研发抗癌新药

近日，与《自然》（Nature）《科学》（Science）杂志齐名的《美国科学院院报》（PNAS）刊登了一篇医学论文，该文指出新一代治疗性癌症疫苗Globo H-DT（OBI-833）可以在癌细胞的干细胞上找到Globo抗原，与它结合并将其消灭。这一发现于药物治疗癌症而言具有里程碑式的意义，因为癌症干细胞如果可以被抗体找到并消灭，那么即使癌细胞发生了转移，其源头也可寻觅，使得治疗更有成效。

该研究成果，不仅将论文撰写方台湾中央研究院的声誉推向了新的高度，也让其合作方台湾浩鼎生技股份有限公司（OBI Pharma,Inc.，以下简称浩鼎）走进了更多人的视线。进一步挖掘后，舆论发现，在癌症主动免疫疗法与Globo-H抗原研究领域，浩鼎已经深耕十余年，其研发成果已近成熟，或将改变癌症药物治疗领域的现有格局。

时至今日，药物治疗癌症技术已经相对完善，化疗以外的方向主要分为两类，一类是单株抗体，标靶并找到癌细胞，再利用身体的免疫系统将其消灭。这类方法已有很多成功的例子，市场上的药物大多归属此类。另一种方法是不用单株抗体，利用身体本有的机制创造特殊抗体消灭癌细胞，称为主动免疫疗法。“单株抗体已经有十来种成果，但是主动免疫疗法尽管已经提出了30多年，却还没有成功的例子。”浩鼎生技创始人、董事长张念慈介绍说。相较单株抗体疗法，主动免疫疗法的定位准确度更高，副作用非常小，能针对细胞的特异性，实现个性化治疗。

要实现主动免疫疗法，必须先找到一个显著的癌细胞抗原。癌细胞的表面会发生不同于正常细胞的变化，其中大多数变化是量变而非质变，检测起来易造成混淆和错误。从20世纪90年代开始，张念慈和他的团队就开始研究跟踪癌细胞的变化，希望找出其中易检测的质变，并最终成功锁定了Globo-H（六醣醣脂质）这一抗原。Globo-H的特殊性在于它只会在癌细胞上体现出来，正常细胞不会体现，所以由Globo-H引发的特殊本有抗体绝对不会攻击正常的细胞，不仅精确度高，而且于患者的副作用小。

为了将这一发现转化为药物成果，张念慈经历了漫长的试验与等待过程：“主动免疫疗法之前没有成功的经验，我们不清楚产生的抗体够不够量，能不能有效杀死癌细胞，抑制肿瘤转移，直至帮助患者痊愈，这些都需要试验证明。”

试验始于20世纪90年代末期，当时张念慈团队的合作方是纪念斯隆-凯特琳癌症中心(MSKCC)，后者是世界上历史最悠久、规模最大的私立癌症中心。试验针对两类癌症患者，一类是晚期乳癌患者（四期、五期），一类是晚期前列腺癌患者。在八年的追踪时间过后，这一试验取得了堪称奇迹般的成效。27个参与试验的晚期乳癌患者，最终有14个存活并且痊愈，而众所周知，普遍晚期乳癌患者的存活率是25%。此外，21名晚期前列腺癌病人中，追踪的10名病患也有9名存活8年以上。

张念慈近照

这一结果给予了张念慈无尽动力。“我们知道这个方向是有希望的，所以从2002年开始，我们首先将Globo-H的应用方向锁定在了晚期乳癌患者上。”他说。当时MSKCC的试验并未采用双盲法（病人及医护人员均不能分辨治疗药品或对照药品），为了增强药品的说服力，张念慈遵循最严谨的新药流程，开始了新一轮临床试验。

这一次，他将治愈率数值标准对准了业内知名药物赫赛汀（Herceptin、曲妥珠单抗）。赫赛汀是针对乳癌细胞表面荷尔蒙的一个单株抗体，它是转移性乳癌标靶药物市场上的唯一选择，能将患者的均复发期从6个月延长至9个月，存活率从25%提升到50%，其年销售额高达60亿美元。

