两间病房，双重打击

一天天，一夜夜，眼看着孩子们在这里死去，这不是一般的挑战，不过莉莎·博纳齐安自有办法。1991年，在维拉诺瓦大学护理学院上四年级的时候，她开始在费城儿童医院（CHOP）工作。第二年她固定在了癌症病区。从那时起，她叫莉萨·达文波特，比她的病人们大不了多少。她回忆道：“我喜欢对付肿瘤。很多护士来到这科，发现这里不是他们期望的地方。待不下去，但我喜欢。”出乎意料，这个病区是个生机勃勃的地方，小孩子们在宽阔的走廊里跑来跑去，他们的输液架就在身边咔嗒作响。不过，大一点的孩子就比较难相处了。博纳齐安说：“十几岁的孩子了解了死亡，也懂得诊断结果的意义。小一些的孩子则完全不知道。”那些确诊为脑癌或是骨癌的孩子面对的是漫长的煎熬。患血癌——通常是白血病或淋巴瘤——的孩子生存率要高一些，但治疗往往需要好几个月，而且很痛苦：化疗，通常接着做放疗，还有骨髓移植。

肿瘤科的交接班方法保证了护士们与他们所照顾的病人之间能保持一定的情感距离，一个孩子最后的几个月里由同一组三到四名护士照顾，保证了他们几人与病人父母的亲疏远近相差不多。很多父母基本就住在病房，只有洗澡换衣服的时候回家，然后立刻回来。护士们在家长极端的挑剔下工作，父母们早已被折磨得快疯了，他们缺乏睡眠，眼看着自己的孩子遭受着反胃、换药，还一次次被无情地扎入注射针头。家长经常会对护士泄愤，能够一直待在这个病区的护士都学会了不卑不亢地应对。值长夜班特别是整夜无眠的时候，护士、家属和孩子之间会产生旁人无法分享的亲密关系——这里面不包括医生和社工，相比起来他们都是过客。护士是家里人。葬礼的时候，护士们和家庭成员一样：他们去到那里，一同默哀。

在癌症病区，葬礼是生活的一部分，莉莎·博纳齐安（1993年成婚）在新泽西、宾夕法尼亚、特拉华的各处参加过葬礼。其中有一个病人特别令她无法释怀。那是一个活泼的年轻女孩，名叫嘉莉安妮·卡特，高中快毕业时患了一种罕见的骨癌：尤因氏肉瘤。她在医院治疗了一年多，博纳齐安和她们一家很亲近。1995年2月6日这孩子去世，博纳齐安决定从费城开两小时车去参加葬礼，那个地方她从没去过：新泽西州的汤姆斯河。

虽然从没去过汤姆斯河，博纳齐安对这个名字非常熟悉。到了1995年，每个在癌症病区工作的人都听说过汤姆斯河。多年之后，她作了解释，1993年到1994年间，“我们开始注意到，从汤姆斯河那一片来的孩子很多。不单是我，每个护士都注意到了”。费城儿童医院收治的儿童癌症病人覆盖了很大的一片区域，这些地区的人口上千万，还有一些从更远的地方过来的家庭——最远的有南美和中东的病人，只要他们支付得起费用。即便是这样，基本上每个月博纳齐安和其他护士看到新收治的二十来个病人的记录的时候，似乎都有至少一到两名来自那个全年人口不过八千的小镇，或是它附近的村镇。博纳齐安说：“有一段时间，大概是几个月，我们每周都会收治一名从汤姆斯河来的患者。”这成了病房里的一种黑色幽默，护士们通常会彼此谈论：“不知道汤姆斯河的下一个病人啥时候到？”

医生们对这些闲话不闻不问。博纳齐安对相熟的几个医生提过几次这个问题：“我这么问他们：‘你注意到了么？觉不觉得汤姆斯河有些问题？’”医生们给她的回答都一样：没有。他们的说辞各自不同，态度或彬彬有礼或居高临下，但意思都是一个。博纳齐安回忆说：“医生们总体的意见就是这纯属巧合，我们不必担心。”她没有生气。医生们管理着这家医院，费城儿童医院不是一般医院。它是全美最古老也最有声望的儿童医院，在全国儿科护理排名中经常位列榜首。那里的医生怎么会留意家庭住址这样琐碎的事情呢？他们太忙了，不会像护士们那样去了解病人的家庭的。她说：“医生们不停地轮转，我觉得他们真的意识不到来自汤姆斯河地区的病人有多少。日复一日年复一年守在那里的是护士们。在我们看来，病人的数目很不寻常。”

博纳齐安跟病区里的其他护士说想开车去汤姆斯河参加嘉莉安妮·卡特的葬礼时，他们半开玩笑地跟她打趣：“他们说：‘哦，别喝那儿的水，也别做深呼吸。’”在与卡特一家和其他汤姆斯河家庭的交谈中，她已经了解了一些汽巴嘉基的化工厂和它的污染史。所以，在去的路上，当她开车经过三十七号公路的交通信号灯时，向左望去，看到工厂肆意延伸的围墙和安全门，感到一阵心烦。“我记得当时一边开车一边想：‘这就是那个大家都在谈论的工厂。’”后来的日子里，她总是忍不住想起那密林深处的工厂和在癌症病区遇到的当地的家庭。

随着动物实验和人群调查的深入，威廉·休珀和理查德·多尔这样的研究人员确定了越来越多的致癌化合物，取得了极大的成功。但他们的试验和调查无法获知这些化合物诱发肿瘤的原因与路径。一个细胞从正常转变为恶性的过程中有着怎样的内在机制，单纯用毒理学和流行病学是无法提供可靠解释的。

