弥漫性肾小球肾炎

第三节　弥漫性肾小球肾炎

一、毛细血管内增生性肾小球肾炎

毛细血管内增生性肾小球肾炎，即毛细血管内增生性肾炎(endocapillary proliferative GN)，也称急性增生性肾小球肾炎(acute proliferative GN，APGN)，是一种历史上最早被人们认识的肾病。在两千多年前，Hippcrates就已注意到一种可致人出现少尿或无尿伴有肉眼血尿的疾病。19世纪初，Welb和Bright先后发现，这种疾病所出现的血尿和水肿与猩红热病相关。至19世纪30年代，随着光学显微镜的问世，Langhans(1879年)观察到本病(当时称为Bright病)是一种发生在肾小球的炎症。1914年，由Volhard(内科医师)和Fahr(病理医师)(1914年)首先对其作报道，称其为肾小球炎症，还将其分为两种不同的类型。1925年，Fahr又确定其为一种不伴有新月体形成的毛细血管内肾小球肾炎(intracapillary GN)。1936年，Longcope又首先确定这种肾炎的发生与先前细菌感染有关，且称其为恢复快、预后好的一种肾病。近百年来，科学家们把精力主要集中在研究其病因学和发病机制方面。大量研究表明，本病主要由某些A群乙型溶血性链球菌致肾炎株(nephritogenic strains)(见后述)所致，故也称其为急性链球菌感染后肾小球肾炎(acute poststreptococcal GN，APGN或PSAGN)或急性感染后肾炎(acute postinfectious GN)。根据我组对2 966例原发性肾炎肾活检病例的统计，APGN仅有40例，占其总数的1.4%。

毛细血管内增生性肾炎主要发生于儿童及青年，但也有作者报道，40岁以上者占其病例总数的1/3。患者以男性居多，与女性之比约为2∶1。患者起病前(1～4周)常有上呼吸道感染史，主要为咽喉炎、扁桃体炎等，以及皮肤感染史，如猩红热、脓疱病等。起病时，其症状的出现常较突然，主要表现有尿色变深，呈咖啡色，颜面和眼睑水肿，病情严重者可出现少尿，乃至无尿。近半数病例可伴有血压升高，尤以成年和病情严重者居多。然而，也有一些患者的临床症状可表现得不明显，据Sagel对248例A族链球菌感染儿童的回顾性研究，以及经对患者血清补体、抗链球菌溶血素O抗体和尿液检查发现，无症状的亚临床病(subclinical disease)，几乎是急性肾炎表现者20倍之多。实验室检查可发现急性起病患者，尤其是成年人血清尿素氮(BUN)和血清肌酐(Scr)升高;尿蛋白仅为轻度，或引起低清蛋白血症和严重水肿，肾病综合征为表现者少见(5%～10%);血尿十分常见，尤多见于少尿者，其红细胞(red blood cell，RBC)多呈扭曲状，称其为变形红细胞(dysmorphic RBC)，其持续时间较尿蛋白更长，可达一年半，有报道称其可长达5年，还可伴有各种管型(红细胞、颗粒、白细胞管型)。患者血清内抗链球菌抗原的各种抗体，如抗溶血素O抗体(ASO)、抗链激酶抗体(ASK)、抗透明质酸酶抗体(AH)和抗脱氧核糖核苷酶B抗体(ADNase-B)、抗二磷酸吡啶(ADPNase)和抗烟酰胺腺膘呤二核苷酶抗体(ANADase)均可升高。其中以对血清ASO、ADNase-B的检测，特别是对ASO的检测最常用。此外，抗链球菌胞质抗原，即endostreptosin抗体，在起病后就可升高，其检出率可高达95%。患者血清补体C3下降、循环冷球蛋白和免疫复合物形成也可在大多数患者的发病早期出现。