撇开单株抗体的副作用不论，赫赛汀的应用被局限在了HER-2阳性乳癌，而HER-2这个受体，乳癌病人中只有三分之一的患者群具有，剩余的三分之二只能采取化疗或是其他有毒性荷尔蒙疗法。

与之对照的是，浩鼎生技的第一代产品OBI-822，其临床试验的适用人群占乳癌患者的85%以上，已完成第一期临床实验的治愈率更是高达75%。这一令业界瞩目的数据也使得张念慈本人更信心满满，在新药审批的申请中，他将OBI-822的治愈率定在了与单株抗体药品持平的50%这一高水准。

如今，OBI-822已经步入了三期大型临床试验，参与试验的患者包括了亚洲、美洲等多种族、多年龄层次的逾300人，主要针对四期转移性的乳癌，即至少两个器官以上的癌细胞转移。“乳癌的转移一半都是骨骼转移，我们的试验病患则是再加上另外一个转移器官，较常见的是大肠、肺部和卵巢。”张念慈介绍说。

在一代药品临床试验的过程中，十余年主动免疫疗法的探索研究厚积薄发，给了张念慈更多惊喜。团队发现，Globo-H的适用度很高，不仅在乳癌细胞上显著，在卵巢癌、胰脏癌、肺癌、胃癌等其他八大类常见癌症上，都有高度的表现。同时，在OBI-822的基础上，浩鼎的团队研发出了第二代产品OBI-833。“我们的药品注重激发人体免疫系统的特殊抗癌抗体，抗体分属于体液免疫系统（Ig M）和细胞免疫系统（Ig G），第一代产品是Ig M比较强，第二代则是以Ig G为主。”更强的细胞免疫系统有更长的记忆时间，可以被应用于顽固的癌细胞，如卵巢癌、肺癌、胰脏癌等，因为细胞免疫系统持续的时间更长，攻击性更强。

手握两代产品，张念慈将主动免疫疗法的路线进行了划分，两代产品各自推进，针对不同的病症。在他的计划里，二代产品OBI-833将首先试验于目前极难治疗的转移胰脏癌。此前，晚期胰脏癌与死亡几乎划上了等号，四期五期患者的存活时间往往只有一年左右。OBI-833则有望成为这一生死天平上的重要砝码。

另一方面，在Globo-H临床药理学的测试中，张念慈和团队还有意外收获，这一收获的意义，甚至不亚于两代药品。“我们发现可以利用这个平台，侦测到极为少量的针对癌症的自然抗体。”张念慈介绍说。产生癌细胞后，人的身体里会自然生出与Globo-H相关的抗体，有这类抗体，表明身体里曾经有过癌细胞或是现在仍有癌细胞。这类抗体绝大多数无法产生有意义的疗效，但Globo-H这一平台，可以提供比目前市场上检测平台精准度至少高1000倍的数据，而且不会引起正常细胞的反应。在这一平台的支持下，浩鼎可以研发出非常早期的癌症检测和预防体系。“很多癌症早期是没有症状的，等到症状出现，癌细胞已经扩散，便很难根治了。比如胰脏癌转移到肝部，那基本就很困难了。我们现在的理论是在肿瘤产生之前，检测出身体的反应。”张念慈说。

延伸并确保第一代产品的稳定性，推广试验第二代产品的应用范围，建立可应用的Globo-H检测平台，这三条主线，构成了浩鼎生技的癌症检测、治疗体系。这一体系，不仅契合了当下最火热的主动免疫疗法市场，更代表了癌症治疗这一超过2000亿美元市场的未来方向。

从个人的角度来看，这一体系也实现了张念慈的经年夙愿。20余年前，他就提出了以醣基为核心的药物发展方向，却因种种纷扰未能如愿。如今看来，长年积淀并非弊事，它使得浩鼎生技的每一步都走得更为稳健。