狼疮肾炎肾小球滤过率多少算正常

第二节　狼疮性肾炎

狼疮性肾炎(lupus nephritis，LN)是系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)的一个重要组成部分，也是SLE患者常见的死亡原因之一。SLE是一个十分古老的疾病。1230年Rogerius和1500年Paracelsus分别对其作过详细描述，称患者面颊部皮肤所出现的红色溃疡病变，为“lupus”(即“狼脸”的意思)。1838年，Cazenave和Schedel首先命名其为盘状红斑狼疮(discoid lupus erythematosus)。直至19世纪末和20世纪初，人们开始认识该病还可同时累及内脏器官。1895～1903年间，Osler曾较详细地描述其各种内脏病变。1935年，由Baehr首先报道其肾损害可表现为肾小球细胞增生、血管襻呈白金耳样改变和肾球囊内纤维蛋白聚集等病变。1951年，Coons等应用免疫荧光技术，检测其病变肾小球内存在自身抗体。1958年，Friou等分别从患者血清和组织中检测到抗核抗体，并逐渐明确其发病与自身抗核抗体有关，并确认其是一种较为常见的自身免疫性疾病。

SLE在某些人群(黑种人、华人等)中有较高的发病率，其人口之比为1∶2500，尤好发于年轻女性，在育龄期妇女之比可高达1∶700 ，男女之比约为1∶9。SLE可累及人体的多个系统，并伴有多种自身抗体形成，其中以核抗原抗体为主，包括抗DNA抗体(如抗dsDNA、ssDNA抗体)、抗组蛋白抗体、抗非组蛋白抗体(如抗Sm抗体)和抗核仁抗原抗体等(表3-3)，还可出现针对胞质成分、血细胞表面抗原的抗体等。近年研究表明，抗dsDNA抗体、抗Sm抗体在SLE病例中有较高的发生率(分别为60%和30%左右)，故对其诊断有一定的特异性。急性发作期，还常伴有血循环免疫复合物和补体(如CH50及其他补体成分)水平的下降。SLE可呈急性或隐匿起病，病程迁延、反复发作，多呈慢性经过。其临床表现十分多样，包括:①面部蝶形红斑;②皮肤盘状红斑;③光敏感增加;④口腔溃疡;⑤多发性关节痛;⑥浆膜炎(如胸膜炎、心包炎);⑦肾脏损害;⑧神经系统症状;⑨全血细胞减少;⑩免疫性疾病相关指标(如抗DNA抗体、抗Sm抗体、抗磷脂抗体)的升高;〇11间接免疫荧光法等可测得抗核抗体等。根据美国风湿病学学院(American College of Rheumatology)(1997年)对SLE分类所作的修订诊断标准，认为只要患者符合上述11项指标中的4项，就可确定患者患有SLE病。

表3-3　各种抗核抗体在SLE患者中的检出率

注:ANA，抗核抗体; IF，免疫荧光; Sm，Smith抗原; RNP，核糖核蛋白。

(本表摘自Abbas AK撰写的《免疫性疾病》。见:Kumar V，等主编的《Robbins and Cotran's疾病病理学基础》第7版，第229页)

LN是指SLE累及肾脏者，其发生率较高，可高达60%，有学者对其肾活检组织作免疫病理和电镜检查，则发现几乎所有SLE病例，均可出现肾组织的病变。LN患者多以蛋白尿为临床症状，约半数病例可表现为肾病综合征，多数病例可伴有血尿(镜下为主)，尿液常规检查常可发现透明管型、颗粒管型和红细胞管型，约1/4患者可伴有轻度高血压，偶可表现为急性肾炎综合征或急性肾衰竭。

【病因和发病机制】

本病的病因和发病机制尚未阐明，但其发病的根本原因在于患者不能维持自身的免疫耐受功能，从而在机体内产生一系列可直接损害，或以免疫复合物沉积的形式损害组织的自身抗体。目前认为，与其发病相关的主要因素如下。