【病因和发病机制】

正如前述，本病的发病多与感染，尤其是A群乙型溶血性链球菌感染有关。引起本病的溶血性链球菌与引起风湿热的链球菌，其菌株(细菌表面M蛋白的血清型)明显不同，以引起咽喉部感染的12、4和1型，尤其是12型为常见，也可由引起皮肤感染的49、42、2、57和60型为多见。然而，除少数急性肾炎可由急性细菌性心内膜炎直接引起外，本病不是由细菌感染直接引起，其发病是与某种抗原物质所致的免疫复合物在肾小球内沉积有关。然而，其致病性免疫原至今未被确定。早年，许多学者根据实验动物急性血清病发病过程和所致肾损害的病理形态学特征，认为其抗原物质可能是来自细菌表面的M蛋白，并由其成为外源性抗原而致人类循环免疫复合物性肾炎，然而在对患者血清和肾活检组织进行检测时，从未发现有针对细菌M蛋白的抗体或抗原的存在，因此，对这一由M蛋白致病的假设已基本排除。近年来，某些学者通过研究，又提出其可能的候选抗原主要有两种:一是该类细菌的胞质蛋白，即endostreptolin(相对分子质量40 000～50 000)，依赖其阳离子特性而植入呈负电荷的基膜上皮细胞侧，并刺激机体产生抗体而引起肾小球原位免疫复合物性肾炎;而另一类是溶血性链球菌12型所形成的细胞外蛋白，即肾炎株相关蛋白(nephritis strain-associated protein，NSAP)(相对分子质量46 000)，后者是一种呈阳离子化、与链激酶相关的蛋白酶，且有一独特的功能区结合于肾组织的特异性受体，并作为纤溶酶原激活物而结合于纤溶酶，故又被称为肾炎-纤溶酶结合蛋白(nephritis-plasmin binding protein)，后者可作用于补体C3分子，进而通过激活补体旁路而引起肾小球炎症。

参与急性感染后肾炎发病机制的因素还有多种，包括由细菌产生的涎酸苷酶，后者可通过移去免疫球蛋白中的涎酸而使其变成自身抗原，并刺激机体产生自身抗体，进而沉积于肾小球引起炎症;又如某些学者可在患者血清中检测到抗硫酸肝素蛋白聚糖抗体，其抗原可能来自患者肾组织GBM被改变抗原性而成为自身抗原的该类蛋白聚糖;其他因素还有细胞机制(如中性粒细胞释放的蛋白酶、巨噬细胞释放的细胞因子、T细胞释放的各种因子等)和肾小球固有细胞的内分泌生长因子等均在肾炎的发生和发展中起着重要作用。

【病理改变】

APGN突出的肾组织病理学改变，是其几乎所有的肾小球均可显示其体积增大和细胞增多(hypercellularity)，其体积增大是因充满细胞的毛细血管襻充盈整个肾小球所致，引起肾球囊腔变小，甚至消失;细胞增多主要表现为毛细血管内增生，即内皮细胞、系膜细胞增生和炎症细胞(中性粒细胞为主，伴有单核细胞和淋巴细胞)浸润(图2-22)。在部分病例中，还可伴有肾小球球囊壁层上皮细胞增生而形成的新月体。沉积于肾小球内免疫复合物可在肾小球上皮下区形成细小结节(tiny nodules)，若对厚为3 μm的石蜡切片，作Masson或Mallory染色，可显示其呈品红色小点(fuchsinophilic dots)(图2-23)，或在厚为0.5 μm超薄切片上呈甲苯胺蓝阳性染色。在部分病程早期的病例中，病变肾小球的毛细血管可呈现纤维蛋白样坏死和多量中性粒细胞浸润，称为渗出性肾炎(exudative GN);部分病例的肾小球可因系膜细胞增生明显，致使血管球分叶明显，且伴有毛细血管壁轻度增厚，使其病变酷似膜性增生性肾炎，然而经组织切片作Masson、免疫荧光染色和电镜检查后极易对两者作出鉴别;在少数病例中，病变肾小球可出现明显的毛细血管外增生，即新月体形成而被称为新月体性肾炎。

▲图2-22　毛细血管内增生性肾炎(HE ×400)

肾小球细胞增多，主要是内皮细胞、系膜细胞和中性粒细胞

▲图2-23　毛细血管内增生性肾炎(Masson ×800)

呈红色圆滴状物(↑)居肾小球血管壁基膜上皮细胞侧

近端肾小管上皮细胞胞质内常有吸收蛋白滴，可伴有肾小管蛋白、红细胞和白细胞管型。在伴有肾小球新月体形成的病例，可发生肾小管萎缩和小管炎(tubulitis)，肾间质也可有炎症细胞浸润，这些改变与患者血清肌酐水平升高相匹配。肾血管一般不出现明显改变，一旦伴发动脉炎，则必须除外系统性血管炎。动脉纤维蛋白样坏死常出现在恶性高血压病患者。

