毒理学的基本概念

二、毒理学的基本概念

1.毒物和毒性

（1）毒物：在一定条件下，较小剂量即能够对机体产生损害作用或使机体出现异常反应的外源化合物称为毒物（toxicant）。毒物可以是固体、液体和气体，在与机体接触或进入机体后，能与机体相互作用，发生物理化学或生物化学反应，引起功能或器质性的暂时性或永久性损害，严重的甚至危及生命。

毒物与非毒物之间并无绝对界限，某种外源化合物在某些特定的条件下可能是有毒的，而在另外一些条件下又可能是无毒的。例如，正常情况下氟是人体组成所必需的微量元素，但当过量的氟化物吸收进入体内后，可作用于骨骼，与骨盐晶体表面羟磷灰石的羧基和碳酸氢根离子发生交换，并通过抑制骨磷酸化酶或者与体液中的钙离子结合形成难溶性的氟化钙，从而使机体的钙、磷代谢紊乱，导致低血钙、氟斑牙和氟骨症等一系列病理性变化。而氟及其化合物如果是直接与呼吸道和皮肤接触，则会产生强烈的刺激作用和腐蚀作用。由此可见，要区分一种外源化合物是有毒或者无毒，必须充分考虑其接触的剂量和途径。可以认为，任何一种外源化合物在一定的条件下均是有毒的，除化学致突变物和致癌物外，这些化合物同时也都存在一个对机体的健康不产生任何损害作用的安全接触条件。正如Paracelsus所描述的，“物质本身并非毒物，只有在一定剂量下才能使—种物质变成毒物”，“毒物和药物之间的区别也就在于正确的剂量”。

人类最早对毒物的认识，主要是一些动植物中的天然毒素以及有毒的矿物质，如蛇毒、毒芹、乌头属植物、铅和砷等。约5000年前即“神农尝百草”的时期，我国就有了关于有毒物质及中毒的知识。公元前1500年，古埃及的医学书籍中已出现过对毒物的记载。在古希腊和古罗马的古文化中也都存在对有毒植物和矿物的描述。随着社会的进步和人口的不断增长，特别是本世纪以来，人们要求改善健康和营养、衣着、居住和交通等生活条件，生产和使用了许多种类的化学物质，估计人工合成的有500多万种，且每年还有1000多种新的化学物质进人人类的生产和生活环境。据估计，目前常用的化学物质有6～7万种，其中不少种类的产量和用量都相当大。

（2）毒性：毒性（toxiticy）是指外源化合物与机体接触或进人体内的易感部位后，能引起损害作用的相对能力。一种外源化合物对机体的损害作用愈大，则毒性就愈高。毒性较高的物质，只需要相对较小的剂量或浓度即可对机体造成一定的损害；而毒性较低的物质，则需要较高的剂量或浓度才能呈现毒性作用。

毒物对机体毒性的大小都是相对的，从这个意义上来说，只要达到一定的剂量或浓度，任何物质都具有毒性，而如果低于某一特定剂量或浓度，这些物质又都可不具有毒性，关键在于与机体接触的条件。因此涉及外源化合物对机体可能造成的损害时，必须充分考虑其接触的剂量或浓度、接触途径（经胃肠道、呼吸道、皮肤或其他途径）和接触频度（一次接触、多次接触、每次接触的时间长短和间隔），其中与机体接触的剂量或浓度是最主要的因素。

在一定条件下，外源化合物对机体的毒性作用具有一定的选择性。一种外源化合物只对某一种生物有损害，而对其他种类的生物不具有损害作用，或者只对生物体内某一组织器官产生毒性，而对其他组织器官无毒性作用，这种外源化合物对生物体的毒性作用称为选择毒性（selectivetoxicity）。受到损害的生物或组织器官称为靶标生物或靶标器官，未受损害的即为非靶标生物或非靶标器官。外源化合物在靶标器官中的浓度并不一定是机体中最高浓度部位。例如，甲基汞由于具有亲脂性而易于透过血脑屏障进入脑组织，从而对神经系统产生毒性作用，它的靶器官是中枢神经系统，但甲基汞在脑组织中的浓度却远底于肝脏和肾脏。