西奥多·海因里希·布维里是最早揭示致癌物隐秘机制的人之一，他是一位未被重视的生物学巨匠。^[1]1862年布维里出生在巴伐利亚城市班贝格，学习成绩优异，1885年他赢得了一份学术奖金，可提供五年的资金支持，进行他想做的科学研究。布维里选择了遗传学。他想知道，在一代代的受孕过程中，或是一次次的细胞分化中，遗传性状是如何传递下去的。最初的实验材料是蛔虫卵，后来变成海胆，布维里注意观察了细胞分化时细胞核中那些弯曲的杆状物体。这些柔韧的小棍是细胞核里少数的几种物质之一，可以用当时的显微镜观察得到——染色后它们变得很明显，因而被称为“chromosomes”，也就是“染色体”——它们的行为吸引着布维里。细胞分裂时，它们像花样游泳队一样辗转腾挪，然后在两个子细胞中隐去。

不同于他之后的很多生物学家，布维里认为染色体是负责遗传的结构，通过将个体可变的性状传递给下一代，它推动实现了达尔文的进化。他准备验证自己的想法，系统地观察动物细胞中染色体的运动。他发现，细胞分裂期染色体看似随意的舞蹈其实是精细而极有条理的加沃特舞，小棍们各自分开，然后分别但同步聚簇，再在子细胞分开时各归其位。布维里还发现，分裂完成后染色体并不是溶解了——当时很多生物学家是这样认为的——而是以松散的形式存在于子细胞的细胞核中，直到下一次细胞分裂期，再次形成致密的状态。他认为，染色体是遗传信息的载体，一切生命的遗传变异都是由个体的染色体变化造成的，他的余生都在试图劝说其他人相信这一猜想。

布维里提出染色体理论的一个重要原因就是癌症。他选择蛔虫作为实验材料是因为这种生物只有两条染色体，而且两条都很大，可以在显微镜下观察到。后来转而研究海胆是因为它的卵可以由两条精子受精。这样，受精卵中来自母系和父系的染色体数不平衡。这样的受精卵如果可以分裂，这个异常现象就会传递到子细胞中去。布维里发现，这种“不平衡”的海胆通常会有癌症等发育问题。^[2]1914年他去世前一年完成的书中（该书有着惊人的先见之明）他宣称——后来证明他说的是对的——对癌症的易感性是可遗传的，通过错配或不稳定的染色体而遗传。^[3]他的推理是对的：促进生长的染色体（他不知道基因，它是染色体中真正携带遗传信息的亚单元），或是抑制生长的染色体的缺失，亦或是染色体的畸形（这只有在细胞多次分裂后才会出现），这些都可以诱发肿瘤细胞的快速生长。^[4]该书出版同年，山极胜三郎通过在兔子耳道中涂抹煤焦油诱导出了恶性肿瘤。山极的成功，结合布维里的观测，强烈地预示着，致癌物对机体的伤害是通过诱发染色体变异实现的。事实上，布维里很肯定，在处理煤焦油的产业工人中将出现由污染诱发的变异——及由其引发的癌症。^[5]在这一点上他也是对的。

那么儿童癌症呢？环境诱发的变异可能像头发和眼睛的颜色一样一代代遗传下去吗？赫尔曼·约瑟夫·马勒认为这是可能的。很多生物学家都才华横溢却行事鲁莽，马勒也是其中之一，基本上他终其一生都在思考儿童癌症这个问题。1899年，当他还是个小孩，住在纽约市时，父亲带他去了美国自然历史博物馆，通过给他看马的蹄子，父亲向他解释了生物是怎样通过作用于随机突变之上的自然选择实现进化的。他父亲不久之后就过世了，但他八岁的儿子记下了这一课。马勒想，如果进化可以自然发生，那么人类蓄意的行为一定也可以影响自身种族未来的进化方向——结果可好可坏。^[6]

马勒矮小而生性好斗——他在争吵时踮着脚尖以弥补身高的缺陷——他和布维里一样，与社会格格不入，容易抑郁。^[7]虽然不幸，也可能正是以此为驱动力，年轻的研究人员马勒在得克萨斯大学的工作非常出色。他用广为人知的可以诱发动物和人类体内恶性肿瘤的X射线照射果蝇，进行了一系列实验。^[8]1927年，马勒准备公布他的研究成果，这立刻引起了轰动。他指出，通过将果蝇的精细胞暴露在X射线下，他几乎可以随心所欲地得到可遗传变异——例如雄性果蝇的红眼变成了白眼。这些变异中很多都是致命的，诱发了大规模的畸形，例如繁殖障碍。^[9]

致癌物可使基因突变，马勒证实了布维里的预测。不是每个突变都会致癌，也不是每个致癌物都通过致突变来致癌，但这二者之间有着很强的关联——汤姆斯河镇的人们发现饮用水里有什么物质之后也了解到了这点。从广义来说，马勒的工作进一步巩固了这一思想：基因具有可以自我复制并将信息传递给子细胞的独特能力，必然将控制细胞的发育，进而控制整个生物体的生长。基因是生命——同时也是死亡——之源，这取决于它携带了怎样的信息。那个马勒在孩童时期的博物馆之旅中第一次进入脑海的问题，他回答出来了：是的，人类可以操纵自己的基因，这不单会影响他作为一个个体的生存，还将影响到这个种族长期的生存。1946年马勒因其在遗传学方面的研究被授予诺贝尔奖，当时广岛与长崎的原子弹刚爆炸不久。其后二十年他都在研究果蝇的变异，并抵制使用放射性武器、工业和医疗辐射——他将其称为“留给后代的定时炸弹”。^[10]马勒认为，下一代人将通过基因变异和癌症看到上一代人的罪孽。