免疫荧光检查在疾病早期(2～3周)的病例，可显示IgG、C3沿着肾小球毛细血管襻呈小颗粒状沉积，也有部分病例仅显示C3为主或只含C3沉积。免疫复合物沉积所形成的颗粒比特发性膜性肾炎病例者要粗大，个别区域的沉积物因其发生融合而使其呈线状或带状。Sorger等曾将其沉积方式分成3种:一是花环型(garland pattern)，即免疫荧光呈清晰、致密的聚合或融合状(图2-24)，常出现于临床表现为蛋白尿或肾病综合征的病例，其电镜检查常显示多量上皮下驼峰(hump)状电子致密物沉积;二是星空型(starry sky pattern):其免疫荧光呈不规则细小颗粒状(图2-25)，常分布于近系膜区的毛细血管壁，电镜下也可显示少量驼峰状电子致密物，多见于病程早期病例;三是系膜型(mesangial pattern):其颗粒状免疫荧光以C3沉积为主，集中分布于系膜区，较少伴有肾小球系膜细胞增生和炎症细胞浸润，偶见“驼峰”状电子致密物，多发生于病变吸收期，其病变有时可持续数月，甚至数年。经观察表明，这3种不同形态的沉积方式与患者年龄、血压和血清肌酐、ASO滴度、补体C3水平均不相关。

▲图2-24　毛细血管内增生性肾炎(IF ×400)

颗粒状IgG沿血管襻沉积，呈花环状

▲图2-25　毛细血管内增生性肾炎(IF ×400)

圆点状C3在肾小球内沉积如星空状分布

电镜检查发现其最具诊断价值的超微结构改变，是肾小球上皮下区呈现如驼峰状电子致密物沉积，其“驼峰”的长、宽常小于1 μm，但有时宽可达3 μm，长达6 μm(图2-26，2-27)，其沉积物也可少量沉积于系膜区和(或)内皮下区(图2-28)，以病程在数周内的病例较为常见，持续6周后常可消失。另一个较为突出的改变，是多量中性粒细胞在毛细血管腔内的聚集或浸润于系膜区(图2-29)，尤以光镜下表现为渗出性肾小球肾炎的病例更明显。超微结构的其他改变，表现为内皮细胞、系膜细胞增生和肿胀(图2-30，2-31)，GBM内疏松层增厚或出现透明区、足突融合等。

▲图2-26　毛细血管内增生性肾炎(EM ×24 000)

上皮下单个驼峰状电子致密物(D)沉积

▲图2-27　毛细血管内增生性肾炎(EM ×32 000)

示上皮下3个驼峰状电子致密物(D)沉积

▲图2-28　毛细血管内增生性肾炎(EM ×4 500)

系膜区少量电子致密物(↑)沉积

▲图2-29　毛细血管内增生性肾炎(EM ×4 500)

示肾小球毛细血管腔内、外多个中性粒细胞(↑)

▲图2-30　毛细血管内增生性肾炎(EM ×7 500)

血管腔内有多个肿胀的内皮细胞(En)

▲图2-31　毛细血管内增生性肾炎(EM ×3 750)

血管襻系膜细胞(MC)中度增生

对于典型的APGN，因肾活检组织中显示肾小球毛细血管腔内有多量中性粒细胞，及IgG和C3在肾小球上皮下区的沉积，其诊断并不困难。但当其病变进入吸收期或临床症状表现不典型(如亚临床型感染后肾炎)时，其组织病理学类型可表现为局灶性或弥漫性MsPGN，对其区别有时会感到困难。

【预后】

APGN的预后大多良好，尤其是儿童流行性链球菌感染后肾炎，常在起病数周或数月时，病变消退，症状消失，患者可完全康复。仅少数患者的病程呈迁延不愈，可转化成局灶节段性肾炎，进而发展成FSGS，或演变成预后不佳的新月体性肾炎。在成年人病例中，则有15%～50%病例，经几年或10～20年后可进展成硬化性肾炎。

二、毛细血管外增生性肾小球肾炎

毛细血管外增生性肾小球肾炎，即毛细血管外增生性肾炎(extracapillary proliferative GN)，又称新月体性肾炎(crescentic GN，CrGN)。病变肾小球出现特征性的新月体(crescent)。本病首先由Langhans和Purdy于1879和1886年报道，并分别对其进行了详细精彩的描述。20世纪初，Volhard和Fahr又将其与快速进展性肾小球病，即现在被称为快速进展性肾小球肾炎(rapidly progressive glomerulonephritis ，RPGN)的临床综合征联系在一起，然而值得指出的是，RPGN也可由临床表现很相似的血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy)所致。对CrGN的诊断只能依赖于肾活检组织的病理学检查。随着免疫荧光和电镜技术在肾穿刺活检中的应用，肾小球新月体形成的异源性渐被认识。因此，要对CrGN作出正确的分类及随后采用合理治疗，除对肾活检组织进行上述两项检查外，还须密切结合患者的血清学检查结果，如抗GBM病的anti-GBM自身抗体、系统性血管炎的抗中性粒细胞胞质抗体(antineutrophil cytoplasmic autoantibody，ANCA)、狼疮性肾炎的抗核因子(antinuclear factor，ANF)及链球菌感染后肾炎的抗链球菌溶血素O抗体(anti-streptolysin O，ASO)等。

