溶剂介电质模型

由于受到计算能力的限制以及理论方法的局限，早期的分子模拟往往仅考虑真空中的体系。但是，由于许多化学反应以及生命过程都是在溶剂中进行，尤其是在水溶液中。并且溶剂效应对于生物体系，比如蛋白质、DNA和RNA的结构和功能以及与各种分子之间的相互作用都是至关重要的。因此在近十年，溶剂效应的研究已经成为理论化学的重要研究领域。并发展了各种不同的理论计算方法，对这些考虑溶剂效应的方法归结起来有两类：一类是采用经典力场的动力学模拟方法，另一类是采用严格的量子力学计算方法。我们主要介绍在经典力场动力学模拟方法对溶剂效应的处理。

动力学模拟方法对于溶剂的处理一般采用两种模型：显式溶剂模型（explicit solvationmodel）和连续介质模型（continuum solvation model）。这两种模型各有其优缺点，下面分别对其进行讨论。

3.5.1 显式溶剂模型

显式溶剂模型就是把溶剂分子看做一个个包围在溶质周围的分子。因此模拟中溶液是以成百上千个溶剂分子构成的一个整体，通过模拟来得到与溶剂化有关的热力学数据。

显式溶剂模型具有很多固有的优点。首先，这种方法具有很好的通用性，因为溶液是由许多个水分子组成，所以能够从模拟结果中得到溶剂化过程的具体细节，这是连续介质模型所不能提供的。其次，由于溶液作为模拟体系的一部分，因此从模拟结果中得到许多有用的统计学的性质，比如径向分布函数、平均氢键数目以及与时间相关函数等。

同时显式溶剂模型也具有其缺点。首先，这种方法忽略了溶质极化对溶剂化自由能的贡献。作为补偿，溶剂分子上的部分电荷往往大于处于真空状态下溶剂分子上的部分电荷，并且在多数模拟中，溶剂的电子极化中并没有包括多体效应。并且在考虑属于长程相互作用的静电相互作用时，通常会采用一个截断值来考虑一定范围之内的静电相互作用，这也会给最后结果带来一定的误差。

显式溶剂模型的第二个缺陷是，当计算热力学性质时，比如自由能很难通过模拟来确定，因为在采用显式溶剂模型时，使系统内原子数目增加，计算自由能很难确定怎样才能对所有的重要构象空间进行采样。同时这种模型也会在一定程度上受到技术上的约束。例如会受到计算机能力的影响，只能模拟一定的时间尺度，即使经过很长时间的分子动力学采样，相空间的完备性问题也不能完全避免。

此外，显式溶剂模型仅仅通过经典力学来考虑原子核的运动，这种处理并不总是合理的，尤其对于氢键以及过渡态的处理。虽然显式溶剂模型具有各种缺陷，但由于其可操作性以及对生物大分子体系真实性的体现，显式溶剂模型仍然是基于分子力场的模拟中应用最广的一种处理溶剂效应的方法。

在基于分子力场的模拟中，常用的水分子模型包括TIP3P，SPC，SPC/E，BF， TIP4P以及ST2等。这些水分子模型的区别在于静电相互作用位点的数目以及位点上所带的部分电荷。例如TIP3P和SPC模型都包括三个静电相互作用位点，这两个水分子模型也是在分子模拟中应用最广泛的模型。

3.5.2 连续介质模型

另外一种应用广泛的溶剂化模型就是连续介质模型，在此模型中溶剂效应被看成是一个统计的物理模型，通过该模型来描述溶剂的统计平均性质。

首先连续介质模型与显式溶剂模型比较，具有很多的优点。第一，连续介质模型中没有加入大量的水分子，而是将溶质分子分布在均一性质的连连介质中，因此可以避免显式溶剂模型中的空间采样问题；第二，连续介质模型不需要考虑加入溶剂分子数目的多少问题，这样不会像显式溶剂模型那样由于溶剂分子的不同带来误差；第三，连续介质模型不需要定义截断值来考虑一定范围内的静电相互作用。