外源化合物对机体存在选择毒性的原因可能有以下几个方面：

①物种和细胞学的差异：例如，植物在许多方面不同于动物，它缺少神经系统，缺少有效的循环系统和肌肉组织，但却具有光合作用和细胞壁。又如，细菌具有细胞壁而人类却没有，正是利用这种差异而研制的有选择毒性的化学药物，如青霉素和先锋霉素等，可杀灭细菌而对人体细胞相对无损害。

②不同生物或组织器官对外源化学物或其毒性代谢产物的蓄积能力不同：如在医学上用放射性碘治疗甲状腺机能亢进，就是利用甲状腺能选择性蓄积碘的功能。

③不同生物或组织器官对外源化合物在体内生物转化过程的差异：例如，细菌不能直接吸收叶酸，要利用对氨基苯甲酸、谷氨酸和蝶啶（pteridine）来合成，但人类却只能从食物中吸收叶酸而不能自身合成。因此磺胺类药物对细菌有选择毒性，对人体却没有。这是因为磺胺与对氨基苯甲酸的分子结构和大小相似，可拮抗对氨基苯甲酸参与合成叶酸的过程。黄曲霉毒素B1对大鼠和小鼠的致癌作用也存在不同的选择性，小鼠能抵抗黄曲霉毒素B1的致肝癌作用，原因是小鼠体内含有一种谷胱甘肽转硫酶的同功异构酶，该酶与黄曲霉毒素B1的致癌性环氧化物具有高度亲合力，可对黄曲霉毒素进行解毒。而大鼠对黄曲霉毒素的这种解毒作用较低，即使摄入很少量黄曲霉毒素B1也可锈发肝脏肿瘤。又如，在正常情况下，甲醇在体内先代谢成为甲醛和甲酸盐，然后再生成二氧化碳和水。由于在人类眼睛中缺少将甲醛转变为甲酸的酶类，所以人类眼睛对甲醇的毒性就特别敏感。

④不同生物或组织器官对外源化学物所造成损害的修复能力存在差异：例如，化合物N-甲基-N-硝基脲（N-methyl-N-nitrosourea，MNU）耐大鼠诱发的肿瘤主要在脑部，在肝脏中从未发现。这是因为肝脏能有效地将RNA和DNA分子中形成的O6-烷基-鸟嘌呤进行酶解，而脑组织中却不存在这种酶解作用。

选择毒性的存在，虽然会在一定程度上对实验动物毒性试验结果外推到人类的过程产生影响，但在农业、畜牧业和人类医药卫生事业等领域中都有着重要的理论意义和广泛的应用价值。

（3）毒性作用分类：外源化合物对机体的毒性作用可按以下几方面进行分类：

①速发或迟发性作用：某些外源化合物在一次接触后的短时间内所引起的即刻毒性作用称为速发性毒作用（immediatetoxiceffect）。如氰化钾和硫化氢等引起的急性中毒。在—次或多次接触某种外源化学物后，经一定时间间隔才出现的毒性作用称为迟发性毒作用（delayedtoxiceffect）。例如，某些具有迟发性神经毒性作用的有机磷类化合物。又如，致癌性外源化合物，人类一般要在初次接触后10～20年才能出现肿瘤。

②局部或全身作用：局部毒性作用（localtoxiceffect）是指某些外源化合物在机体接触部位直接造成的损害作用。如接触具有腐蚀性的酸碱所造成的皮肤损伤，吸入刺激性气体引起的呼吸道损伤等。全身毒性作用（systernictoxiceffect）是指外源化合物被机体吸收并分布至靶标器官或全身后所产生的损伤作用。例如一氧化碳引起机体的全身性缺氧。

