第二节 甘油三酯的代谢
甘油三酯是由1分子甘油和3分子脂肪酸脱水缩合后形成的酯，是机体内主要的脂类。在正常情况下脂肪的合成与分解处于动态平衡。
一、甘油三酯的分解代谢
除成熟红细胞外，其他各组织细胞几乎都有氧化利用脂肪及其代谢产物的能力，但它们很少利用自身的脂肪，而主要是利用脂肪组织中动员的脂肪酸。
1．脂肪动员
储存在脂肪组织中的脂肪，在脂肪酶（包括甘油三酯脂肪酶、甘油二酯脂肪酶和甘油一酯脂肪酶）的依次催化下，逐步水解为脂肪酸和甘油释放入血液，以供全身各组织利用，此过程称为脂肪的动员（水解）。脂肪的动员过程如下：
其中，甘油三酯脂肪酶是脂肪动员的限速酶，此酶受多种激素的调节，故称为激素敏感性甘油三酯脂肪酶。肾上腺素、去甲肾上腺素、胰高血糖素、肾上腺皮质激素等能使该酶活性增强，促进脂肪水解，这些激素称为脂解激素；胰岛素、前列腺素可使该酶活性降低，抑制脂肪水解，故称为抗脂解激素。这两类激素的协同作用使体内脂肪的水解速度得到有效的调节。禁食、饥饿或交感神经兴奋时肾上腺素等脂解激素分泌增加，脂肪分解加速；进食后胰岛素分泌增加，脂肪分解作用降低。
2．甘油的代谢
脂肪动员所产生的甘油溶于水，直接由血液运输到肝、肾和小肠黏膜等组织细胞。一方面甘油经甘油磷酸激酶催化生成α－磷酸甘油后，再脱氢生成磷酸二羟丙酮，后者可进入糖代谢途径彻底氧化分解生成CO2和H2O，并释放能量；另一方面，甘油也可异生为葡萄糖和糖原。肌肉和脂肪组织因甘油磷酸激酶活性很低，故不能很好地利用甘油。甘油代谢过程如下：
3．脂肪酸的氧化
脂肪动员所产生的游离脂肪酸释放入血液后，与清蛋白结合形成脂酸－清蛋白，随血液循环运输到全身各组织进行利用。在氧供应充足的条件下，脂肪酸在体内可分解为CO2和H2O，并释放大量能量。机体除脑、神经组织及红细胞等不能直接利用脂肪酸外，大多数组织都能利用脂肪酸氧化供能，其中，以肝和肌肉最为活跃。脂肪酸在体内的氧化分解是从羧基端β－碳原子开始的，故称为β－氧化。β－氧化是在线粒体基质中进行的，大致可分为活化—转移—氧化三个阶段。
（1）脂肪酸的活化：脂肪酸氧化前先在细胞质中进行活化。在辅酶A（CoA—SH）和Mg2＋的参与下，由ATP供能，脂肪酸经内质网及线粒体外膜上的脂酰CoA合成酶催化，生成其活性形式——脂酰CoA。生成的脂酰CoA是一种高能化合物，水溶性强，从而提高了其代谢活性。脂肪酸的活化过程如下：
该反应为脂肪酸分解中唯一耗能的反应。
（2）脂酰CoA进入线粒体：脂肪酸氧化的酶复合体存在于线粒体基质内，而长链脂酰CoA不能直接通过线粒体内膜进入线粒体，需由线粒体内膜两侧的特异转运载体——肉毒碱转运，并在位于线粒体内膜两侧的肉碱脂酰转移酶Ⅰ和Ⅱ的催化下，穿过线粒体内膜转入线粒体基质中进行氧化分解。
首先，存在于线粒体外膜的肉碱脂酰转移酶Ⅰ（CATⅠ）催化肉碱和长链脂酰CoA生成脂酰肉碱，后者即可在线粒体内膜的肉碱脂酰转移酶的作用下，通过内膜进入线粒体基质内。进入线粒体基质内的脂酰肉碱，则在位于线粒体内膜内侧的肉碱脂酰转移酶Ⅱ（CATⅡ）催化下，转变为脂酰CoA，并释放肉碱。脂酰CoA即可在线粒体基质中进行氧化分解。整个过程如图8－1所示。
图8－1 脂酰CoA进入线粒体示意图