90年代初，莉莎·博纳齐安在费城儿童医院癌症病区工作时，从汤姆斯河来的患儿中有一名叫做麦克·安德森。1991年9月他在十岁时第一次住进了费城儿童医院，从5月8日起他开始拇指疼痛，到住院时，持续整个夏天不断加重的疼痛已经到了顶点。麦克的生日是在5月11日，当时他已经没法过好生日了——他的脚腕和手都在疼，还发着烧。用了一个月的抗生素后，没有效果。7月的时候他已经坐上了轮椅，他的双手双脚像老年人一样扭曲着，疼得没法动。第一次去费城看病时大夫的诊断是幼年类风湿性关节炎，但和抗生素一样，他们开的药也没效果。他母亲梅拉尼只好给他喂食洗澡，就像照顾婴儿一样。麦克重新去学校的时候他妈妈陪着他，背他上下楼。他父亲布鲁斯是牡蛎溪核电站的反应器操作工，他开始担心家里的健康保险。当这种不受控制、不明来历的疾病侵袭着麦克小小的身体的时候，他的三个兄弟——分别是七岁、十三岁、十六岁——看得心惊胆战。他周身出现圆形的瘀伤。那不是过去麦克骑车踢足球撞的伤——那种只要是调皮的孩子都会有——它们更深，很奇怪。

他父母怀疑是白血病，但医生说不可能，血液检测为阴性。即便是这样，1991年9月的时候，布鲁斯·安德森和梅拉尼·安德森还是坚持在费城又做了一次检查。这次，是另一位儿童风湿病专家给麦克看的病。他叫史蒂文·古德曼，从医学院毕业刚几年。他用一种新方法给麦克看病——问了很多问题，进行了更多彻底的检查。检查麦克的手指的时候，古德曼发现，疼痛的源头是麦克的骨头，而不是有关节炎的关节。他进行了另一组血液测试，这次结果不同了。麦克的血小板数很低，而白血球数高出——这种致命的组合正是鲁道夫·魏尔肖1845年在显微镜下观察到的，他将其命名为“白血病”。1991年9月13日这个黑色星期五，安德森一家收到了悲惨的消息：麦克得的是一种罕见的白血病，差不多是两种常见白血病的组合——急性淋巴细胞白血病（ALL）和急性骨髓性白血病（AML）。预后极差，需要进行双倍剂量的扩大化疗，将非常痛苦。

在布鲁斯·安德森的回忆里，其后的三年是“在地狱里坐过山车”。在医院做了六周的加强化疗之后麦克回到汤姆斯河的家中，至少每个月都要回去做一轮化疗，每次都要由一支手术插入胸腔的导管给药，每次都令他虚弱不堪。除此之外，还去了很多次医院——只要麦克发高烧，哪怕夜黑风高他们也要穿过新泽西州去到费城。化疗药物和类固醇逐渐杀死了癌细胞，却也摧毁了麦克的免疫系统，将他暴露在大批伺机而动的传染病中，随便哪一个对他都能致命。梅拉尼知道，要备好一个过夜的包裹，随时准备一有情况就冲去费城。她和布鲁斯还学会了在医生护士面前保持决断力。他们提问、检查用药剂量、坚持每一个来看麦克的人都要先洗手。通过“欧申之爱”——琳达·吉利克1988年创建的互助组织——安德森一家认识了琳达·吉利克。吉利克用在社区募集的帮助患癌儿童家庭的资金，给安德森一家，还有其他的家庭送去了复活节的礼物篮、感恩节的火鸡和圣诞节的礼物。她组织大家去夏季野餐，去看百老汇歌舞剧。如果有需要，她还提供直接的资金支持——包括葬礼费用。她很努力，而且不知疲倦。吉利克为其他患儿做的事让安德森一家惊讶，要知道她自己儿子的情况还很危险。

渐渐地，随着麦克·安德森的健康状况有所改善，包围着整个家庭的暗无天日的危机感开始消解，他的父母开始允许自己想一些儿子的病带来的深层次问题。布鲁斯·安德森知道琳达·吉利克搜集的当地癌症患儿的地图，他也开始有了她的那些想法：一个可怕的模式正在浮现出来——癌症集群。

罗伯特·贾拉内拉也是这样想的。1989年他在欧申县购物中心排队结账时遇到了琳达·吉利克，当时她正等着买满满一大篮给孩子们的节日玩具。他是当地的一名医生，几周之内他就成了“欧申之爱”的理事会成员，他在那个组织呆了十三年。贾拉内拉的大儿子比迈克尔·吉利克早一天出生，他把“欧申之爱”组织中的孩子们当做了他自己家庭的延伸。他回忆说：“琳达对那些孩子们那么投入，我觉得我也要参与进来。”贾拉内拉是胃肠病专家，不是肿瘤学家，他治疗的是成人，不是孩子。但他懂一点流行病学，1991年，他和吉利克开始注意到，她地图上整个欧申县，特别是汤姆斯河镇的图钉数在迅速增多。如果真的是某些环境因素导致了这些癌症，那么看起来这东西的能量每年都在增强。贾拉内拉决定去州卫生部试试看能不能找到一个愿意做调查的人。找到这样一个人花了一段时间，不过在1991年，贾拉内拉找到了迈克尔·贝里，那位五年前回应过极其相似的问题的州卫生部雇员，当时问题是由欧申县卫生部的查克·考夫曼提出的。

之前的研究没有发现当地儿童癌症的发病率有统计学意义上的显著提升，但贝里答应了贾拉内拉的要求，打算再查一查，因为这次多了几年的登记数据可以纳入分析中去，总的病例数增多了，稍稍降低了偶然性的影响。实际上，这次有了足够多的病例数，贝里可以试着研究某些特殊癌症，而不必只局限于将所有的儿童癌症病例放在一起调查。同时，癌症登记系统对非新泽西州医院的数据搜集有了一些改进，所以这次可能至少有一部分在费城和纽约治病的汤姆斯河的孩子们能够被包括在内。不过有一个问题更严重了：登记系统现在已经落后于现实四年了，全年数据最新的还是1987年的。贝里第二次调查时，考夫曼在1984年和1985年听说的病例会进入统计，但琳达·吉利克1989年、1990年和1991年听说的病例就全都不在其中。州癌症登记系统就像一个监控摄像头，胶卷要过四年才能洗出来。等照片洗出来的时候，世界早已不一样了。