目前，根据CrGN发病机制及临床特征，主要可分为下列3种类型。①Ⅰ型:即抗肾小球基膜型(anti-GBM type)，约占1/5，发生于抗GBM病(包括Goodpasture syndrome);②Ⅱ型:免疫复合物型(immune complex type)，约占1/4，并发于感染后肾炎、IgA肾病、紫癜性肾炎、狼疮性肾炎等;③Ⅲ型:少免疫型(pauciimmune type)，又称ANCA型，占55%～60%，其多数患者(80%～90%)血浆中可检测到c-ANCA和p-ANCA，后两者可引起系统性血管炎，如显微镜型多血管炎(microscopic polyangitis)、韦格纳肉芽肿病(Wegener granulomatosis)、Churg-Strauss综合征等。但在部分病例(约5%)中，其原因和发病机制均不明，称为特发性新月体性肾炎(idiopathic crescentic GN)。根据我组对2 966例原发性肾炎肾活检病例的统计，CrGN共有49例，占其总数的1.7%。

特发性CrGN多发生于中、老年人，儿童少见，男性多于女性。患者起病较突然，以血尿、少尿起病为多见，可伴有蛋白尿，偶引起肾病综合征，并快速(常在1～2周内)发展至肾衰竭。

【病因和发病机制】

特发性CrGN的病因不明，目前尚不知其起源于何种原发性疾病，但有些学者认为可能是ANCA相关性多动脉炎的一种亚型(variant of polyarteritis)，并称其为肾局限性血管炎(renal limited vasculitis)，其免疫荧光和电镜检查均无法将其与显微镜型多血管炎引起的CrGN区别。

半个多世纪以来，对于肾小球新月体形成的机制，尤其是对其细胞来源、分子介导机制及转归等，一直都受到广大学者的关注，并进行了大量研究。目前对其比较公认的看法:肾小球新月体形成的启动因素，分别是抗GBM抗体、免疫复合物和ANCA，在这类自身抗体或免疫复合物的作用下，来自血液和局部组织的中性粒细胞、单核细胞或巨噬细胞，正如它们介导其他部位的微血管急性炎症一样，可攻击和穿破肾小球毛细血管壁，并通过其释放各种不同的产物，如蛋白降解酶、超氧离子和细胞因子等，促进上皮细胞增生、自分泌因子释放、凋亡和向成纤维细胞方向转化。然而研究表明，在人类不同类型的CrGN中，其新月体的细胞组成也有所差别，如在免疫复合物型CrGN中，因其肾球囊壁基膜基本保持完整，尽管单核细胞也参与新月体的形成，但构成新月体的主体细胞是上皮细胞，其细胞形态结构(如细胞连接结构)和表型(如细胞角蛋白)均分别被电镜观察到和免疫组化技术所证实;而在抗GBM型和少免疫型CrGN中，坏死性血管炎常可破坏肾小球或肾球囊壁的基膜，来自血液的单核细胞和来自肾间质的巨噬细胞可直接进入肾球囊腔，从而成为早期新月体的主要成分。

在新月体形成过程中，不管是以上皮细胞增生为主或是以巨噬细胞为主，一系列来自血液成分或上述细胞分泌的促细胞分裂、基质合成、细胞转化和细胞凋亡的产物均起着重要作用。如血浆或血栓成分中的纤连蛋白、纤维蛋白、凝血酶及血小板释放的活化因子;来自上皮细胞的自分泌因子(EGF、IL-1、IL-2等)及其细胞表面的黏附蛋白(如整合蛋白、Ig超家族黏附分子)表达的增强;来自巨噬细胞的各种颗粒酶(弹力蛋白酶、胶原酶、蛋白酶3、组织蛋白酶等)、超氧离子、脂质代谢产物、细胞因子(IL-1、IL-8、TNF、TGF-β等)等。大量研究表明，其中一些因子，如凝血酶、EGF、IL-1、IL-2、TNF等，对上皮细胞增生，进而在细胞性新月体形成中起促进作用;来自血浆和上皮细胞合成的Fn是成纤维细胞的一个重要趋化因子，而TGF-β不仅具有将上皮细胞转化为成纤维细胞的功能，同时对上皮细胞还具有抑增生、促凋亡效应，从而在细胞性新月体向细胞纤维性和纤维性新月体演变的过程中起重要作用。