(1)遗传因素据资料统计，单卵孪生者的发病一致性可高达25%，而在双卵孪生者中，仅为1%～3%;又据对其高发性家族成员的统计，自身抗体在无临床表现的直系亲属中可高达20%;部分患者还存在遗传性补体成分(C2、C4或C1q)缺陷，可能会损害对循环免疫复合物的清除功能，从而促进其在组织内的沉积而引起组织损伤;另有研究表明，MHC基因可调控某些特异性自身抗体的产生; HLA-DQ位点特异多态性与抗dsDNA、抗Sm抗体的产生有关;多种非MHC基因也参与SLE的发病; HLA-DR2、HLADR3、HLA-A10、HLA-B18、HLA-BWl5抗原者与SLE发病有密切相关性。这种种迹象表明，遗传因素在本病的发生中占有重要地位。

(2)非遗传因素包括:①药物，如肼屈嗪(肼苯达嗪)、普鲁卡因胺等多种药物可引起SLE样反应，血中出现抗核抗体，但停药后常可自愈;②紫外线照射，这一重要的环境因素，常可使某些患者的病情加剧或恶化，但其机制不明，可能与射线照射激起免疫系统异常有关;③性激素，本病在育龄段人群中，女性发病较男性高10倍之多，其病情在妊娠期常加重，且与月经周期有关，可见雌激素对本病发生和进展有促进作用。

(3)免疫因素患者免疫功能的根本性紊乱是SLE发病机制中的一个重要环节。尽管患者T、B细胞均有功能异常，但至今仍未从中确定其哪一种改变是SLE的真正病因。多年来，一直将固有B细胞的功能亢进视为在SLE发病中的重要角色，然而近年来，通过对抗dsDNA抗体的分子分析，强烈表明其并不是由多克隆活化的B细胞生成，而是来源于一个更具选择性的Th细胞依赖的寡克隆B细胞，因为只有这种细胞所产生的抗DNA抗体为阳离子性的，易在带负电荷的GBM沉积而引起肾炎，而多克隆活化B细胞所产生的抗DNA抗体，却是阴离子性的，并不对肾小球造成损伤。

【病理改变】

LN肾小球的组织病理学改变十分复杂多样，且轻重不一。凡在各种类型原发性肾炎中所见到的病变，从正常肾小球或轻微病变，至其最严重的毛细血管襻坏死，伴透明血栓形成(图3-19，3-20)、毛细血管内增生(图3-21)、毛细血管外增生(新月体形成)(图3-22)、血管襻系膜区扩大伴插入所致的分叶(图3-23)、炎症细胞浸润及核碎片(nuclear fragments)形成(图3-24)、GBM增厚和血管壁白金耳样改变(图3-25)及血管襻节段性硬化或球性硬化等，均可见于不同类型的LN。

▲图3-19　狼疮性肾炎(Ⅳ型)(HE×400)

肾小球血管襻纤维蛋白样坏死，伴管腔内微血栓形成

▲图3-20　狼疮性肾炎(Ⅳ型)(HE×400)

肾小球血管腔内透明血栓形成，伴系膜细胞增生及炎症细胞浸润和核碎片形成

▲图3-21　狼疮性肾炎(Ⅳ型)(HE×200)

肾小球毛细血管内增生、毛细血管壁增厚伴灶性上皮细胞增生

▲图3-22　狼疮性肾炎(Ⅳ型)(HE×400)

肾小球新月体(细胞纤维性)形成伴血管腔内多个透明血栓形成

▲图3-23　狼疮性肾炎(Ⅳ型)(HE×400)

肾小球血管襻呈分叶状，血管壁明显增厚，呈强嗜伊红性(即白金耳样变)

▲图3-24　狼疮性肾炎(Ⅳ型)(HE×400)

肾小球部分血管襻内形成大量核碎片伴白金耳样变

▲图3-25　狼疮性肾炎(Ⅳ型)(HE×600)

肾小球部分血管壁明显增厚，嗜伊红着色增强(即白金耳样变)