贝里摆弄着数据，这次的结果模棱两可——病例数高于预期，却没有高出很多。贾拉内拉有些失望，但他并不意外。他回忆说：“我们知道，患病的孩子比州里记录在案的多，我们看到的是实时数据，所有的孩子我们都认识。我觉得每个人都在心里暗想，如果州政府的数据更新一些，就会有一些更明显的结论。”贝里无法确认存在癌症集群，这让琳达·吉利克和布鲁斯·安德森特别沮丧，他们当时已经确信存在着癌症集群，并且情况还在恶化。　“欧申之爱”不再要求政府进行调查——看来此路不通——但吉利克还在往她的地图上按图钉，而安德森则开始尽其所能查阅所有环境因素致癌的消息。

安德森的个性和吉利克一样坚强而倔强，不过他的情绪比较慢热，而吉利克则比较火爆。他有一副工程师的头脑，喜欢把东西拆开来看它们是怎么运转的。还喜欢亲自动手，他家在马尔科姆大街上的房子是他自己造的，一家人从1984年起就住在那里。现在，对于儿童白血病的病因，他用上了自己学习各种知识时的那股细致劲儿，他想知道，伴随着个体的遗传易感性，^[11]环境污染物在疾病中可能扮演着什么样的角色。他儿子的一名医生曾跟他提到一种称之为“双重打击”的癌症发病理论，是由当时在费城的一个研究人员提出的。安德森对这个理论很感兴趣，想进一步了解。

早在四十多年前，另一个城市的另一间病房里，双重打击假说之父阿尔弗雷德·努森第一次与神秘而痛苦的儿童肿瘤相遇。日后他将成为全球最有影响力的癌症遗传学家，不过1949年3月，他还是一名二十六岁的住院医生，在纽约市纪念医院的儿童肿瘤科进行历时一个月的轮转。在这个有二十张病床的病房里，大部分的患者得的都是急性淋巴细胞白血病，有史以来第一次，他们有了治愈的希望。一类新的化疗药物似乎通过抑制叶酸的功能减缓了肿瘤的生长。多年之后努森回忆道：“出现抗叶酸剂之前，你无计可施，只能看着白血病的孩子死去。这通常要经过三到四个月的时间。那一个月里全部的时间我都陪着病房里的孩子们。全情投入，兴奋不已，因为这是第一次，白血病有了缓解。”

努森的轮转很快结束了，症状的缓解也没能持续下去。白血病患儿们几个月内再度复发，他们多延续了几个月的生命，与之伴随的是一大堆拖垮身体的副作用，除此之外一无所获。抗叶酸药物后来成为标准化疗程序中的有效组成，但早期的失败尝试成了这位年轻的受训医师的一次痛苦经历。他说：“当你看着病房中的这二十个孩子，突然就会想到：这是为什么，孩子们怎么会得上了癌症？”

对这些无助的小病人——他们中很多都没能回得了家——的回忆紧紧地缠绕着努森，挥之不去，以至于后来他决定放弃临床医学，投身于理解儿童癌症病因的研究工作。1964年，他在加州的希望之城癌症中心，遇到了去做访问学者的赫尔曼·马勒。当时这位矮小的左撇子已经七十五岁了，还在研究果蝇，在加州的时候他因为心脏问题住了一段时间的医院，他坚持让助手把自己的果蝇带到床边来，好观察它们。他仍在起劲地为突变与癌症的未解问题奔忙。为什么放射线暴露通常需要几年的时间——或者，以果蝇来说，需要几代的时间——才能诱发恶性肿瘤？马勒相信，答案就在于一个健康的细胞要完成向恶性的转变，需要多次突变“事件”。^[12]换言之，癌症不是一蹴而就的，倒更像是一场长距离接力跑。

阿尔弗雷德·努森认同这位知名访客的观点。在他看来，癌变由一系列多阶段转变组成与证据相符。持此观点的并不只有他们两人。包括山极胜三郎、欧内斯特·劳伦斯·肯纳韦和威廉·休珀在内，每一个用长时间大剂量毒物在兔子、小鼠、狗或是其他实验动物身上诱导过肿瘤，有着第一手经验的科学家都相信这个观点。他们还知道，某些个体对致癌物暴露尤其易感，而且大多数受害者都上了年纪。这些现象都说明，癌变过程有多个步骤，需要数年的累积。理查德·多尔推断癌变需要六到七次突变。^[13]但这不过是凭经验做的估计，以多尔的观察，老年人患癌的死亡率比青年高七倍以上。

努森在想，自己能否让这个多阶段假说不再只是猜想。他读过西奥多·布维里那本出版于1914年、对突变与癌症做了开创性工作的书，近来涌现的很多发现似乎证实了布维里的很多想法，努森对此非常兴奋。上世纪60年代，遗传学正处于革新之中。詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克1953年成功阐明了DNA的双螺旋结构，总算明确展示了六十年前布维里所预言的内容：遗传信息是怎样储存在生物体的染色体中的。现在，研究人员可以审视每个人体细胞都有的这二十三对染色体，认清这些DNA片段，或是基因与某个性状和身体机能——或是故障——之间的联系。

随后的很多突破都与癌症相关。最著名的是1960年发现的“费城染色体易位”，这一突变得名于发现它的城市。患有慢性髓细胞性白血病的成年人中，有百分之九十五的人骨髓细胞带有这种明显的遗传缺陷。这是第一个染色体改变先于癌症发生的直接证据，因而也是布维里的猜想的另一个确证。费城染色体易位是一种染色体错位现象：9号染色体上的一大段DNA与22号染色体上的一段互换了位置。奇怪的是，并非所有细胞中有这种染色体易位的人都患上了白血病，很多人没得。在努森看来，这是另外一个证明癌症不只需要一次突变的证据。认识到费城染色体易位，以及其他与癌症相关的染色体易位，最终促成了原癌基因的发现，这种被布维里预见到了的恶性变异将造成癌细胞的快速分化。不过细胞中出现原癌基因并不意味着一定会造成恶性肿瘤——通常一次突变是不够的。

