受体的分类及结构

受体的种类繁多，分类方式复杂多样。在药理学和临床医学药物机制的描述中习惯用各种激动剂的化学特性将受体进行分类，如乙酰胆碱受体、肾上腺素受体、多巴胺受体、阿片肽受体等。按照受体的亚细胞定位又可分为膜受体和胞内受体：大多数受体都为膜受体，胞内受体又分为胞质受体和胞核受体。根据受体的作用特点，介绍以下几种类型。

（一）配体门控离子通道受体（ligand－gated ion channel receptor）

这类受体是指细胞膜上一类特殊的亲水性蛋白质微孔道，当与配体结合或者受跨膜电位及细胞表面应力等因素的影响，通道开放或关闭，是神经、肌肉等细胞电活动的物质基础。

离子通道受体的典型代表是烟碱型乙酰胆碱受体（nicotinic acetylcholine receptor），由β、γ、δ亚基以及2个α亚基组成。α亚基具有配体结合部位，2分子乙酰胆碱与受体结合可使通道开放，这时Na＋或Ca2＋内流造成细胞膜去极化，进而启动下游事件。但即使有乙酰胆碱结合，该受体处于通道开放状态的时限仍十分短暂，在几个毫微秒内就发生脱敏作用，通道关闭。然后乙酰胆碱与之解离，受体恢复到初始状态，做好重新接受配体的准备（图14－6）。

图14－6 乙酰胆碱受体

（二）具有酶活性的受体

这类受体是自身具有酶活性的跨膜蛋白，具有胞外的配体结合区域和胞内的酶活性区域，中间由跨膜区连接，也称为受体酶（receptor enzyme）。受体的胞外区域与配体结合后，其胞内区域的酶活性被激活，继而激活下游信号通路。

最典型的一类受体酶以胰岛素受体（insulin receptor）、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、血小板衍生生长因子受体（platelet－derived growth factor receptor，PDGFR）、神经生长因子受体（nerve growth factor receptor，NGFR）等为代表，其胞内区域均具有酪氨酸蛋白激酶活性，又称为受体型酪氨酸蛋白激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）。这类受体在没有与信号分子结合时多以单体无活性状态存在，一旦有信号分子与受体的胞外结构域结合，两个单体受体分子在膜上形成二聚体，在二聚体内彼此相互磷酸化胞内段的酪氨酸残基，这种自身磷酸化（autophosphorylation）激活了受体本身的酪氨酸蛋白激酶活性。例如活化的胰岛素受体由2个位于质膜外的α链和2个跨膜的β链构成， β链的羧基端位于胞质内。配体（胰岛素）与α链结合后，受体构象发生改变，激活β链上的酪氨酸激酶活性，导致两个αβ单体之间相互磷酸化对方β链羧基端的3个酪氨酸残基。这种自身磷酸化开启了受体酶的活性位点，使其能够招募并磷酸化下游靶蛋白的酪氨酸残基，继而通过多种信号转导途径来传导信息（图14－7），例如Ras－MAPK途径与PI3K－Akt途径等（详见第三节）。

图14－7 胰岛素受体结构

跨膜型受体鸟苷酸环化酶（guanylyl cyclase，GC）是另一种类型的受体酶，它被激活时，能催化GTP生成第二信使3′，5′－环鸟苷酸（guanosine 3′，5′－cyclic monophosphate， cGMP）。细胞内的鸟苷酸环化酶有两种形式：与细胞膜结合的跨膜型和胞质可溶型。

肾中的GC为单跨膜蛋白受体，胞外段是配体结合部位，胞内段为鸟苷酸环化酶催化结构域，能被心钠素（atrial natriuretic factor，ANF）激活（图14－8）。当血容量过大，心房受到牵拉后分泌ANF，ANF通过血液循环到达肾脏，激活肾小管上皮细胞中的GC，催化胞内cGMP产生继而促进肾脏排出Na＋和水，以对抗血容量过大造成的血压过高。

但可溶型GC不属于受体酶，仅作为信号分子起作用。它是连接有亚铁血红素基团的一种胞质蛋白，能被NO激活（图14－8）。由于NO无极性，可自由穿过细胞膜，结合到GC的亚铁血红素上，催化cGMP的产生。在心脏中，cGMP能刺激Ca2＋泵从胞质中泵出Ca2＋而减轻心脏收缩力，这种NO诱导的心脏平滑肌松弛与硝酸甘油类药物的效应相同，这些药物被用于缓解冠状动脉病变引起的心绞痛。