③可逆或不可逆作用：外源化合物的可逆作用（reversibleeffect）是指停止接触后可逐渐消失的毒性作用。一般情况下，机体接触外源化合物的浓度愈低、时间愈短、造成的损伤愈轻，则脱离接触后其毒性作用消失得就愈快。反之，不可逆作用（irreversible effect）是指在停止接触外源化合物后其毒性作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步加深。例如，外源化合物引起的肝硬化、肿瘤等就是不可逆的。

④对形态或功能的影响：外源化合物对形态的作用（morphologiceffect）是指机体组织形态发生的肉眼或镜下可见的病理变化。如微生物农药苏云金杆菌内外毒素混合原粉，大剂量经口服给予大鼠后，主要损害其肝、肾和小肠，病理变化为肝细胞颗粒性变性或水泡变性，肾近曲小管上皮细胞变性或坏死，小肠黏膜上皮细胞肿胀、变性和脱落。外源化合物引起的形态学改变有许多是不可逆的，例如组织坏死、神经元损伤等。而对功能性的作用（functionaleffect）通常是指外源化合物引起靶标器官功能的可逆性变化，例如一定条件下肝、肾功能发生的变化。

⑤过敏性反应（hypersensitivity）：也称之为变态反应（allergicreaction），是机体对外源化合物产生的一种病理性免疫反应。引起这种过敏性反应的外源化合物称为过敏原（allergen），过敏原可以是完全抗原，也可以是半抗原。许多外源化合物作为一种半抗原，当其进入机体后，首先与内源性蛋白质结合形成抗原，然后再进一步激发抗体的产生。当再次与该外源化学物接触后，即可引发抗原抗体反应，产生典型的变态反应症状。变态反应是机体不需要的一种有害反应，从毒性学的角度也可视为是一种损害作用。

通常所说的高敏感性与过敏性反应不同，它是指少数个体对某种外源化合物具有的高反应性（hyperreactivity）或高感受性（hypersusceptibility），在这种情况下，只要机体接触一次小剂量的该化合物即可产生毒性作用，而不需要预先接触，也不产生抗原抗体反应。如果以鼠类作为研究对象，这部分个体称为易感鼠类。与此相对应的是，接触外源化合物的鼠类中，有少数个体，它们对某种外源化合物特别不敏感，能够耐受远远高于大多数个体所能耐受的剂量，即这些个体具有高耐受性（hyperresistibility）。

⑥特异体质反应（idiosyncraticreaction）：通常是指机体对外源化合物的一种遗传性异常反应。例如，肌肉松弛剂丁二酰胆碱（succinylcholine），一般情况下所引起的肌肉松弛时间较短，因为它能迅速被血清胆碱酯酶（cholinesterase）分解。但有些病人由于这种酶的缺乏，所以接受一个标准治疗剂量的丁二酰胆碱后，可出现较长时间的肌肉松弛甚至呼吸暂停。又如，对大多数动物具有强烈毒性的植物钩吻，对羊和猪却无任何毒性，可能是羊和猪的血液中含有将钩吻中的毒性物质转化为非毒物质的酶。

2.危害性、危险性和安全性

（1）危害性：对灭鼠药剂的危害性（hazard），目前尚无统一的解释，使用它表示灭鼠药剂（外源化学物质）对非靶标生物机体产生损害作用的可能性及对生态环境的危害情况。这一概念缺乏定量的分析，并且未考虑机体的接触条件、可能接触的剂量大小和受到损害的严重程度等，因此，一种灭鼠药剂的绝对毒性可能较大，但危害性可能并不大。例如，抗凝血灭鼠药剂和植物源灭鼠药剂，前者因在生物体内的作用较慢，且需要较大的量才能起作用；后者的有效成分为天然产生的化学成分，自然界有其顺畅的降解途径，在一定时期内会自动降解，不会对其他生物及环境造成危害，它们的危害性较小。