此转运过程是脂肪酸氧化的限速步骤，肉碱脂酰转移酶Ⅰ是限速酶。当处于饥饿、高脂低糖膳食等情况或患有糖尿病时，体内的糖供应相对不足，糖的利用率降低，需脂肪酸氧化供能时，该酶活性增高，脂肪酸氧化供能增加。
（3）饱和脂肪酸的β－氧化：进入线粒体基质的脂酰CoA，从脂酰基β－碳原子开始依次进行脱氢、加水、再脱氢和硫解四步连续反应。每一步反应都需特异的酶催化，这些酶互相结合形成多酶复合体，称为脂肪酸氧化酶体系。1分子脂酰CoA每进行一次β－氧化，生成1分子乙酰CoA和1分子比原来少2个碳原子的脂酰CoA。每次β－氧化包括下面四个连续的酶促反应。
①脱氢：脂酰CoA在脂酰CoA脱氢酶（辅基FAD）催化下，在α－碳原子和β－碳原子上各脱去1个氢原子，生成反Δ2－烯酰CoA，脱下的2个氢原子由辅基FAD接受生成FADH2。
②加水：反Δ2－烯酰CoA经烯酰水化酶的催化，加1分子H2O生成β－羟脂酰CoA。
③再脱氢：β－羟脂酰CoA在β－羟脂酰CoA脱氢酶（辅酶NAD＋）催化下，脱去β－碳原子上的2个氢原子，生成β－酮脂酰CoA，脱下的2个氢原子由NAD＋接受生成NADH＋H＋。
④硫解：β－酮脂酰CoA在β－酮脂酰CoA硫解酶的催化下和1分子CoA—SH作用，能使碳链断裂，生成1分子乙酰CoA和1分子比原来少2个碳原子的脂酰CoA。
以上生成的比原来少2个碳原子的脂酰CoA再进行脱氢、加水、再脱氢、硫解反应，如此反复进行，直至脂酰CoA完全氧化为乙酰CoA，最终完成脂肪酸β－氧化。脂酰CoA的β－氧化过程如图8－2所示。
图8－2 脂酰CoA的β－氧化过程
长链偶数碳原子的脂肪酸可生成若干分子的乙酰CoA，同时产生若干还原型的FADH2和NADH＋H＋。乙酰CoA进入三羧酸循环被彻底氧化生成H2O和CO2，并释放能量，FADH2和NADH＋H＋进入呼吸链通过氧化磷酸化产生能量。
产生的能量，除一部分以热能形式维持体温外，其余以化学能形式储存在ATP中。现以软脂酸为例计算ATP的生成量。软脂酸是16个碳原子的饱和脂肪酸，需经7次β－氧化，产生7分子FADH2，7分子NADH＋H＋及8分子乙酰CoA。因此在β－氧化阶段生成（1．5＋2．5）×7＝28分子ATP，在三羧酸循环阶段生成10×8＝80分子ATP。由于脂肪酸活化时消耗了相当于2分子ATP。故1分子软脂酸完全氧化分解净生成28＋80－2＝106分子ATP。由此可见，脂肪酸是体内重要的能源物质。
知识链接
脂肪酸β－氧化
脂肪酸β－氧化的提出：1904年，Knoop用不能被机体分解的苯基标记脂肪酸的ω甲基，以此喂养犬和兔，发现如果喂标记偶数碳的脂肪酸，尿中排出的代谢物均为苯乙酸，如果喂标记奇数碳的脂肪酸，则尿中排出的代谢物均为苯甲酸。据此他提出脂肪酸在体内的氧化分解是从羧基端β－碳原子开始，且每次断裂2个碳原子的“β－氧化学说”，这是同位素示踪技术未建立前颇有创造性的实验。
4．酮体的代谢
脂肪酸在心肌、骨骼肌等组织中能够彻底氧化成CO2和H2O，同时释放能量。而在肝内，由于β－氧化酶复合体的活性很高，同时又含有丰富的合成酮体的酶类，因此在肝中，脂肪酸β－氧化生成的大量乙酰CoA，除彻底氧化并释放能量供肝利用外，另一个代谢去路是转变为乙酰乙酸、β－羟丁酸和丙酮三种物质，这三种物质统称为酮体。其中，β－羟丁酸约占酮体总量的70%，乙酰乙酸约占30%，丙酮含量极微。