努森觉得癌症成因的多重打击理论有道理，但他对于儿童癌症的治疗经验又让他难以相信理查德·多尔所说的诱发肿瘤需要先后六到七次的突变。别忘了，努森的一些小病人出生的时候就有神经母细胞瘤，还有一些还是婴儿时就患上了白血病。突变是偶发事件，显然一个孩子活的时间是不够接受半打遗传打击的。反过来，说只有一次突变似乎也不合理。人体每天产生一千亿个白细胞，但白血病仍旧是个较罕见的情况。如果只需要一次突变就可以，为什么大家没有都得上这个病？怀着这些疑问，努森开始寻找可以用来验证他的多重打击理论的儿童癌症。

他找上了视网膜母细胞瘤。和迈克尔·吉利克的神经母细胞瘤、兰迪·林恩沃斯的髓母细胞瘤一样，视网膜母细胞瘤也是始于先质干细胞的癌变，此病发生于眼中。成视网膜细胞产生出特化的感光细胞，排列而成视网膜，视觉由此而来。视网膜母细胞瘤非常罕见，平均一万五千名儿童中有一人患有此病，有两种情况：遗传的，或散发的。该病中百分之四十是遗传性的，患儿有此病的家族病史，散发病例则没有家族病史。引起努森注意的是，仅出现在遗传性视网膜母细胞瘤中的三个奇怪之处。首先，它有时会隔代遗传：祖父辈患有此病，父辈没有，病症又出现在孙辈中。其次，有家族病史的视网膜母细胞瘤患儿往往很小——甚至还是婴儿时——就发病。第三，有遗传性视网膜母细胞瘤的患儿通常会长出不止一个肿瘤，可能发于单眼也可能在双眼上。

努森想出了一个能解释上述三个特征的理论。他将其称为“双重打击”假说，基本的猜想是，成视网膜神经细胞需要两次突变才能完成癌变。努森认为，患有遗传性视网膜母细胞瘤的孩子出生时，所有的细胞中就都带有了一次突变，因而只要任何一个成视网膜神经细胞受到了另一次突变的“打击”，就会出现肿瘤。每只眼有一亿个细胞，出现第二次突变的机会很大。实际上，很容易就会有几个细胞突变，可能发于单眼也可能是双眼，每个突变都诱发一个单独的肿瘤。触发的时间也很有意思，因为细胞分裂的时候才有可能突变，而细胞分裂通常是在胎儿发育的最后几个月和出生后的头几个月，这时正是眼部发育最快的时候。

双重打击假说从而解释了患有遗传性视网膜母细胞瘤的孩子年龄更小，更容易出现多发肿瘤的现象。而散发性视网膜母细胞瘤的患儿只有在个别成视网膜神经细胞发生了两次突变以后才会患病——这好像雷两次劈到了同一个地方。努森的假说甚至还解释了遗传性病例有时会隔代遗传的情况：携带有遗传突变的中间一代幸运地躲过了第二次打击，没有患上癌症。努森回忆到：“这就全都对上了，很显然，携带有这样的遗传基因并不足以使这些患有视网膜母细胞瘤的孩子患上癌症。一定还发生了别的问题。一定还有第二次的打击。”

1970年，当努森准备验证他的假说的时候，他已经在得克萨斯州工作，并得到了四十八名接受了视网膜母细胞瘤治疗的患儿的医疗记录。其中二十三人双眼患有肿瘤，这意味着几乎可以确定他们是遗传性的。下一步是设计一种统计学检验：如果双眼患病的患者只需要一次突变，而单眼患病患者需要两次突变，在一个标准的、有四十八名视网膜母细胞瘤患者的小组中，单眼，或双眼患病的患者“应该”有多少个？每个孩子确诊的年纪应该有多大？努森计算出了预期的分布，然后看它们是否与真实的四十八个病例相吻合。他兴奋地发现，所有重要的预测都与实际情况严丝合缝。例如，他预测，双眼患病的患者平均的肿瘤个数应该是三个——这和医院的数据非常贴近。^[14]努森是对的，视网膜母细胞瘤是一种双重打击肿瘤——第一例完全掌握了癌变路径的多步突变肿瘤。

在致癌机理的研究中——包括污染物在汤姆斯河这类地方所扮演的角色——怎样评价努森的发现的重要性都不为过。1976年他转去费城的福克斯·蔡斯癌症中心继续研究工作，同时欣喜地看到全球的研究人员在为他的发现添砖加瓦，有时结果出乎意料。^[15]最大的意外是1983年在人类基因组中识别出了遗传性的“视网膜母细胞瘤基因”。该基因位于13号染色体上，这早在1976年努森就预测到了。出乎意料的是，不同于费城染色体易位会引发白血病，这个基因不是个可怕的原癌基因。相反，这个新命名为“Rb”的基因是个英雄——这类新发现的基因又是布维里在七十多年前就预言到的。Rb是一个肿瘤抑制基因，后来发现它防御的不单是视网膜母细胞瘤，还包括骨癌等其他恶性肿瘤。患有遗传性视网膜母细胞瘤的孩子的问题在于他们的细胞中仅有一份Rb基因的功能性拷贝，而正常情况下应该有来自父母双方的两个拷贝。如果第二次突变敲除了仅存的这份拷贝，这个细胞将失去对细胞复制速度的控制能力。它就变成了癌细胞。

努森针对视网膜母细胞瘤提出的双重打击模型成了阐释致癌作用的主要范本，癌症成因的首要假说。少数几种癌症只需要一次“打击”，不过现在认为大多数的癌症都有着复杂的进程，始于遗传的突变，继以几次对遗传物质的“打击”。如果随后的这些突变出现在某些关键的时期，尤其是在很多细胞都在分裂的胎儿发育期或是童年早期，结果就会非常糟糕。汤姆斯河的教训不能被遗忘。