（2）危险度：危险度（risk），也可称为危险性，指外源化合物在特定的接触条件下，对机体产生损害作用可能性的定量估计。1971年联合国环境大会提出危险度是接触某污染物时发生不良效应的预期频率，实际上它是—种概率，是具有统计学含义的概念。一般根据外源化合物对机体造成损害的能力、与机体接触的可能性和接触程度，采用统计学方法进行定量的评价。

外源化合物的毒性大小与该物质引起机体损害的危险度大小不是同一个概念。有些物质的毒性很大，极少量便可致死，但实际上人们接触到它的机会很少。相反，有些物质的毒性较小，却有不少的中毒病实例。所以，一种外源化合物引起损害作用的危险度并不仅仅取决于它的化学结构和理化性质，还取决于人们接触到它的可能性、接触的剂量和吸收速度与程度等多种因素。

（3）安全性：安全性（safety）是—个应用很广泛的概念，毒理学中也经常使用，但很难作出确切的定义。理论上安全性是指对非靶标生物无危险度或危险度达到可忽略的程度，而实际上不可能存在绝对的无危险度。对安全性的另一种解释是机体在建议使用剂量和接触方式的情况下，该外源化学物不至于引起损害作用的“实际可靠性”。实际上这是一种用数字规定的低危险度。另外还有一种观点认为，安全性应根据社会“可接受的”危险度来进行评定，低于这个可接受的危险度就是安全的，否则就不安全。例如，根据灭鼠剂的毒性大小，将灭鼠剂分为5个等级，LD₅₀≥1000mg／kg时，可认为其是安全的。

3.剂量

剂量（dose）是决定外源化学物对机体造成损害作用的最主要因素。它的概念较为广泛，可指给予机体的数量、与机体接触的数量、吸收进入机体的数量或在体液或靶标器官中的含量或浓度。虽然外源化合物对机体的损害作用主要取决于吸收进入体内的数量或在体液或靶标器官中的浓度或含量，但要准确测定体内这些外源化合物的含量十分复杂。一般情况下，给予机体或机体接触外源化合物的数量愈大，则吸收进入体内或在靶标器官中的数量也愈大。因此，一般多以给予机体的外源化合物数量或与机体接触的数量作为剂量的概念。

剂量的单位通常是以单位体重接触的外源化合物数量（mg／kg体重）或环境中的浓度（mg／m³空气，mg／L水）来表示。

对于同一种外源化合物，不同的剂量对机体可以造成不同性质和不同程度的损害作用，因而在涉及剂量的概念时，必须与损害作用的性质和程度相联系。

（1）致死剂量：致死剂量（lethaldose，LD）是指某种外源化合物能引起机体死亡的剂量。常以引起机体不同死亡率所需的剂量来表示。在一个群体中。个体死亡的多少有很大程度的差别，所需的剂量也不一致，因此致死剂量具有下列不同概念。

①绝对致死量（absolutelethaldose，LD100）：是指能引起一群机体全部死亡的最低剂量。“一群”是一个广泛的概念，可能包括10、50、100或更多的个体。

②半数致死量（medianlethaldose，LD₅₀）：是指能引起一群个体50%死亡所需的剂量，也称致死中量，表示LD₅₀的单位为mg／kg体重。例如，苦参碱对小鼠的LD₅₀为64.01 mg／kg体重（经口灌胃）。LD₅₀数值越小，表示外源化合物的毒性越强；反之LD₅₀数值越大，则毒性越低。

由于不同动物物种品系、外源化合物与机体接触的途径和方式都可影响外源化合物的LD₅₀，所以表示LD₅₀时，必须注明试验动物的种类和接触途径，如果其毒性存在性别差异，还应说明试验动物的性别。例如：2-甲基-丙醇-1（2-methylpropanol-1）的LD₅₀为2650 mg／kg体重（雄性大鼠，经口），3100mg／kg体重（雌性大鼠，经口）。此外，还应注明95%的可信区间（或称为95%的置信限），它表示致死中量的可靠范围，亦即供试试鼠致死中量真值的波动范围。一般以LD₅₀±4.5×LD₅₀×Sx₅₀）来表示其可信区间，Sx₅₀为标准误差。例如，西维因（sevin）的LD₅₀为363mg／kg体重（小鼠，经口），其95%可信区间为294～432mg／kg体重。

