对氨基苯甲酸乙酯

一、 实验目的

1. 通过苯佐卡因的合成， 了解药物合成的基本过程。

2. 掌握氧化、 还原和酯化反应的原理及基本操作， 了解有机合成的基本过程。

3. 学习以对硝基甲苯为原料， 经氧化、 还原和酯化， 制取对氨基苯甲酸乙酯的原理和方法。

二、 实验原理

实验合成基本反应过程如下。

（1） 对硝基甲苯氧化

H3C—C6H4—NO2＋Na2Cr2O7＋H2SO4→HOOC—C6H4—NO2＋Cr2（SO4）3＋Na2SO4＋H2O

（2） 对硝基苯甲酸还原

HOOC—C6H4—NO2＋Sn＋HCl→HOOC—C6H4—NH2HCl

HOOC—C6H4—NH2HCl＋NH3·H2O→H4NOOC—C6H4—NH2

H4NOOC—C6H4—NH2＋CH3COOH→HOOC—C6H4—NH2

（3） 对氨基苯甲酸酯化

HOOC—C6H4—NH2＋C2H5OH＋H2SO4→H5C2OOC—C6H4—NH2H2SO4

H5C2OOC—C6H4—NH2H2SO4＋Na2CO3→H5C2OOC—C6H4—NH2

根据大量文献得知，第一步氧化反应采用Na2Cr2O7＋H2SO4为氧化剂，此步工艺比较成熟； 第三步酯化反应及产品精制工艺也比较成熟， 故本实验重点放在第二步还原反应的研究中。

三、 相关物质物理常数

1. 对硝基甲苯

黄色晶体，分子式为C7H7NO2，相对分子质量为137.14，相对密度为1.1038（75.4℃），熔点为51.7℃， 沸点为238.5℃， 不溶于水， 易溶于乙醇、 乙醚等。

2. 对硝基苯甲酸

浅黄色晶体，相对分子质量为167.13，分子式为C7H5NO4，相对密度为1.55（32℃），熔点为242.4℃， 微溶于水， 溶于乙醇。

3. 对氨基苯甲酸

无色针状晶体，化学式为C7H7NO2，相对分子质量为137.14，熔点为187.5℃，密度为1.374（25℃）， 微溶于水， 易溶于热水、 乙醚、 乙醇、 冰醋酸等。

4. 对氨基苯甲酸乙酯

俗名为苯佐卡因（Benzocaine）， 白色针状晶体， 分子式为p－NH2C6H5COOC2H5或C9H11O2N，相对分子质量为165.19， 熔点为92.5℃， 易溶于醇、 醚， 难溶于水， 沸点172.0℃（2.26k Pa）。

四、 实验仪器及药品

仪器：78HW－1型恒温磁力搅拌器、 回流冷凝装置、 抽滤装置、 油浴加热装置、 重结晶装置、 温度计、 恒压滴液漏斗、 DZF－6050真空干燥箱、 FA1004N电子天平、 ZF－6三用紫外线分析仪、 FTIR920型傅里叶变换红外光谱仪、 点样毛细管、 标准熔点毛细管以及常见的玻璃仪器等。

药品： 对硝基甲苯（A.R.）、 重铬酸钠（A.R.）、 浓硫酸（A.R.）、 5％氢氧化钠溶液、15％硫酸、50％乙醇、 锡粉（A.R.）、 浓盐酸（A.R.）、 浓氨水（A.R.）、 冰乙酸（A.R.）、无水乙醇（A.R.）、 碳酸钠固体粉末（A.R.）、50％乙醇、 活性炭等。

五、 实验装置图 （图3.16）

图3.16 苯佐卡因制备装置

（a） 合成装置； （b） 蒸馏装置

六、 实验步骤

1. 对硝基苯甲酸的制备

本实验采用磁力加热搅拌装置， 向该装置的250m L三颈烧瓶中加入3.0g （0.022mol）研碎的对硝基甲苯、9.0g （0.034mol） 重铬酸钾和11m L水， 磁性转子放入三颈烧圆底烧瓶内。 三颈圆底烧瓶的中间口连接直形冷凝管， 两侧口分别连接150℃的温度计和滴液漏斗。 在滴液漏斗中放入15m L的浓硫酸， 开启搅拌器， 然后慢慢滴加入烧瓶。 随着浓硫酸的加入， 氧化反应随之开始， 反应温度迅速上升， 料液颜色逐渐变深 （墨绿色）。 注意要严格控制滴加浓硫酸的速度， 反应温度始终保持在85℃以下 （滴加时间10～15min）。 硫酸加完后， 稍冷后， 打开磁力加热搅拌器的加热开关进行加热， 使反应混合物加热回流半小时，然后停止加热。 冷却后， 慢慢加入38m L冷水， 然后关闭搅拌器， 将混合物抽滤， 压碎粗产物， 用10m L水分两次洗涤， 粗制的对硝基苯甲酸为深黄色固体。 将固体放入100m L烧杯中暂存。 第一次实验到此为止。

