从头折叠法

从头折叠法是以物理基础来研究蛋白质折叠的方法，这种方法是仅由氨基酸序列，而其他的资讯完全无法使用时来预测蛋白质的三维结构。以目前结构的信息数量来看，尚无法单纯由序列准确预测蛋白质结构，尤其在以实验的方法定出结构之前，是无法评定模拟出模型的准确程度有多好，但由序列来预测结构却是可行的。

这种方法基于分子动力学原理，考虑氨基酸和溶液的所有交互作用力，找出分子间最稳定的状态；由一级结构开始，来计算出蛋白质的三级结构。此预测法同样需要大量计算，且只能在短肽水平（peptide level）进行预测。其基本思想是将蛋白质的残基作为最基本单元，进行蒙特卡罗模拟、模拟退火或遗传算法优化，建立最佳的三维结构模型。由于结构模型简化为以残基为基本单位，而不是以原子为基本单位，使得对大分子进行分子折叠的模拟成为可能（Chan1993，Godzik 1993）。

从头折叠的基本做法如下：

首先形成一个非连续的三维格点，格点的长度为1.22Å，将模型分子各个残基的α碳原子放置在格点中，而将侧链中心放置在格点外，这样大大简化了蛋白质构象的表达方式。

随机产生一个初始的构象后，就可以进行蒙特卡罗模拟、模拟退火或遗传算法优化。进行蒙特卡罗模拟、模拟退火或遗传算法优化有多种改变模型蛋白构象的方式：①随机地改变某残基侧链的构象；②改变相邻两个α碳原子构象；③改变相邻三个α碳原子构象；④改变蛋白质链两端分子片段的构象；⑤随机地改变某一段分子片段的构象；⑥随机对某一段分子片段沿着任何一个轴旋转一定的角度等。

对所得到的构象需要进行评估，这些评估函数及其参数也是根据对蛋白质数据库中的蛋白进行统计处理得到的。主要包括如下几个方面：①对Ramachandran图的评估；②对形成氢键情况的评估；③侧链构象模式的评估（根据PDB中残基侧链构象的分布情况进行打分）；④对侧链的方向进行评估；⑤对氨基酸残基之间的两两接触情况的评估；⑥残基暴露和被埋藏情况的评估等。

有了构象评估方程，利用蒙特卡罗模拟、模拟退火或遗传算法优化调整构象就可以得到最佳模型。

一般地讲，如果模型蛋白具有同源性很高的参考蛋白，那么同源性蛋白质预测的方法是首选方法，如果没有高同源性的蛋白质，则可以考虑反相折叠的方法，从头折叠方法是在其他方法均失败的情况下，不得已才采用的一种方法。

从理论上说，从头预测法是最为理想的蛋白质结构预测方法。它要求方法本身可以只根据蛋白质的氨基酸序列来预测蛋白质的二级结构和高级结构，但现在还不能完全达到这个要求。