当然，连续介质模型也具有其内在的缺陷。由于连续介质模型没有采用可见的溶剂分子，因此，许多有用的性质不能通过连续介质模型计算得到。

目前在生物大分子的动力学模拟中常用的连续介质模型可分为表面加和模型、泊松-玻耳兹曼模型、GB/SA模型、极化的连续介质模型几种。

3.5.2.1 表面加和模型

表面加和模型可以看做一种最简单的连续介质模型。这种方法的基本假设就是溶质分子在某种溶液中的溶剂化自由能可以由不同的基团对溶剂化自由能贡献的加和得到，而且这种方法还认为只有这些位于溶质分子表面的基团才会对溶剂化自由能有重要的影响，那些位于溶质内部基团的贡献则是很小的。因此要想得到不同原子或基团对溶剂化自由能的贡献，需要以下几个步骤：首先，对溶质分子中的原子或基团进行分类，然后，计算这些原子或基团的溶剂可及表面积，这些表面积主要是指能够和溶剂分子产生直接接触的部位；最后，通过拟合得出不同分子或基团对溶剂化自由能的贡献。采用这种方法，一个溶质分子的溶剂化自由能可以表示为

式中：i为某类原子或基团的序号；Ai为溶液可及表面积；ξi为溶剂化参数。

3.5.2.2 泊松-玻耳兹曼模型

泊松-玻耳兹曼方法是以静电学中的泊松方程为基础，采用玻耳兹曼分布函数来考虑统计效应，得到的方程称为泊松-玻耳兹曼方程（Poisson-Boltzmannequa-tion，PB方程），最后通过求解PB方程计算溶剂化自由能的静电部分。

3.5.2.3 GB/SA模型

泊松-玻耳兹曼模型已经被证明对于很多体系能够比较准确地预测它们的溶剂化自由能，但是对于生物大分子而言，求解PB方程耗时较多。于是人们希望能找到一种方法，这种方法可以不像泊松-玻耳兹曼方法那样精确，因此计算量就要相对减小很多。Still等发展的普适玻恩模型（GB）方法就是这样一种方法。在GB/SA模型中，溶剂化自由能可以分为两部分：溶质-溶剂静电相互作用能和溶质-溶剂范德华相互作用能。其中范德华相互作用能部分能够用分子的溶剂可及表面（SA）衡量，而静电相互作用能部分则采用普适玻恩（GB）模型计算。

GB模型的具体计算公式比较复杂，计算中除了需要分子的几何构型和每个原子的部分电荷之外，每个原子还需要两个经验参数即初始半径和屏蔽因子。这两个参数可通过拟合实验值得到。

通常GB的表达形式如下所示：

式中：rij为原子i与原子j间的距离；qi和qj分别是原子i和原子j的原子电荷；ai为原子i的有效Born半径；ε为溶剂的介电常数。GB模型存在的弱点是当计算大分子体系时，很难精确计算出埋藏在分子内部的原子半径。

非极性溶剂化自由能ΔWnp可以通过估算溶剂可及表面积（SA）拟合得到，即ΔWnp=γS（S为溶液可及表面积），可是这个简单表面积方法不够精确。在此之后，非极性溶剂化能又可以分为两部分：溶质非极性空穴所做的功ΔWcat，及溶质与溶剂间的范德华相互作用ΔWvdw，即

式中：SAk是K型原子总的溶剂可及表面积；σk是经验原子溶剂参数。虽然GB/SA模型处理小分子的结果与实验吻合得相当不错，但是处理像蛋白质这样大的复杂分子时会有一定的偏差。

3.5.2.4 极化的连续介质模型

Tomasi和他的同事提出的极化连续介质模型（Polarizable Continuum Model， PCM）是另外一个经常用到的连续溶剂化方法。在PCM模型中，分子溶液中的分子自由能为三项的加和：

Gsol=Ges+Gdr+Gcav 　（3-29）

这些成分代表了静电的相互作用能（Ges）、范德华相互作用能（Gdr）和孔穴能（Gcav）的贡献。早期PCM方法在计算静电相互作用能、范德华相互作用能和孔穴能时用的表面是同一个表面，近来出现一种双表面技术，即计算静电相互能时用的表面和计算其他两项的表面不同。而传统的PCM模型忽略了溶质分子在溶剂中的极化效应，即溶剂分子在溶质中的电荷分布和在真空中的一样，这是PCM方法的误差的主要来源。目前利用线性响应可以很好地近似考察溶质分子在溶剂中的极化效应。