（1）酮体的生成：酮体是肝脏中脂肪酸分解代谢特有的中间产物。在肝细胞线粒体内，以乙酰CoA为原料合成，其基本过程如下。
①2分子乙酰CoA在乙酰乙酰CoA硫解酶催化下缩合成乙酰乙酰CoA，并释放出1分子CoA～SH。
②乙酰乙酰CoA在羟甲基戊二酸单酰CoA合成酶的催化下，再与1分子乙酰CoA缩合生成羟甲基戊二酸单酰CoA（HMG CoA）。
③羟甲基戊二酸单酰CoA在HMG CoA裂解酶催化下裂解，生成1分子乙酰乙酸和1分子乙酰CoA。大部分乙酰乙酸在线粒体内膜β－羟丁酸脱氢酶催化下被还原成β－羟丁酸（此过程为可逆反应），乙酰乙酸也可自动脱羧生成少量丙酮。酮体的生成过程如图8－3所示。
图8－3 酮体的生成过程
肝线粒体内含有各种合成酮体的酶，因此生成酮体是肝特有的功能，是脂肪酸在肝内进行β－氧化的必然产物，也是肝向肝外组织输出的一种能源物质。但是肝氧化酮体的酶活性很低，所以肝不能氧化酮体，其产生的酮体可透过细胞膜进入血液循环，运输到肝外组织进一步氧化利用。
（2）酮体的利用：肝外许多组织具有活性很强的氧化利用酮体的酶，如心、肾、脑及骨骼肌线粒体中均有琥珀酸单酰CoA转硫酶，在琥珀酰CoA存在下，可使乙酰乙酸活化成乙酰乙酰CoA，再经硫解酶作用分解成2分子乙酰CoA，后者进入三羧酸循环被彻底氧化，这是酮体利用的主要途径。
另外，心、肾、脑线粒体中还存在乙酰乙酸硫激酶，可使乙酰乙酸活化生成乙酰乙酰CoA，后者经硫解酶作用分解为2分子乙酰CoA，再进入三羧酸循环彻底氧化。
β－羟丁酸脱氢后转变成乙酰乙酸，再经上述途径氧化。
正常情况下，丙酮量少、易挥发，可经肺呼出。
酮体的利用过程如图8－4所示。
图8－4 酮体的利用
（3）酮体代谢的生理意义：酮体是肝输出能源的一种形式。与脂肪酸相比，酮体分子小，易溶于水，便于血液运输，容易通过血脑屏障和毛细血管壁。所以在正常情况下，肝生成的酮体能迅速被肝外组织利用。酮体是肌肉，尤其是脑组织的重要能源。由于脑组织不能氧化脂肪酸却能利用酮体，因此当长期饥饿及糖供应不足时，酮体可代替葡萄糖成为脑组织的主要能源。
正常人的血液中仅含有少量酮体，为0．03～0．5mmol/L。但是在长期饥饿（糖供应不足）、患有严重糖尿病（糖利用障碍）时，胰岛素分泌减少或作用低下，而胰高血糖素、肾上腺素等分泌上升，导致脂肪动员加强。若脂肪酸在肝内分解增多，则酮体生成过多，尤其对于未控制糖尿病患者，血液酮体的含量可高出正常情况的数十倍，这时，丙酮约占酮体总量的一半。丙酮有挥发性和特殊气味，常可从患者的气息嗅到其特有的烂苹果味，可借此对疾患作出诊断。当酮体生成超过肝外组织利用的能力时，会引起血液中酮体异常增多，称为酮血症。由于酮体中的乙酰乙酸、β－羟丁酸是有机酸，体内酮体过多可导致代谢性酸中毒，过多的酮体可随尿排出，引起酮尿。
二、甘油三酯的合成代谢
人体大部分组织都可以合成甘油三酯，但主要合成场所是肝、脂肪组织和小肠。甘油三酯的合成是在细胞质中进行的，其合成过程包括α－磷酸甘油的生成、脂肪酸的合成以及甘油三酯的合成。
1．α－磷酸甘油的生成
α－磷酸甘油主要由糖代谢的中间产物磷酸二羟丙酮还原生成。在α－磷酸甘油脱氢酶催化下，糖酵解途径的中间产物磷酸二羟丙酮还原生成α－磷酸甘油；α－磷酸甘油也可来自甘油的磷酸化，即在甘油激酶的催化下，消耗ATP生成α－磷酸甘油。α－磷酸甘油的生成过程如图8－5所示。