此外，受体丝氨酸/苏氨酸激酶（receptor serine/threonine kinase）、受体酪氨酸磷脂酶（receptor tyrosine phosphatase）等也属于受体酶范畴。

（三）G蛋白偶联受体（G protein－coupled receptor，GPCR）

G蛋白偶联受体是由单一肽链构成的七跨膜受体，氨基端位于细胞外表面，羧基端位于胞膜内侧，具有7个20～28个氨基酸残基的疏水区，以“蛇”形跨膜7次，在胞外和胞内形成多个环状结构，其胞内的第2、3个环状结构能与G蛋白结合，又称为蛇型受体（serpentine receptor）（图14－9）。GPCR与配体结合后，需要先激活胞内偶联的GTP结合蛋白（GTP－binding protein，G蛋白），再由G蛋白调控下游的靶酶产生第二信使。G蛋白种类很多，常见的有激动型G蛋白（stimulatory G protein，Gs）、抑制型G蛋白（inhibitory G protein，Gi）、磷脂酶C型G蛋白（PI－PLC G protein，Gq）等。不同的G蛋白将特异的GPCR与胞内的靶酶偶联起来。在这一类型的信号转导过程中，需要3个必需组分参与：质膜上的GPCR、质膜内侧的G蛋白以及能产生第二信使的酶。

图14－8 两种鸟苷酸环化酶

图14－9 G蛋白偶联受体结构示意图

目前已发现的GPCR多达1 000余种，是种类最多的受体。β－肾上腺素受体家族是这一类受体的典型代表。与β－肾上腺素受体胞内结构域结合的G蛋白为Gs。Gs由α、β、γ 3个亚基构成，α亚基具有多个功能位点，包括与GPCR结合并受其活化调节的部位，与β、γ亚基相结合的部位，GDP或GTP结合部位以及与下游效应分子相互作用的部位等；α亚基还具有GTP酶活性。β和γ亚基形成紧密结合的二聚体，其主要作用是与α亚基形成复合体并定位于质膜内侧。当G蛋白以αβγ三聚体的形式与GDP结合时，为非活性状态；而当β－肾上腺素受体的胞外区域与配体（肾上腺素）结合后，受体的胞内结构域发生构象变化，促使GTP取代GDP与Gs的α亚基结合并使βγ二聚体脱落时，G蛋白为活性状态，之后活化的Gsα带着GTP从受体转移到附近的AC并激活它，催化胞内第二信使cAMP的产生（图14－2）。

还有一类特殊的G蛋白，因分子量只有20 000～30 000道尔顿，同样也具有GTP酶活性，称为小G蛋白。Ras是第1个被发现的小G蛋白，因此这类蛋白被称为Ras超家族。目前已知的Ras家族成员已超过50种，在细胞内分别参与不同的信号转导途径。例如Ras蛋白被上游信号转导分子激活后成为GTP结合形式时，可启动下游的促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）级联反应（详见本章第三节中的Ras－MAPK途径）。

（四）不具有内在酶活性的受体（receptor with no intrinsic enzyme activity）

这一类受体的结构与受体酶类似，但其胞内区域不具有酶活性，需要招募结合细胞内的酶蛋白并激活其功能，再由该酶蛋白激活下游信号通路，调节基因表达。例如JAK－STAT信号通路属于这一类型（详见本章第三节中的JAK－STAT途径）。

（五）黏附型受体（adhesion receptor）

这一类受体介导胞外基质成分（如胶原）与细胞内骨架之间的信息交流，多为跨膜糖蛋白，在细胞迁移、黏附等方面发挥功能，又称为黏附分子（cell adhesion molecule，CAM）。整合蛋白（integrin）、钙黏蛋白（cadherin）、选凝素（selectin）等属于这一类受体。

（六）核受体（nuclear receptor）

这一类受体多为反式作用因子，结构上具有高度可变区、DNA结合区、铰链区和配体结合区。与该型受体结合的配体（类固醇激素、甲状腺素、维甲酸和维生素D等）为非极性分子，能透过质膜双层结构，直接与受体结合，受体发生构象或定位的改变，与DNA顺式作用元件结合，调节基因的转录。以类固醇激素为例，由于其疏水性很强，在血液中由载体蛋白将其由分泌组织携带到靶组织中。在靶细胞，激素以简单扩散的方式穿过质膜，与核中特异的受体蛋白（Rec）结合（图14－10）。激素的结合引起受体蛋白构象变化，使之可与DNA中特异的调节序列结合，这些调节序列被称为激素应答元件（hormone response element，HRE），并改变基因的表达。

图14－10 类固醇激素－受体作用机制