趋化因子与淋巴细胞迁移

一、趋化因子与淋巴细胞迁移

淋巴细胞在体内除少量处于再循环中外，绝大部分定居在免疫器官或免疫组织中，在局部发生病变或外来异物入侵时，需要大量的淋巴细胞向局部迁移。此外T淋巴细胞需要不断从骨髓、胸腺向脾脏、淋巴结迁移，B淋巴细胞也不断从骨髓向外周免疫组织迁移，所有这些迁移都与趋化因子密切相关。循环中的淋巴细胞通过血管壁渗透到特定微环境，在大多数情况下需要经历以下几个步骤：首先是淋巴细胞在血管内皮细胞上的滚动，血管内皮细胞上的选择素与淋巴细胞上相应的选择素配体结合导致松散黏附；接着趋化因子／趋化因子配体作用通过G蛋白偶联受体迅速激活淋巴细胞上的整合素，整合素激活后，其胞膜外的结合区发生改变，与内皮细胞上整合素配体牢固结合，结束了淋巴细胞的滚动；然后是淋巴细胞与血管内皮细胞紧密黏附；最后淋巴细胞穿越血管壁渗透到组织局部。整合素的激活是淋巴细胞迁移的关键因素。

近年来随着研究的深入，发现趋化因子介导了中性粒细胞、单核细胞及嗜酸性粒细胞表面整合素分子由低亲和力状态激活为高亲和力状态。具有这种作用的趋化因子包括IL－8、PAF、Eotaxin及甲酰化多肽（formyl peptide，fMP）。多个趋化因子如MIP－1α、MIP－1β、IP－10、RANTES均参与淋巴细胞再循环时跨越毛细血管高内皮细胞静脉（HEV）的过程。缺乏趋化因子时，滚动的白细胞难以有效地黏附在血管内皮细胞表面。其他趋化因子如SDF－1α、SDF－1β、Fractalkine、MIP－3β、6－c－Kine、MIP－3α、PARC及TARC均具有介导不同类型靶细胞的迁移作用。研究还发现百日咳毒素能够阻断上述细胞的黏附过程，提示趋化因子介导的白细胞对血管内皮细胞的黏附依赖于G蛋白偶联的信号传导。然而也有实验发现不依赖于G蛋白的细胞黏附过程。如FTK就能以非依赖于G蛋白的方式介导靶细胞与FTK的快速、牢固的黏附。

淋巴细胞在游走、激活过程中，其形态会发生一些变化。例如，T淋巴细胞将从静止时的球形变为有许多胞质突起的不规则形，同时细胞表面黏附分子的表达与分布也发生相应的变化。趋化因子参与了这些过程。通常趋化因子与其受体结合后引起分子构象的改变，激活偶联的G蛋白，通过一系列信号传导促使胞外Ca^2＋内流和细胞储存的Ca^2＋释放，导致胞质内Ca^2＋浓度升高，导致肌动蛋白丝聚合、收缩和基膜细胞外基质的酶水解，最终改变淋巴细胞的细胞骨架。淋巴细胞形成伪足后可穿过血管内皮细胞进入组织间隙，再渗入靶微环境。趋化因子如RANTES、MCP－1、MIP－1α、MIP－1β和IL－8都能在不同程度上诱导T淋巴细胞表面突起的形成及其表面ICAM－3（inter－cellular adhesion molecule3）分布的改变，使IVAM－3在细胞突起局部的表达水平明显升高，趋化因子的上述作用将更有利于淋巴细胞与黏附分子ICAM－1或VCAM－1（vascular cellular adhesion molecule1）的相互作用。其他细胞黏附分子，如ICAM－1、CD43和CD44等，也能在RANTES的作用下发生与ICAM－3类似的分布上的改变。淋巴细胞突起的形成及在其局部黏附分子，如ICAM－3，表达水平的提高，使淋巴细胞更有效地与细胞周围环境中的蛋白质配体，如与LFA－1（lymphocyte function associated an－tigen 1）相作用，促进淋巴细胞的定向运动。

趋化因子及其受体与淋巴细胞成熟后向二级淋巴器官的归巢和迁移直接相关。CCR7是淋巴细胞向二级淋巴组织归巢的受体之一。SLC和ELC在HEV上的表达对CCR7^＋T淋巴细胞募集是必需的。B细胞归巢中SLC和CCR7不是必需的。BCA1及其受体CXCR5是淋巴结和脾内滤泡的形成所必需的。缺失CXCR5或其配体的小鼠体内可形成一个异常的主要在脾和派氏集合淋巴结的滤泡区淋巴组织，而转基因治疗后的小鼠则显示与正常相似的淋巴组织，提示BCA1及其受体CXCR5对B淋巴细胞的归巢具有重要的作用。

趋化因子通过对其靶细胞的选择性作用而影响靶细胞的体内分布，如RANTES、MCP－1吸引CD45RO＋T淋巴细胞及Eotaxin趋化嗜酸性粒细胞、IP－10和Mig等主要趋化激活的T淋巴细胞等。趋化因子对不同靶细胞定向运动的选择性还表现在不同的趋化因子对不同细胞表面黏附分子表达的调节上。如MIP－1β主要作用于CD8＋的T淋巴细胞和肿瘤浸润淋巴细胞，而RANTES和MIP－1α则更优先选择CD4^＋的T淋巴细胞。趋化因子的上述作用对体内白细胞等在生理和病理情况下的分布起到了关键的作用。如BLR1是一个7次跨膜的、G蛋白偶联的趋化因子受体，表达在成熟B淋巴细胞和部分T淋巴细胞，通过基因敲除技术获得BLR－／－的小鼠，发现这种小鼠体内B淋巴细胞不定居在外周淋巴组织中通常的B淋巴细胞依赖区，而是存在于通常由T淋巴细胞定居的胸腺依赖区，同时在这种小鼠体内未能发现派氏淋巴结及生发中心，由此可见，BLR1的受体与B淋巴细胞的体内分布密切相关。这一实验清楚表明，趋化因子在生理状态下参与了白细胞的定向迁移，决定了白细胞在体内的正常分布。若预先用百日咳毒素处理靶细胞则能抑制T、B淋巴细胞向脾脏等外周淋巴组织中T、B淋巴细胞区域移行，表明G蛋白偶联的趋化因子受体与淋巴细胞的体内迁移有关。病理情况下趋化因子的作用更加显著。在多种疾病，包括各种炎症性疾病、肿瘤、器官及组织移植等，不同的病变阶段都有趋化因子的参与，而且对疾病的发生、发展起到了重要的作用。