为了除去粗产物夹杂的铬盐， 向烧杯中加入38m L5％氢氧化钠溶液， 用加热套加热使粗制品溶解 （不超过60℃）； 用冰水进行充分冷却后抽滤， 在玻璃棒搅拌下将滤液慢慢倒入盛有30m L15％硫酸的另一大烧杯中， 浅黄色沉淀立即析出； 用试纸检验溶液是否呈酸性， 若呈酸性， 则抽滤； 固体用少量水洗至中性（p H＝7）， 抽干后放置晾干， 而后称重并计算收率， 测熔点， 记录数据； 必要时， 再用50％乙醇重结晶精制， 可得到浅黄色小针状晶体， 晶体产量约2.0 g。 纯对硝基苯甲酸为浅黄色单斜叶片状晶体， 熔程为240.0℃～242.0℃。

2. 对硝基苯甲酸的还原

在100m L圆底烧瓶中放置2.0g（0.012mol）对硝基苯甲酸、4.5g（0.038mol）锡粉和10m L浓盐酸， 装上回流冷凝管， 用磁力加热搅拌器进行加热回流； 加热至还原反应发生（有气泡产生）时， 移去热源， 不断振荡烧瓶， 必要时可再微热片刻以保持正常反应；10～15min后， 大部分锡粉均已参与反应， 反应液呈透明状， 稍冷， 将反应液倾入烧杯中， 慢慢滴加浓氨水， 直至溶液对p H纸刚好呈碱性 （p H＝8左右）； 滤去析出的氢氧化锡沉淀， 再用少许水洗涤沉淀， 合并滤液和洗液 （若总体积超过27m L， 在水浴上加热浓缩至23～27m L， 浓缩过程中若有固体析出， 应滤去）； 向滤液中小心地滴加冰乙酸， 至蓝色石蕊试纸恰好呈酸性且有白色晶体析出为止； 在冷水浴中冷却， 过滤产品， 在空气中晾干后称重并计算收率， 测熔点， 记录数据； 必要时再用50％乙醇重结晶精制。

产量约1.0g， 纯对硝基苯甲酸为白色絮状晶体， 于185.0℃～187.0℃熔融并分解。

3. 酯化反应

在干燥的250m L圆底烧瓶中放置1.0g （0.007mol） 对氨基苯甲酸、10m L无水乙醇、1.3m L浓硫酸， 混匀后投入沸石， 水浴加热回流30～45min； 将反应液趁热倒入装有43m L冷水的250m L烧杯中， 得透明溶液； 在不断搅拌下加入碳酸钠固体粉末， 至液面有少许白色沉淀出现时， 慢慢加入10％碳酸钠溶液， 使溶液对p H试纸呈中性； 滤集沉淀， 用少量水洗涤， 然后抽干并在空气中晾干； 干燥产品后， 称重并计算收率， 测熔点， 记录数据。

必要时可用50％乙醇重结晶精制 （取苯佐卡因粗品， 加适量50％乙醇， 加热溶解； 稍冷， 加活性炭少许， 回流10min， 趁热抽滤； 自然冷却， 待结晶完全析出后， 抽滤， 干燥得苯佐卡因）。 产量为0.5～1.0g， 纯对氨基苯甲酸乙酯为白色结晶性粉末， 无臭， 熔程为91.0℃～92.0℃ （文献值m.p. 为92.5℃）。

产品需经红外光谱分析确定。

七、 思考题

1. 酯化中抽滤后所得固体产物要加碳酸钠溶液洗涤， 加碳酸钠溶液洗涤的作用是什么？

2. 酯化反应结束后， 为什么要用碳酸钠溶液而不用氢氧化钠进行中和？

3. 酯化中为什么不中和至p H为7， 而要使p H为9左右？