对汤姆斯河来说，努森的工作还传递了一个更加重要的信息：大部分在小镇的苦难环境史中浮出水面的化合物都是诱变剂——它们能够改变DNA。尽管提出了双重打击理论，努森并未探究非遗传突变可能由什么引发，而这是致癌道路上的关键步骤。他的视网膜母细胞瘤数学模型假设这些突变是随机出现的——例如接触了宇宙射线，或是在细胞分裂过程中DNA复制发生了错误。但这个领域中的每个研究者，包括努森都知道，还有其他原因会造成突变。赫尔曼·马勒已经证明了X射线是诱变剂，而且，在上世纪70年代晚期加利福尼亚的生化学家布鲁斯·埃姆斯已经——利用细菌基因，这甚至比用果蝇测试更简单——证明，几十种已知的致癌物，其中包括很多工业化合物，也同样能够造成DNA突变。^[16]

基本上，随便哪个采自汽巴嘉基或是赖克农场的样品，无论土样、地下水样品或是空气样品，其中几乎都含有至少一种诱变化合物。^[17]许多煤焦油衍生物都是诱变剂，例如苯、苯并（a）芘和对二氨基联苯。上世纪60年代让汽巴嘉基的工人们非常恐惧的树脂原料环氧氯丙烷也有致突变性。而在整个赖克农场的地下，向南方的花园路水井渗去的污染物中除了上面几种物质，还有其他几种诱变剂。

对于一个诱变剂已成包围之势的小镇，努森的研究意味着什么不言而喻：一个物质可以对DNA实施“打击”，它就有致癌风险，而人一生中最有可能在短时间之内受到一次——或者是两三次——打击的时间段就是快速发育的胎儿或幼儿期。当布鲁斯·安德森和“欧申之爱”的其他家长们听说了这个之后，他们就在想，自己的孩子究竟经受了几次打击，而这又是谁造成的。不久之后，新泽西州和美国政府就将花几百万美元去尝试找出答案。

费城儿童医院肿瘤病房的护士莉莎·博纳齐安不喜欢标新立异。1995年她二十四岁，热爱自己的工作，尊重医院的等级制度。医生告诉她病房里这么多的孩子来自汤姆斯河只是巧合，她就打算相信这个说法。尽管他们忙得没时间了解病人，但他们都是杰出的医生，给病人的治疗也很好。但医生们可能在汤姆斯河这件事上犯了错的想法在她的脑海里挥之不去。

她和丈夫亚当有一大家子亲戚，周末经常聚会，他们中很多人都住在费城周边。他俩和亚当的姐姐劳拉，姐夫埃里克·詹森的关系尤其亲密。1995年2月，嘉莉安妮·卡特的葬礼在汤姆斯河举办，几周之后的一个周五，这两家人在一起共进晚餐，话题不知怎么就转到了那场葬礼和博纳齐安对汤姆斯河的担忧上。谈话内容事先没有计划过，后来她这样回忆说：“这基本是出乎意料的。”

在这个大家庭里，劳拉·詹森在环境问题上是个权威人士。她在美国环保局的费城区办公室工作，负责危险废弃物点位的技术评估，不过汤姆斯河她没有接触过。在美国环保局工作了十一年，詹森对从公众传来的消息都有些厌烦了，这类消息通常混乱、来源不明，或者在其他方面不可靠。不过这次不一样。她的弟媳不是一个大惊小怪的人，她是医疗专业人员，在一个每年收治几千名儿童的大医院工作。吃饭的时候，博纳齐安开始说起她治疗的那些来自汤姆斯河的患儿，詹森听着。当博纳齐安请她去查一下美国环保局有没有人在调查这件事的时候，詹森答应了。后来她这样解释当时的决定：“听说你在环保局工作，人们就总是会说起他们的水不太对劲，但如果这是你的弟媳，一个在费城儿童医院切实地观察到癌症患儿的护士说起这些，你会觉得这事最好查一下。”

詹森做了调查，发现在汤姆斯河有两个超级基金的污染点位，美国环保局的健康调查没有研究过任何一个。局里是否考虑过在汤姆斯河做这种调查呢？不，她被告知没有。于是詹森决定求助于另一个鲜为人知的联邦机构，美国毒物与疾病登记处。在官僚的联邦环境机构中，这个部门从过去到现在始终是一潭死水。对拉夫运河周边进行疏散撤离七个月之后，1980年，国会在民众对危险废弃物的焦虑达到顶点的时候创建了这个机构。初衷是美国环保局负责监管污染点位的清理，而毒物与疾病登记处负责向环保局提供每个污染点位的健康风险。但毒物与疾病登记处的经费极少，无法完成这一工作，尤其是在上世纪80年代末，超级基金污染点位数量激增。截至1996年，美国环保局在超级基金上花费的钱数远超每年十亿美元（这占了其预算的百分之二十），而整个毒物与疾病登记处的预算只有六千万。^[18]

1992年斯蒂文·琼斯从美国环保局调到了毒物与疾病登记处，在此之前他负责中西部地区超级基金的清理工作。他的新职位是区域主管代表，被授予了全面的职责，而实际情况是，毒物与疾病登记处的这个区域办公室就在环保局曼哈顿办公室的一个小角落里，只有两个管理人员：琼斯和他的上司。他们主要的职责就是确保州政府和当地政府的环境健康机构能够完成那些毒物与疾病登记处——这个经费短缺的部门——所无法完成的工作。极其偶然地，琼斯会接到公众推测有癌症集群的电话，其结果往往是双方都充满了挫败感。和劳拉·詹森一样，他在这一行待得太久了，知道普通公众很难理解真正的癌症集群是怎样确定的。