目前，对LN的组织病理学分类，最为常用的是WHO分类法，即1975的5型分类和1982年及1995年修订的6型分类。现将各型LN的组织病理学特征简要叙述如下。

(1)轻微病变型(minimal LN)又称Ⅰ型(classⅠ)LN。光镜检查示肾小球形态结构正常，而免疫荧光和(或)电镜检查可无或有少量免疫反应产物沉积。

(2)系膜增生型(mesangial proliferative LN)又称Ⅱ型(classⅡ)LN。光镜检查示肾小球轻-中度系膜增生伴基质增多(图3-26)，其免疫荧光和(或)电镜检查可显示以系膜区沉积为主的免疫复合物(图3-27)。

▲图3-26　狼疮性肾炎(Ⅱ型)(HE×400)

肾小球血管襻系膜细胞轻-中度增生

▲图3-27　狼疮性肾炎(Ⅱ型)(EM×6 000)

肾小球系膜区多量电子致密物(D)沉积，伴少量内皮下沉积

(3)局灶节段型(focal segmental LN)又称Ⅲ型(classⅢ)LN。光镜检查示部分(＜80%)肾小球呈现节段性病变，如节段性毛细血管襻坏死、系膜细胞增生伴毛细血管腔内透明血栓形成和节段性硬化病灶，也可伴有中性粒细胞浸润、核碎片和苏木精小体(haemotoxylin bodies)形成(图3-28，3-29)，后者常呈细小碎片或不规则圆形团块，偶然也可见于巨噬细胞胞质内等。免疫荧光和电镜检查可显示以系膜区、内皮下沉积为主的免疫复合物。

▲图3-28　狼疮性肾炎(Ⅲ型)(HE×400)

肾小球血管襻节段性系膜细胞增生及灶性球囊壁层上皮细胞增生

▲图3-29　狼疮性肾炎(EM ×5 250)

肾小球系膜区凋亡细胞，即光镜中所见的苏木精小体

(4)弥漫增生型(diffuse proliferative LN)又称Ⅳ型(classⅣ)LN。光镜检查示80%以上的肾小球呈现细胞增生、血管襻坏死和增生性肾炎的各种改变，还伴有血管壁呈高度嗜伊红性增厚，即白金耳样改变、炎症细胞浸润、核碎片及其苏木精小体等。有时本型肾小球病变也常可分别似毛细血管内增生、膜性增生性(图3-30)和新月体性肾炎(图3-31)的组织病理学改变，从而将其分为毛细血管内增生、膜性增生和新月体性的亚型。本型肾组织切片，经Masson染色可显示系膜区、内皮下免疫复合物沉积和血管腔内有透明血栓形成(图3-32，3-33)。免疫荧光和电镜检查均可显示以肾小球系膜区、内皮下沉积为主或伴有上皮下少量免疫复合物沉积。

▲图3-30　狼疮性肾炎(Ⅳ型)(HE×400)

肾小球血管襻呈分叶状，系膜细胞明显增生伴系膜基质增多及毛细血管壁增厚

▲图3-31　狼疮性肾炎(Ⅳ型)(HE×400)

肾小球新月体形成，以细胞为主，伴多量中性粒细胞浸润

▲图3-32　狼疮性肾炎(Ⅳ型)(Masson ×400)

肾小球血管襻系膜区、内皮下呈现红色免疫复合物沉积

▲图3-33　狼疮性肾炎(Ⅳ型)(Masson ×400)

肾小球系膜区、内皮下呈现红色免疫复合物沉积，伴血管腔内呈红色透明血栓形成

(5)膜型(membranous LN)又称Ⅴ型(classⅤ)LN。光镜检查显示80%以上的肾小球毛细血管壁呈均匀一致增厚(图3-34)，可为单纯性，与原发性MGN无区别，或为非典型性，常可伴有系膜细胞增生、节段性血管襻坏死、管腔内透明血栓形成、节段性硬化等病变。免疫荧光和电镜检查显示，免疫复合物沉积以上皮下为主，也常伴有系膜区、内皮下的少量沉积。

▲图3-34　狼疮性肾炎(V型)(HE×400)

肾小球毛细血管壁嗜伊红性增强，增厚明显，致管腔狭窄

(6)硬化型(sclerosing LN)又称Ⅵ型(classⅥ)LN。病变肾小球多已发生节段性或球性硬化，系膜细胞已减少，炎症细胞消失，与原发性硬化性肾炎无明显区别。