与LD₅₀概念相似的还有半数致死浓度（medianlethalconcentration，LC₅₀），即能引起一群个体50%死亡所需的浓度。一般以mg／m3表示空气中外源化合物浓度，以mg／L表示水中外源化合物浓度。

③最小致死量（minimumlethaldose，MLD或LDmin），是指在一群机体中仅引起个别发生死亡的最低剂量，低于此剂量即不能使机体出现死亡。

④最大耐受量（maximaltolerancedose，MTD或LD0），是指在一群个体中不引起死亡的最高剂量。接触此剂量的个体可以出现严重的毒性作用，但不发生死亡。

（2）致死中时：致死中时（lethaltimes，LT50）是在种群个体食足药剂有效致死量后，杀死50%个体所需要的时间，是衡量各种药剂毒力强弱和作用快慢的一种主要指标。理想的灭鼠药剂必须具备作用缓慢，使鼠个体有足够的时间吃够致死量的特点，从而达到杀灭的目的，而不容易使鼠个体产生抗药性。试鼠个体食药剂量不同，致死中时也不同。一般来说，在致死剂量范围内，剂量增加，致死中时缩短；剂量减少，致死中时增大。

（3）半数效应剂量：半数效应剂量（medianeffectivedose，ED₅₀）是指外源化合物引起机体某项指标发生50%改变所需的剂量。例如，对硫磷抑制大鼠红细胞膜AchE活力50%所需的剂量为10－6mol／L。在毒理学实验中，特别是体外试验（invitrotest）时，如果以酶活性抑制50%作为一种效应指标，则可将ED50转化为半数抑制浓度（medianinhibi-tionconcentration，IC₅₀），即表示一种外源化合物能将某种酶活力抑制50%所需的浓度。IC50也可用浓度的反对数来表示，如上述对硫磷的IC₅₀等于10－6mol／L，可写成PI₅₀等于6。如果以死亡作为效应指标，ED₅₀即为LD₅₀。

（4）最小有作用剂量：最小有作用剂量（minimaleffectlevel，MEL）也称中毒阈剂量（toxicthresholdlevel）或中毒阈值（toxicthresholdvalue），是指在一定时间内，一种外源化合物按一定方式或途径与机体接触，并使某项灵敏的观察指标开始出现异常变化或使机体开始出现损害作用所需的最低剂量。最小有作用浓度则表示环境中某种化合物能引起机体开始出现某种损害作用所需的最低浓度。

最小有作用剂量或浓度对机体造成的损害作用有一定的相对性。严格的概念不是“有作用”剂量或浓度，而是“观察到作用”的剂量或浓度。所以MEL应该确切称为最低观察到作用剂量（lowestobservedeffectlevel，LOEL）或最低观察到有害作用剂量（lowest observedadverseeffectlevel，LOAEL）。

（5）最大无作用剂量：最大无作用剂量（maximalno-effectlevel，MNEL），也称为未观察到作用剂量（noobservedeffectlevel，NOEL），是指某种外源化合物在一定时间内按一定方式或途径与肌体接触后，根据目前现有认识水平，用最为灵敏的试验方法和观察指标，未能观察到对机体造成任何损害作用或使机体出现异常反应的最高剂量。文献中也称为未观察到损害作用剂量（noobservedadverseeffectlevel，NOAEL）。如果涉及外源化合物在环境中的浓度，则称为最大无作用浓度。