所以，1995年3月的一个早晨，当斯蒂文·琼斯的电话响起，一个女人开始在电话那头谈论起新泽西州汤姆斯河可能存在癌症集群的时候，琼斯没理由不把这看成是又一次没有结果的对话。尽管如此，琼斯在听电话的时候还是捕捉到了一些引起他注意的东西。首先，打电话的人不是那种常见的焦虑的公众。劳拉·詹森先讲了她是美国环保局的雇员，并解释了这个电话并非公务，而是替一位肿瘤科护士转达她的顾虑，这名护士是她的弟媳，在费城儿童医院工作。不同于大多数来电的人，詹森转达的不是那种将各种常见成人癌症——肺癌、乳腺癌、皮肤癌等——堆叠在一起的模糊传言。她提到的是罕见的儿童癌症，尤其是脑瘤。琼斯回忆道：“她向我描述得极为详细，给我的感觉是我要不跟进就是渎职。得有人查查看了。”

琼斯和莉莎·博纳齐安、劳拉·詹森一样，对汤姆斯河化学污染的肮脏历史一无所知。同样，和这对妯娌一样，琼斯既不是个愤世嫉俗的人，也不是乐观的理想主义者，他绝不是天真的老百姓。琼斯、博纳齐安和詹森都在为那个盘根错节互相推诿的官僚体制工作。他们身处其中时间很长了，对那些总是要求调查却不知道实际情况的外行多少有些怀疑。即便如此，这次三个人都感到不能再忽视他们听到的消息了。病例数量太多，不能以巧合解释，而且每一个病例都代表着一张面孔，一个孩子，一个家庭。

这种情况下斯蒂文·琼斯觉得自己不能拒绝这名来电话的美国环保局雇员，这就像劳拉·詹森不能拒绝自己的弟媳，肿瘤科的护士一样。而莉莎·博纳齐安也觉得，自己别无选择。她必须为这些从汤姆斯河来到癌症病房的孩子们说话，为了纪念嘉莉安妮·卡特而执言。他们需要一个答案。

于是，在1995年3月13日，斯蒂文·琼斯致电新泽西州卫生部，正式要求对汤姆斯河镇的儿童癌症进行调查。

汤姆斯河随后发生的所有事都是由他们引发的，不过莉莎·博纳齐安和劳拉·詹森在1995年劳拉给斯蒂文·琼斯电话之后就淡出了。确切地说，这两名女性从未进入过公众的视野。在本书出版之前，除了琼斯和博纳齐安在费城儿童医院的几名护士同伴，所有与汤姆斯河的故事有关的人都对她俩的身份一无所知。^[19]美国毒物与疾病登记处对来电要求进行调查的公民有严格的保护政策：打电话的人有权保持匿名。在当时，这两位妯娌不想透露姓名，尽管多年之后她们改变了主意。詹森觉得自己没什么可做的了，而博纳齐安不想在医院掀起风波。后来她解释道：“我觉得自己能做的都做了，现在该到专家出场了。”

多年之后，这位“费城儿童医院的匿名护士”——人们都这么叫她——在汤姆斯河将获得传奇般的地位，因为正是她引起了政府的全方位关注。尽管如此，她的身份依旧无人知晓——即便是琳达·吉利克也不知道。因为没有可靠的信息，这位无名的护士成了一块任人描画的白板，汤姆斯河这出大戏中的各种角色都以自身的需要刻画着她的形象。美国毒物与疾病登记处认为，这名护士参加了某次在费城儿童医院举办的关于环境因素诱发癌症的研讨会，之后对汤姆斯河的癌症集群现象发生了兴趣。而一些汤姆斯河的家庭则听说她是因为在镇上有亲戚，而且自己也做了母亲才参与进来的。甚至有传言说她在汤姆斯河长大。这些都不对。博纳齐安是费城本地人，当时还没有孩子。她没参加过什么研讨会，除了那几家在病房里遇到的汤姆斯河家庭，她和那个小镇没有联系。

1995年詹森致电美国毒物与疾病登记处，随后的几年里她和博纳齐安偶尔会看到调查汤姆斯河的消息：报纸标题上的只言，或是六点钟新闻里的片语。但生活还在继续，他俩都无暇顾及那场在汤姆斯河上演的、由他们所触发的离奇事件。1995年11月，劳拉·詹森产下一子，取名凯文。次年1月，莉莎·博纳齐安的女儿阿曼达出生，她休假离开了医院，随后在1997年生下第二个孩子。1999年她正式辞职。博纳齐安对这份工作的热爱从未终止，但同时做好母亲和肿瘤科护士实在很难——尤其还要平衡好两者的情感需求。

博纳齐安回忆自己在病房工作的最后一天，看到一位母亲和自己垂死的孩子躺在床上，“她抱着自己小小的女儿一遍又一遍地说：‘没有了你我还能做什么？没有了你我还能做什么？’对我来说就是这样，当时我有了自己的孩子，那种感觉尤其真实。我真的该离开了。”

而劳拉·詹森仍旧在美国环保局工作，负责执行超级基金和水污染项目，这些工作在繁文缛节中缓慢推进。那通电话过去十三年之后，再次反思那次无心之举的重要意义，她说：“在美国环保局呆了二十三年，那通电话也许是我对保障公共健康和保护环境所做的最大的贡献。我想，那是我一生的重要时刻。”

【注释】

[1]本章中关于西奥多·布维里生平与成就的内容出自下列文献：Fritz Baltzer，“Theodor Boveri”，Science 144（May 15，1964）：809—815；Ulrich Wolf，“Theodor Boveri and His Book On the Problem of the Origin of Malignant Tumor”，in Chromosomes and Cancer，ed．James German（John Wiley and Sons，1974），1—20；及Thomas Ried，“Homage to Theodor Boveri（1862—1915）：Boveri’s Theory of Cancer as a Disease of the Chromosomes，and the Landscape of Genomic Imbalaces in Human Carcinomas”，Environmental and Molecular Mutagenesis 50（2009），593—601。

