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真核生物复制的调控机制

时间:2022-02-12 理论教育 版权反馈
【摘要】:真核生物复制调控主要发生在G1-S、G2-M,涉及细胞周期蛋白和Cdk的作用。不适当的DNA复制也可能产生严重后果,如增加基因组中基因调控区的拷贝数,从而可能在基因表达、细胞分裂与对环境信号的应答等方面产生灾难性缺陷。真核细胞DNA复制的起始是其重要的调控点,分两步进行,包括复制基因的选择和复制起点的激活,这两步分别出现于细胞周期的特定阶段。

真核细胞周期有G1、S、G2、M4期,各期的转变均受某些基因产物的调节,其中包括细胞周期蛋白(cyclin)家族、细胞周期依赖的蛋白激酶家族(cyclin-dependent protein kinase, Cdk)和其他一些蛋白质。真核生物复制调控主要发生在G1-S、G2-M,涉及细胞周期蛋白和Cdk的作用。

真核染色体DNA复制的一个重要特征是在同一个细胞周期中,只在S期有且仅有一次DNA复制。染色体的任何一部分的不完全复制,均可能导致子代染色体分离时发生断裂和丢失。不适当的DNA复制也可能产生严重后果,如增加基因组中基因调控区的拷贝数,从而可能在基因表达、细胞分裂与对环境信号的应答等方面产生灾难性缺陷。

真核细胞DNA复制的起始是其重要的调控点,分两步进行,包括复制基因的选择和复制起点的激活,这两步分别出现于细胞周期的特定阶段。复制基因(replicator)是指DNA复制起始所必需的全部DNA序列。复制基因的选择出现于G1期,在这一阶段,基因组的每个复制基因位点均组装前复制复合物(pre-replicative complex,pre-RC)(图9-19)。这个过程包括了起始点识别复合物(origin recognition complex ORC)结合到复制基因位点,并且招募解旋酶装载蛋白(helicase loading protein)Cdc6和Cdt1,进而招募解旋酶Mcm2-7组装成前复制复合物。

复制起始点的激活仅出现于细胞进入S期以后,这一阶段将激活pre-RC,募集若干复制基因结合蛋白和DNA聚合酶形成起始复合物,并起始DNA解旋。Pre-RC的激活依赖于蛋白激酶家族Cdk和Dbf4依赖的激酶(Dbf4-dependent kinase,Ddk)。Cdk负责磷酸化Cdc6、Cdt1,磷酸化的Cdc6进而被降解,这一过程被认为是细胞进入S期所必需的。Ddk主要是磷酸化Mcm,并且促进其获得解旋活性。Cdk的活性对于DNA在同一个细胞周期中有且仅有一次复制非常重要,这是因为Cdk的活性在G1期是很低的,但在S期、G2期和M期都处于高活性状态,这就保证了真核细胞的DNA复制起始仅发生在S期。

图9-19 前复制复合物的组装(A)和激活(B)

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