我组根据WHO分类法，对光镜、免疫荧光和电镜检查三者资料完整的523例(不完整资料者3例)LN病例，进行了组织病理学分类(表3-4)。从表中清楚地显示，我国的LN以弥漫增生型(Ⅵ型)为最常见，占61.2%，其次是系膜增生型(Ⅱ型)、局灶节段型(Ⅲ型)和膜型(Ⅴ型)，分别占13.0%、10.1%和9.6%，而轻微病变型(Ⅰ型)和硬化型(Ⅵ型)均较少见，仅分别占4.8%和1.3%。

LN的肾小管-间质病变，包括肾小管萎缩、肾小管蛋白管型或肾小管上皮细胞再生、间质炎细胞浸润伴纤维化等病变，在局灶节段型、弥漫增生型和膜型中均很常见，尤以弥漫增生型更为严重。肾细小动脉在病变活动期可发生纤维蛋白样坏死，有时伴有管腔内血栓形成，而在病变静止期或经治疗后，其病变血管可为瘢痕替代或发生内膜纤维化。

表3-4　我组523例LN的组织病理学分类及其发生率

免疫荧光检查不仅在绝大多数病例中，可显示呈颗粒状分布的各种免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)和补体成分(C3、C1q、C2、C4等)的沉积，而且其分布范围十分广泛，除沉积于肾小球各部位外，还可沉积于肾小管基膜、肾血管(细、小动脉和小管周围的毛细血管)和肾球囊壁，乃至肾间质，这一特点在其他类型的肾炎病例中是不多见的。沉积的免疫球蛋白成分以IgG为主(图3-35)，但常可伴有IgA(图3-36)和IgM(图3-37)的沉积，然而也有少数病例则分别以IgA和IgM沉积为主;沉积的补体成分也常有多种，尤其是C1q的多量沉积常可提示LN的存在(图3-38)。免疫球蛋白和补体的沉积方式或范围，与LN的病理类型存在一定关系，如Ⅰ、Ⅱ型LN者以肾小球系膜区沉积为主;Ⅲ、Ⅳ型者除系膜区发生沉积外，还分别伴有呈节段性分布和球性分布的毛细血管襻的沉积，尤其Ⅳ型者还可伴有肾小球外的沉积;Ⅴ型者多以血管襻伴有系膜区分布为主的沉积(图3-39)。

▲图3-35　狼疮性肾炎(Ⅳ型)(IF ×400)

颗粒状IgG在肾小球血管襻-系膜区沉积

▲图3-36　狼疮性肾炎(Ⅳ型)(IF ×400)

颗粒状IgA在肾小球血管襻-系膜区沉积

▲图3-37　狼疮性肾炎(Ⅳ型)(IF ×400)

颗粒状IgM在肾小球血管襻-系膜区沉积

▲图3-38　狼疮性肾炎(Ⅳ型)(IF ×400)

颗粒状C1q在肾小球血管襻-系膜区沉积

▲图3-39　狼疮性肾炎(Ⅳ型)(IF ×200)

颗粒状C3在肾小球血管襻-系膜区沉积

电镜检查显示，肾小球内电子致密物沉积可出现于几乎所有的LN病例，其中Ⅰ、Ⅱ型LN者以系膜区沉积为主(图3-27);Ⅲ型者以系膜区沉积为主，可伴有内皮下、上皮下少量沉积;Ⅳ者以系膜区、内皮下沉积为主(图3-40，3-41)，可伴有上皮下沉积(图3-42)。在光镜下呈现血管襻白金耳样改变者，则显示其为内皮下大量沉积的电子致密物，有时显示其横断面充填于整个毛细血管腔(图3-43)，可相当于光镜下所观察到的透明血栓;Ⅴ型者则以上皮下沉积为主(图3-44)，可伴有系膜区沉积和内皮下少量沉积。电子致密物可沉积于肾小球外的其他部位，如肾小管基膜、肾血管和肾间质等。各种电子致密物的机化性结构(oganized structure)或称机化性沉积物(oganized deposit)，如呈漩涡状排列的指纹状结构(finger print structure)(图3-45)、直行排列的微管状结构(microtubular structure)(图3-46)和纤维状结构(图3-47)，也均可见于LN病例。尽管这些结构对LN不具有诊断意义，但仍有一定的特征性。对LN具有诊断价值的超微结构改变多见于血管内皮细胞胞质内、呈现交叉排列的管状和小泡状结构，称为管网状小体(tubuloreticular bodies)或管网状结构(tubuloreticular structure)(图3-48)，对其性质仍不明，但有学者认为其是胞质内扭曲内质网的剖面结构。其他超微结构改变，如肾小球内中性粒细胞浸润(图3-49)、血管腔内纤维蛋白类晶团聚体(fibrin tactoid)形成(图3-50)、系膜细胞增生伴基质增多，并向周边部毛细血管襻内皮下插入、基膜增厚伴钉突形成和足细胞的各种改变等也很常见。