一般来说，略高于最大无作用剂量或浓度，即为最小有作用剂量或浓度。在理论上，最大无作用剂量与最小有作用剂量应该相差极微，任何微小甚至无限小的剂量增加，对机体造成的损害作用也应该有相应的增强。但由于受到对损害作用观察指标和检测方法灵敏度的限制，不能对机体任何细微的异常变化进行检测，而只有当两种剂量差别达到一定数量时，才能明显观察到损害作用程度的不同，所以MNEL和MEL之间实际上存在有一定的剂量差距。当外源化合物与机体接触的时间、方式或途径以及观察对机体造成损害作用的指标发生改变时，最大无作用剂量或最小有作用剂量也随之改变。所以表示一种外源化合物的最大无作用剂量和最小有作用剂量时，必须说明试验动物的物种品系、接触方式或途径、接触持续时间和观察指标等。

最大无作用剂量是根据亚慢性毒性试验或慢性毒性试验的结果来确定的，是评定外源化合物对机体造成损害作用的主要依据。以此为基础可制订出某种外源化合物的每日容许摄入量（acceptabledailyintake，ADI）和最高容许浓度（maximalallowableconcent-eation，MAC）。ADI是指人类终生每日随同食物、饮水和空气摄入的某一外源化合物不致引起任何损害作用的剂量。MAC是指某种外源化合物可以在环境中存在而不致对人体造成任何损害作用的浓度。这一概念对生活环境相和生产环境都适用。但在两种环境中，人类生活与生产活动的情况不同，具体的接触条件存在较大差异，因而同一种外源化合物在生产环境与生活环境中的MAC也不相同。

4.效应和反应

（1）效应：效应（effect）是指一定剂量外源化合物与机体接触后所引起的生物学变化。这种变化的程度大多数可用计量单位来表示。例如，某种有机磷化合物与机体接触后，可使血液中胆碱酯酶的活力降低若干单位。又如，苯与机体接触后，可使每mm3血液中白细胞减少若干个等。由于这类效应存在有定量关系，可称为量效应（quantityeffect）。还有一类效应不能用某种测定的定量数值来表示，而只能以“有或无”、“阳性或阴性”来表示，这类效应称为质效应（qualityeffect），在一定条件下，根据资料分析的需要，可将量效应转换成质效应。

（2）反应：反应（response）是指一定剂量的外源化合物与机体接触后，呈现某种效应并达到一定程度的比率，或产生效应的个体数在某—群体中所占的比例。一般以百分比或比值表示，如死亡率、反应率、发生率等。

5.剂量效应关系和剂量反应关系

（1）剂量效应关系和剂量反应关系：剂量效应（dose-effsctrelationship）是指不同剂量的外源化合物与其在个体或群体中所表现的量效应大小之间的关系。剂量反应关系（dose-responserelationship）是指不同剂量的外源化合物与其引起的质效应发生率之间的关系。

剂量效应关系和剂量反应关系是毒理学的重要概念。机体内出现的某种损害作用，如果肯定是由某种外源化合物所引起，一般来说就应存在明确的剂量效应关系或剂量反应关系。值得注意的是，机体的过敏性反应虽然也是外源化合物引起的损害作用，但这是另外—类反应，它与一般中毒效应不同，涉及机体的免疫系统，小剂量即可引起剧烈的甚至是致死性的全身症状或反应，往往不存在明显的剂量反应关系。

（2）剂量效应关系和剂量反应关系曲线：剂量效应关系和剂量反应关系都可用曲线表示。即以表示效应强度的计量单位或表示反应的百分率或比值为纵坐标，以剂量为横坐标，绘制散点图所得到的曲线。不同外源化合物在不同具体条件下，引起的效应或反应类型是不同的，这主要是剂量与效应或反应的相关关系不一致，因此，在用曲线进行描述时可呈现不同类型的曲线。一般情况下，剂量效应或剂量反应曲线有下列基本类型：

①直线型：效应或反应强度与剂量呈直线关系，即随着剂量的增加，效应或反应的强度也随着增强，并成正比关系。但在生物体内，此种直线型关系较少出现，仅在某些体外实验中，在一定的剂量范围内存在。如采用修复缺陷的细菌或细胞试验系统进行致突变试验时，常常在较低剂量下即曲线的起始部分观察到线性的剂量反应关系，在这种情况下，剂量与反应率完全成正比。