图8－5 α－磷酸甘油生成过程
2．脂肪酸的合成
（1）合成原料：合成脂肪酸的原料是乙酰CoA，主要来自糖的氧化分解。合成脂肪酸的酶系在细胞质。因此，在线粒体中产生的乙酰CoA必须进入细胞质中才能作为合成脂肪酸的原料。乙酰CoA自身不易透过线粒体内膜，须通过柠檬酸－丙酮酸循环，将其由线粒体转运至细胞质，如图8－6所示。
合成中所需的供氢体NADPH＋H＋，由磷酸戊糖途径产生；此外，还需CO2、Mg2＋、Mn2＋、ATP和生物素参加。
在细胞质中，以乙酰CoA为原料合成脂肪酸的过程并不是β－氧化的逆过程，而是以丙二酸单酰CoA为基础的连续反应。
（2）丙二酸单酰CoA的合成：脂肪酸的合成过程中仅有1分子乙酰CoA是直接参与反应，其他均需先羧化，即乙酰CoA在乙酰CoA羧化酶的催化下，由碳酸氢盐提供CO2，ATP供给能量，生成丙二酸单酰CoA，才能参与脂肪酸的合成。
图8－6 柠檬酸－丙酮酸循环
乙酰CoA羧化酶是脂肪酸合成的限速酶，此酶活性受膳食成分和体内代谢物的调节。
（3）脂肪酸合成：脂肪酸是乙酰CoA及丙二酸单酰CoA在脂肪酸合成酶系催化下合成的。脂肪酸合成酶系是由7种酶蛋白和酰基载体蛋白（ACP）聚合在一起构成的一个多酶复合体，脂肪酸的合成过程实际上是以ACP为核心，完成7种酶所催化的反应。脂肪酸的合成就是由7分子丙二酸单酰CoA与1分子乙酰CoA在脂肪酸合成酶系催化下，经过“缩合－加氢－脱水－再加氢”的循环反应过程，每次循环使碳链延长2个碳原子，连续7次循环后，最后生成软脂酰，经硫酯酶水解释放十六碳软脂酸。
软脂酸的合成总反应式如下：
体内合成的脂肪酸经硫激酶催化，ATP提供能量，与CoA—SH反应生成脂酰CoA后，再参与甘油三酯的合成。
（4）脂肪酸碳链的加长：脂肪酸合成酶催化合成的脂肪酸是软脂酸。更长碳链的脂肪酸则是对软脂酸的加工，使其碳链延长。碳链延长在肝细胞的内质网或线粒体中进行。
3．甘油三酯的合成
人体合成甘油三酯是以α－磷酸甘油和脂酰CoA为原料，主要在肝、脂肪组织及小肠细胞内质网中经脂酰基转移酶的催化逐步合成的。合成过程有以下两个途径。
（1）甘油一酯途径：该途径的主要特点如下：以甘油一酯为起始物，与2分子脂酰CoA在脂酰CoA转移酶的催化下生成甘油三酯。此途径是小肠黏膜细胞利用食物脂类物质的消化降解产物为原料合成甘油三酯的主要途径。反应过程如图8－7所示。
图8－7 甘油一酯途径
（2）甘油二酯途径：该途径的主要特点如下：以脂酰CoA先后酯化α－磷酸甘油及甘油二酯合成甘油三酯的过程。此途径是肝细胞及脂肪细胞内生成甘油三酯的主要途径。反应过程如图8－8所示。
图8－8 甘油二酯途径
一般情况下，脂肪组织是储存脂肪的仓库。肝细胞虽能合成大量脂肪，但不能储存脂肪。肝合成的甘油三酯主要与载脂蛋白、磷脂和胆固醇组装成极低密度的脂蛋白（VLDL），由肝细胞分泌入血，经血液循环向肝外组织输出。若磷脂合成不足、载脂蛋白合成障碍或甘油三酯合成量超过了肝脏的外运能力，多余的甘油三酯会在肝细胞中聚集，导致脂肪肝。
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