【病理改变】

CrGN最特征性的组织病理学改变，是肾小球毛细血管外的增生，即肾球囊壁层上皮细胞增生形成新月体，后者常呈梭形或圆形，在切面上呈现月牙或环状(图2-32)，可覆盖肾球囊的部分或全部。增生的细胞体积较大，呈梭形或卵圆形，偶可形成多核巨细胞，胞质丰富或为核小深染，偶可见核分裂象(图2-33)，也可伴有中性粒细胞、纤维蛋白和红细胞。根据WHO的分类标准，一般将肾组织中超过50%(也有作者主张超过80%)的肾小球出现新月体的病例，方可确诊为CrGN。根据新月体的演变过程，可将其分为细胞型(cellular type)、细胞纤维型(cellufibrous type)(图2-34)和纤维型(fibrous type)(图2-35)3种。从细胞型至纤维型一般历经3～4周，期间肾小球内Ⅳ、Ⅴ型胶原，Fn，Ln发生积聚。部分伴有新月体形成的肾小球，可发生肾球囊壁的破坏，其周围可被浸润的单个核细胞所包围，尤其在抗GBM型和少免疫型CrGN中多见，在这种类型的新月体演变过程中，来自肾间质的成纤维细胞常参与其纤维型新月体形成，故可伴有Ⅰ、Ⅲ型胶原的沉积，最终可致肾小球发生硬化伴纤维化，并成透明样变肾小球。

▲图2-32　新月体性肾炎(HE ×400)

细胞型新月体伴少量纤维形成

▲图2-33　新月体性肾炎(HE ×800)

细胞型新月体中有增生上皮细胞的核分裂象

▲图2-34　新月体性肾炎(HE ×400)

细胞纤维型新月体伴血管襻系膜细胞增生

▲图2-35　新月体性肾炎(HE ×600)

纤维型新月体伴血管襻节段性硬化灶

肾近端小管上皮细胞可因缺血而出现细胞肿胀和因蛋白吸收而形成细胞内透明变性，严重者可发生萎缩、坏死，部分肾小管管腔内有红细胞或红细胞管型。肾间质常有明显的单个核细胞浸润、水肿和纤维化。肾小动脉、微动脉可发生高血压或老年性改变。

免疫荧光检查在特发性CrGN中常呈阴性，或伴有少量C3、C4，偶有少量IgM或IgG沉积。而在抗GBM型中，则显示呈线状IgG和C3沉积(图2-36);在免疫复合物型中，则根据其肾炎类型的不同，可有不同种类和部位、呈颗粒状免疫球蛋白和补体的沉积;在少免疫型CrGN中，其免疫荧光可与特发性CrGN相似或仅呈微量免疫球蛋白和补体沉积。肾小球新月体内常有数量不等的纤维蛋白沉积(图2-37)。

▲图2-36　新月体性肾炎(IF ×400)

IgG沿肾小球血管襻呈线状分布

▲图2-37　新月体性肾炎(IF ×200)

纤维蛋白在肾小球新月体中沉积

电镜检查可显示球囊壁由多层细胞构成的新月体(图2-38)，GBM可发生局限性破裂或缺损，毛细血管腔内可有血栓形成，球囊腔内可有纤维蛋白丝(图2-39)。

▲图2-38　新月体性肾炎(EM ×3 750)

月体中增生的球囊壁层上皮细胞(Ep)，多呈梭形

▲图2-39　新月体性肾炎(EM ×15 000)

肾球囊腔内聚集的纤维蛋白丝(Fb)