[2]1901年布维里给一位科学同行的信中写道：“综合考虑各方面因素，我认为最终可以确认基本的观点。我已经确定，是染色体赋予了每个个体不同的特质，只有在某些特定的排列组合下才会有正常的发育。”上述内容见于Wolf，“Theodor Bover and His Book”，7。

[3]西奥多·布维里论述癌症的书出版于1914年，书名为Zur Frage der Entstehung Maligner Tumoren（《恶性肿瘤起源问题》）。

[4]正如癌症遗传学家阿兰·巴尔曼九十年之后所说，如果现代的读者用“基因”这个词替换“染色体”（布维里还无法观测染色体中装载的遗传装置），布维里在1914年就试图预言下面几种机制的发现：致癌基因，肿瘤抑制基因，甚至是端粒——染色体末端的保护“帽”，随着生物的衰老每一次细胞分裂时都会变短，从而增加了患癌的风险。见于阿兰·巴尔曼的“Cancer Genetics：From Boveri and Mendel to Microarrays”，Nature Reviews Cancer 1（October 2001）：77—82。

[5]西奥多·布维里在《恶性肿瘤起源问题》中写道：“癌症与某些化学刺激之间的联系比我之前提到的癌症与物理因素之间的联系更明显。”见于Henry Harris再版于Journal of Cell Science 121，Supp．1（20008）：1—84中。

[6]本章中关于赫尔曼·J·马勒生平与成就的简述根据下述文献整理：Guido Pontecorvo，“Hermann Joseph Muller，1890—1967”，Biographical Memoirs of the Fellows of the Royal Society 14（November 1968）：349—389；Daniel J．Kevles，“Hermann J．Muller”，Science 214（December 11，1981）：12323—12333；及Tove Mohr，“Hermann J．Muller，1890—1967：An Appreciation by a Friend”，Journal of Heredity（1972）：132—134。

[7]赫尔曼·马勒曾有一次听说竞争对手获得诺贝尔奖后过量服食安眠药试图自杀，第二天搜索救援小组在得克萨斯大学附近的树林中找到了昏迷中的马勒。

[8]托马斯·爱迪生是最早发明X射线成像机器（或是荧光检查仪）的人之一，他同时也是最早注意到长期、直接暴露于X射线下很可能致癌的人之一。他的一名助手，协助爱迪生发明白炽灯的玻璃吹制工克拉伦斯·麦迪逊·达利在展示荧光检查仪的过程中手部出现严重的放射性烧伤，并患上了癌症。左手和右手四指截肢，促使爱迪生宣布他不再会与X射线打交道。在1903年8 月31日发表于纽约《世界报》的文章中他说：“别跟我说X射线，我怕它。”第二年达利因癌症转移去世。

[9]Hermann J．Muller，“Artificial Transmutation of the Gene”，Science 66：1699 （July 22，1927）：84—87．

[10]Hermann J．Muller，“Time Bombing Our Descendants”，American Weekly，January 3，1948．

[11]癌症的遗传易感性是指某些个体因为某些特殊的基因组合造成相对于普通人群更容易患上癌症。——译者

[12]Hermann J．Muller，“Time Bombing our Descendants”，American Weekly，January 3，1948．

[13]Peter Armitage and Richard Doll，“The Age Distribution of Cancer and a Multi‐Stage Theory of Carcinogenesis”，British Journal of Cancer 8：1（March 1954）：1—12．

[14]Alfred G．Knudson，“Mutation and Cancer：Statistical Study of Retinoblastoma”，Proceedings of the National Academy of Sciences 68：4（April 1971）：820—823．

[15]阿尔弗雷德·努森提出了突变与癌症研究史上远见卓识的概念：“癌症的双重（可多可少）基因打击”，Nature Reviews Cancer 1（November 2001）：157—162。也可见于Ezzie Hutchinson对努森的访谈“Alfred Knudson and His Two‐Hit Hypothesis”，Lancet Oncology 2（October 2001）：642 645。

[16]埃姆斯实验使用突变后不能产生组氨酸的沙门氏杆菌，没有组氨酸细菌就不能生长。测试将这种突变的沙门氏菌接种在含有少量组氨酸和待测试化合物的培养基中。细菌会生长一段时间，直到组氨酸被耗尽生长就会停止——除非待测化合物造成了细菌DNA的突变，变回了可以自己产生组氨酸的基因型。如果待测化合物具有高致突变能力，沙门氏菌将发生突变，即便在缺乏组氨酸的培养基中也会茁壮生长。某些测试中选用有外壳缺陷的细菌，这样它们对待测化合物更加敏感。有时会在培养基中加入肝酶以模仿人体代谢过程，代谢经常会改变摄入后合成化合物的分子结构。

[17]诱变化合物的确认过程不总是泾渭分明的，很大程度上取决于采用的检测方法。本章中所列出的确认为诱变剂的化合物均由两个政府资料确认：Walter W．Piegorsch and David G．Hoel，“Exploring Relationships between Mutagenic and Carcinogenic Potencies”，National Institute of Environmental Health Science，Mutation Research 196（1988）：161—175，167—169，table 2；以及“2007 Right to Know Special Health Hazardous Substance List：Mutagens”，available online from the New Jersey Department of Health and Senior Services。

[18]United States General Accounting Office，Superfund Program：Current Status and Future Fiscal Challenges，July 31，2003．

[19]多亏有费城儿童医院护士长Ellen Tracy的帮助，作者才得以认识并采访到莉莎·博纳齐安。2007年作者联系到了在肿瘤病房工作多年的Tracy，向她询问是否知道十二年前匿名启动了汤姆斯河镇调查的护士是谁。她确实知道。Tracy同意找到那名护士并问问她是否愿意接受采访。莉莎·博纳齐安同意了，她认为经过了这么长时间，她不再在医院工作了，没必要再保持匿名了。劳拉·詹森仍在美国环保局费城办公室工作，对此也表示认同。