趋化因子与病毒感染

四、趋化因子与病毒感染

很久以前人们就知道HIV在人体内的靶细胞是CD4＋的T淋巴细胞，然而在小鼠细胞表达人CD4^＋分子并不能使之成为HIV的靶细胞，即CD4^＋单一分子或CD4^＋并不是HIV靶细胞的关键分子。Feng等发现嗜T淋巴细胞性、能诱导合胞体形成的HIV株在感染靶细胞时，除以CD4^＋分子作为受体外，还需要一个被称为“fusin”的共受体。研究表明fuisn即趋化因子SDF－1α的受体，后来被命名为CXCR4。在研究嗜单核细胞、不能诱导合胞体形成的HIV株时发现，其对靶细胞的感染能力可被多个趋化因子阻断，如RANTES、MIP－1β、MIP－1α等，这些趋化因子的受体已被归类为CCR5。在此基础上，人们发现CCR5是这一类HIV的主要共受体。在高加索人群中，有的人编码CCR5　2条链的基因表现为一种无活性的变异体，不能表达功能性的CCR5分子，也就是说这一人群缺乏HIV感染靶细胞的共受体。这群人中的HIV携带者可以长期携带HIV，但不表现出AIDS的临床症状。CCR5是HIV－1进入巨噬细胞的辅助受体。高浓度的RNATES、MIp－1α和MIp－1β可以阻止嗜巨噬细胞性HIV－1病毒的复制，但不能阻止嗜T淋巴细胞性病毒的复制。

CCR5／CXCR4作为HIV的共受体已是一个不争的事实。然而HIV与此二受体间的相互作用尚不明确。有人认为CXCR4／CCR5的N端胞外第一个环与HIV感染关系最为密切，决定了HIV感染的特异性。但也有人提出了不同的观点，认为CCR5胞外第二个环状结构（ECL－2）是该共受体的核心部位。

以往的研究发现，作为一个G蛋白偶联受体，HIV的gp120蛋白与CCR5／CXCR4相互结合后并不像其天然配体那样引起一系列的细胞内信号传导过程，gp120和CCR5／CXCR4相互作用的确切结果是什么、趋化因子受体在HIV感染中究竟具有什么样的作用也一直令人迷惑不解。1998年，Verdin等发现HIV能够通过其gp120分子诱导宿主CD8^＋T淋巴细胞的凋亡，从而干扰宿主的抗病毒免疫，有利于AIDS的发生。他们发现感染HIV的患者外周血中CD8＋T淋巴细胞凋亡显著增加，而且在一定的剂量范围内，随着加入的重组gp120量的增加，T淋巴细胞凋亡的比例也随之升高。此外，还发现gp120分子和CXCR4的结合引起了一个不依赖CD4分子的激酶磷酸化，并且激酶Pyk的磷酸化还与其诱发的趋化运动有关。有关趋化因子受体在HIV－1感染中作用的更直接的证据来自嗜T淋巴细胞HIV－1株和PBL的体外共育，结果发现HIV－1能引起PBL胞内cAMP含量的下降，同时若预先用PTX处理PBL将能显著抑制HIV－1在PBL中的复制，这一实验有力证明趋化因子受体介导的信号传导在HIV－1感染和复制中的作用。

除上述的Fusin和CCR5，某些HIV－1病毒株也利用CCR3和CCR2B作为感染靶细胞的辅助受体。HIV－1感染中枢神经系统的主要靶细胞小胶质细胞同时表达CCR3和CCR5，CCR3的配体Eotaxin和抗CCR3的单抗具有抑制HIV－1感染小胶质细胞的作用。Doranz报道CCR3和CCR2B介导双重嗜向性HIV－1病毒89．6对靶细胞的感染。双重嗜向性HIV－1病毒可以同时使用CCR5和Fusin以及CCR3和CCR2B，表明在感染的个体中，病毒至少部分进化为可使用多种在不同细胞上表达的辅助受体。

上述研究结果使得趋化因子受体为靶点的抗HIV治疗成为可能。在CCR5缺陷的高加索人中发现，他们不具有正常的CCR5，但并未表现出任何生理上的异常，然而他们却获得了对HIV感染的天生免疫力，这可能意味着CCR5在体内可能并不具有重要的生理功能或CCR5的正常生理功能可被其他趋化因子受体替代，因此阻断此受体甚至对CCR5的基因进行敲除也可能不会影响机体的正常生理功能。目前实验已证明SDF－1α等趋化因子可阻断HIV的感染。

最近，有些研究表明对趋化因子受体的干预也可获得抗病毒的作用。提示趋化因子及其受体可能会是一个有用的抗病毒治疗的靶点，这一发现为开发新型抗HIV药物，阻止病毒的传播提供了一条新的途径。此外，还能利用趋化因子对HIV的抑制作用来设计抗HIV的DNA疫苗。如MIP－1被发现具有抑制HIV复制的作用。