▲图3-40　狼疮性肾炎(Ⅳ型)(EM×2 250)

肾小球系膜区、内皮下大量电子致密物沉积

▲图3-41　狼疮性肾炎(Ⅳ型)(EM×6 000)

肾小球内皮下及系膜区大量电子致密物沉积

▲图3-42　狼疮性肾炎(Ⅳ型)(EM×6 000)

肾小球系膜区、上皮下大量电子致密物沉积

▲图3-43　狼疮性肾炎(Ⅳ型)(EM×7 500)

肾小球内皮下电子致密物(D)沉积，致管腔闭塞，伴上皮下少量沉积(↑)

▲图3-44　狼疮性肾炎(V型)(EM×7 500)

肾小球上皮下大量电子致密物沉积伴血管基膜增厚

▲图3-45　狼疮性肾炎(EM ×60 000)

肾小球系膜区电子致密物中形成指纹状结构(▼)

▲图3-46　狼疮性肾炎(EM ×51 000)

肾小球系膜区电子致密物中形成微管结构(▼)

▲图3-47　狼疮性肾炎(EM ×21 000)

肾小球系膜区电子致密物中形成的纤维状物

▲图3-48　狼疮性肾炎(EM ×45 000)

肾小球血管襻内皮细胞胞质内的管网状结构(▼)

▲图3-49　狼疮性肾炎(EM ×3 750)

肾小球血管腔内聚集的中性粒细胞

▲图3-50　狼疮性肾炎(EM ×3 000)

肾小球毛细血管腔内纤维蛋白类晶团聚体(▼)形成

【鉴别诊断】

对LN病例的诊断，必须密切结合患者的各种临床表现，如症状、体征和实验室检查结果。要对LN各种类型的确定，必须首先除外各种类型的原发性肾炎，尤其应注意Ⅰ型与MCD、Ⅱ型与MsPGN、Ⅲ型与FGN、Ⅳ型与MPGN、Ⅴ型与MGN的区别。很显然，还必须除外继发性肾炎的一些常见肾病，如IgAN(包括HSN)、系统性血管炎、HBV相关性肾炎等。在作肾活检病理诊断时，如一时还不知晓临床必须提供的相关检查结果时，病理学工作者可先对其作一个组织病理学分类的诊断报告。如其病变十分典型，也只能对其作可能为LN的诊断，并建议临床作确诊SLE病的相关检查。一般说来，通过对这些疾病的临床表现及肾组织光镜、免疫荧光和电镜检查结果的综合判断，对其绝大多数病例还是不难作出诊断的。

【预后】

正如前述，LN是引起SLE患者死亡的最常见原因。据报道，约有20%的SLE患者，最终可因肾衰竭而死亡。大量研究表明，影响LN预后的相关病理因素主要有两方面:一是其组织病理学类型，据临床随访资料表明，患者的5年存活率在Ⅰ、Ⅱ型者可达100%，Ⅲ型者为73%，Ⅳ型者为60%，Ⅴ型者为90%;二是肾组织病变的活动性指标(包括血管襻坏死、核碎片、细胞性新月体、白金耳样改变伴透明血栓形成、粒细胞或单个核细胞浸润、肾间质单个核细胞浸润等和慢性化指标)，如硬化肾小球、纤维性新月体、肾小管萎缩、间质纤维化等。当其指标的积分越高，即病变程度越严重，其预后就越差。