各种生物的形形色色基因的DNA的碱基序列的数据便以排山倒海之势涌现出来。并且曾是分子进化研究主流的蛋白质氨基酸序列的比较可以变换为DNA的碱基序列。其结果，逐渐阐明了的事实之一是，同义置换（synonymous substitution），即不使氨基酸发生改变的DNA碱基置换（密码子的第3位碱基置换大部分属于这类）在进化的过程中是非常频繁发生的。蛋白质在形成生物体和维持生命功能方面发挥着根本性的作用，而蛋白质的功能则是依存其立体结构，但如果想到蛋白质的立体结构最终是由其氨基酸的序列决定的话，那么，在DNA碱基的置换中，一般说来，使氨基酸发生改变的碱基置换比不使氨基酸发生改变的碱基置换对表型产生的影响理应要大得多。另一方面，由于自然选择是对个体的表型发生作用，决定个体的生存与繁殖，所以不使氨基酸发生变化的同义性突变便自然难与自然选择发生关系，即不受自然选择的作用。

可是，在进化过程中，不使氨基酸发生变化的置换以比使氨基酸发生变化的置换高得多的频率发生，以很大的速度蓄积在种内，这是毫无疑问的。在组蛋白H4和微管蛋白等的蛋白质中的氨基酸序列在10亿年间每100个氨基酸座位中顶多只有1个氨基酸座位发生变化，具有明显的保守性，可是我们知道在DNA碱基水平上，密码子的第3个场所却急速发生着同义性变化，而且其进化速度比血红蛋白和生长激素那样氨基酸水平上的进化速度要大得多。关于密码子第3个位置的同义性改变与组蛋白等的DNA水平密码子第3个位置的同义性改变几乎是相同的。换言之，DNA碱基进化中的同义性置换的速度不仅高，而且为各种不同的蛋白质编码的碱基进化中的同义性置换的速度几乎是相同的，这种明显的性质也是近一两年来明确的。这与中立学说的如下主张——随着功能限制的减少（即随着功能的重要性的降低）其碱基分子的进化速度则收敛到由突变率所决定的上限——相一致。即按中立学说的看法，在分子水平上的进化速度k与总突变率vt之间的呈如下关系：k=fovt，下面就容易说明了，fo是在突变之中对自然选择呈中立性质突变的比例；功能制约性越大的，其fo越小，相反，功能制约性越小的，其fo越大，在制约全无的状态，其最大值为1。在上面的式子中，进化速度k表示每单位时间（年、世代）每个座位依据突变置换率测得的进化速度。vt则表示每单位时间每个座位的总突变率。不用说，上述同义性置换的进化速度即使还未达到fo=1，也可以将其看成极其接近。与此相关极为有趣的是伪基因（pseudogene）的进化速度。所谓伪基因，尽管在其DNA的碱基序列上与正常的基因是相同的，可是却由于种种原因而失去了基因的功能。关于血红蛋白基因，在过去的一两年间在小鼠、人与其他动物身上陆续找到了这个基因。根据进化速度的研究，关于这些基因在失去功能后，碱基置换的进化速度变得异常的高，血红蛋白基因中的同义置换表现出超高的速度。而且，这种速度的上升在其密码子的第1、第2个位置变得特别显著，第3个位置由于原来就高，变化并不太大。伪基因在表型上不起作用，因此不管发生怎样的突变，都与自然选择无关，所以对自然选择而言，全变为中立的（fo=1），其结果会以k=vt的最高速度进行进化的见解，自然确是可以理解的。

功能制约少的分子（或分子的某个部分）其进化速度要比功能制约多的分子或其某部分为大的事实，在血纤维蛋白肽和胰岛素原的C链（在形成有活性胰岛素时胰岛素原中央被切掉的差不多1/3的部分）等情形中已得到了确认，这可以认为是支持中立理论的证据，而一些学者对此则表达出不相信的想法。但是，由于如今已能对DNA碱基序列进行比对，得到了上面讲的那样结果，再对中立理论进行反驳，几乎是不可能的了。再有同义密码子的使用频率问题。几个同义密码子与一个氨基酸相对应的场合，例如亮氨酸有6个密码子UUA、UUG、CUU、CUC、CUA、CUG与亮氨酸相对应，已查明它们的使用频率广泛存在着明显的不均等（non-random usage）现象。这种现象被中立理论的反对派说成是对中立理论的反证。可是这个现象也可以在中立理论的理论框架内加以解决。其细节容在别的机会详述，基本上是以池村淑道所发现的转移RNA的频率和同义密码子使用频率的对应现象为基础，通过引进大家所熟知的数量遗传上的稳定化选择来加以说明。有关受这种选择作用的性状如果与非常多的碱基座位相关联的话，自然选择对各个碱基座位的作用强度就变得极其小，各个碱基座位发生的突变事实上与完全中立的情形在本质上并没有不同，其行为主要是由遗传漂变所决定，这点已得到数学的证明。另外，根据中立理论也可以合理地解决同义性碱基置换的进化速度较之伪基因的进化速度低到怎样的程度。这样说来，中立理论体系的本身中也在进步发展，在进步发展过程中，太田朋子提出的微弱有害的突变假说起到了特别重要的作用。

（6）迈向新的方向

总而言之，在分子水平上认为越是难以与自然选择发生关系的性状，越是以大的速度进化，自然，突变基因就不断地蓄积在种内，这是用达尔文派的自然选择理论不可能说明的，无论如何非得用中立理论来说明。达尔文以来100多年是在表型水平上研究进化的，而在分子水平上研究进化才只有十几年的历史。可以说是处在刚刚起步的状态。另一方面，最近两三年间分子生物学正面临着称为第二变革时期的急速进步的时期，有关真核生物基因的新知识以目不暇接之势层出不穷。分子进化的研究当然也会把新的知识吸收进来而发生飞跃式的进步。这是可以预期的。基因重复问题的重要性将增强，自不待言；包括多数重复的多重基因族的进化研究等将是今后有大发展的领域。分子进化的中立理论作为向进化研究这样新的方向迈出的微小的第一步，可以说是很有意义的。