②抛物线型：剂量与效应或反应呈非线性关系，即随着剂量的增加，效应或反应的强度也增高，且最初增高急速，随后变得缓慢，以致曲线先陡峭后平缓，而成抛物线形。如将此剂量换成对数值则成一直线。将剂量与效应或反应关系曲线转换成直线，可便于在低剂量与高剂量或低反应强度与高反应强度之间进行互相推算。

③S形曲线：在外源化合物的剂量与反应关系中较为常见，部分剂量与效应关系中也有出现。此种曲线的特点是在低剂量范围内，随着剂量增加，反应或效应强度增高较为缓慢，然后剂量较高时，反应或效应强度也随之急速增加，但当剂量继续增加时，反应或效应强度增高又趋向缓慢。曲线开始平缓，继之陡峭，然后又趋平缓，成为“S”形状。该曲线的中间部分，即在反应率50%左右，斜率最大，此时剂量略有变动，反应即有较大增减。S形曲线可分为对称与非对称两种。非对称S形曲线两端不对称，一端较长，另一端较短。如将非对称S形曲线的剂量以对数表示，则成为—对称S形曲线，如再将反应率换成概率单位（probit）则成一直线。

④“全或无”反应（allornoneresponse）：在毒性试验中有时可见到“全或无”的剂量反应关系现象，这种现象仅在一个狭窄的剂量范围内才能观察到，为坡度极陡的线性剂量反应关系。例如，致畸试验中的剂量反应关系，在低剂量时，由于只有极个别的动物易感，因此致畸率的增长并不明显，当剂量增加到一定程度时，致畸率迅速增高，随后剂量稍有增加，即可引起胎仔或母鼠的死亡，因此在高剂量范围内致畸率增高的曲线就无法被观察和描述。产生“全或无”反应的原因应根据具体情况进行分析和解释。

除上述几种反应类型的曲线外，剂量反应关系还可能表观为其他的曲线形式。

6.时间－剂量－反应关系

外源化合物对机体的毒性作用规律通常采用剂量效应关系或剂量反应关系来描述。而引起机体出现某种效应或反应的时间，因外源化合物的种类和实验动物的物种与品系的不同存在着较大的差异。应该考虑到，外源化合物在一定剂量下对机体所产生的毒性作用含有时间因素，也就是说外源化合物对机体的毒性作用不仅仅是剂量效应关系或剂量反应关系，实际上应该是时间—剂量—反应的三维关系，此即为时间—剂量—反应关系（time-dose-responserelationship，TDRR）。有文献介绍，当效应指标固定不变时，接触剂量（D）与效应发生时间（t）之间的关系可表示为：D1×t1＝D2×t2，即当剂量发生改变时，效应的出现时间亦相应发生改变。但由于外源化合物的TDRR数学特征和曲线性质都十分复杂，其规律也还需要深入研究，故上式很值得进—步推敲。

TDRR中运用了时间生物学的方法，对于确定外源化合物的毒性作用特点有着重要意义。一般情况下，机体接触外源化合物后迅速产生毒性作用，表明其吸收和分布快，作用直接；反之，则说明吸收或分布缓慢，或在产生毒性作用前需经代谢活化。中毒后恢复迅速，则表明外源化合物能很快被代谢解毒或排出体外；反之，说明解毒或排泄的速率很低，或者是已在体内产生了生理或生化方面的损害作用并难以恢复。

在进行外源化合物的毒理学安全性评定或危险度评价时，TDRR应该是一个重要的考虑因素。因为机体接触外源化合物的时间长短与其产生的损害作用存在着非常直接的关系。在外源化合物剂量相同的情况下，连续接触所产生的损害作用远远大于间断接触所造成的损害；在损害作用相同的情况下。连续接触所需的剂量远远小于间断接触所需的剂量。