【鉴别诊断】

与特发性CrGN须作鉴别者，首先是一类常伴有少量新月体形成的某些肾病，常见者包括IgA肾病、紫癜性肾炎、狼疮性肾炎、急性感染后肾炎、膜性增生性肾炎、致密沉积物病(DDD)、膜性肾炎、原发性Ⅱ型冷球蛋白血症、亚急性细菌性心内膜炎、溶血性尿毒综合征、遗传性肾炎、恶性高血压病等。但在这类肾小球病变中，新月体形成的数量较少，一般是肾小球总数的30%以下，且新月体的体积不大，只覆盖肾球囊的一部分，而且细胞增生的层次也较少，被称为局限性新月体(local crescent)。此外，在对原发性CrGN作出诊断前，还须分别除外免疫复合物型、抗GBM型和少免疫型CrGN。其中最常见的免疫复合物型GrGN，可发生于急性感染后肾炎、膜性增生性肾炎、DDD、IgA肾病、紫癜性肾炎、狼疮性肾炎、原发性Ⅱ型冷球蛋白血症等肾病中，但这些肾病的免疫荧光检查均可显示肾小球内有颗粒状免疫球蛋白和(或)补体的沉积，还有其各自的光镜、免疫荧光、电镜及血清学检查的特点，故不难对其作出鉴别。而抗GBM病的肾小球的免疫球蛋白和C3的免疫荧光呈线状或不规则状、患者血清中可检测到抗GBM抗体;少免疫型CrGN的肾小球免疫荧光可为阴性或呈少量节段性分布，患者可有显微镜型多血管炎、韦格纳肉芽肿病的症状和体征，以及肾小球毛细血管腔内纤维蛋白血栓形成和肾间质内可有炎性肉芽肿形成等改变。

【预后】

新月体性肾小球肾炎的预后极差，一般与受累肾小球新月体形成的数目密切有关，如新月体肾小球少于总数的75%者，其病程可稍长;超过80%者，多在起病后半年内死于尿毒症。

三、系膜增生性肾小球肾炎

系膜增生性肾小球肾炎，即系膜增生性肾炎(mesangial proliferative GN，MsPGN)是指肾组织中绝大多数(≥80%)肾小球系膜细胞增生(≥4个/每个系膜区)，可伴有系膜基质增多为主要特征的一类肾小球病。本型肾炎可分为原发性和继发性两类:原发性者，包括吸收期感染后肾炎、IgM肾病、C1q肾病、C3或伴有IgG沉积的MsPGN及不伴有免疫球蛋白和补体沉积的MsPGN;继发性者，可见于许多种类疾病，其中包括可引起继发性局灶性肾炎十分相似的疾病，如IgA肾病、系统性红斑狼疮、过敏性紫癜、感染性心内膜炎、风湿样关节炎、显微镜型多血管炎等，但也可合并发生于人体其他许多器官的疾病，如色素性视网膜炎、终末期肝病、扩张性心肌病、多发性肌炎、支气管扩张症、硅沉着病等。根据我组对2 966例原发性肾炎病例的统计，原发性MsPGN共有235例，占7.9%。

系膜增生性肾炎多发生于儿童，也可发生于成年人，其临床表现多为蛋白尿和血尿，也可表现为肾病综合征，约1/3病例可伴发高血压，约45%患儿在8周内对泼尼松治疗出现抵抗。

【病因和发病机制】

原发性系膜增生性肾炎的病因和发病机制均不明。据近年来大量实验研究表明，鉴于肾小球系膜区组织结构和功能的特点，可直接接触或滤过血浆内的大多数成分，如免疫复合物、补体、血小板产物、脂质等，当其流经肾小球毛细血管襻时，均可刺激肾小球系膜细胞增生和基质增多。经实验证实，相对分子质量较大(＞1 000 000)的免疫复合物(如IgA、IgM复合物)、肾小球毛细血管高血压(如FSGS、单侧肾、糖尿病肾)、毛细血管通透性增加(如移植肾的某些渗透性因子等)和大量阳离子物等均是诱导系膜增生性肾炎的重要因素。促进肾小球系膜细胞增生和基质增多的另一个重要因素是各种外源性或内源性的细胞因子。目前经体外培养系膜细胞实验证实的有EGF、IGF、IGF-1等;经体外、体内实验证实的有PDGF、TGF-β、IL-1、IL-6等;在人类系膜增生性肾炎中被证实的有TNFα、bFGF、IL-4、IL-6、ANP、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)等。也有文献报道，系膜增生性肾炎患者血清内可检测到IL-2受体浓度的升高，表明其与系膜增生性肾炎的发生密切相关。由此可见，系膜增生性肾炎是一类由多种不同因素引起、却具有共同组织病理学特征的肾小球病。

【类型和病理改变】

MsPGN的基本组织病理学改变是肾小球系膜细胞增生，可伴有系膜基质增多和系膜区增宽(图2-40，2-41)。如这种改变仅在个别或少数肾小球中出现，也可考虑其为局灶性MsPGN。在弥漫性MsPGN病例中，肾小球系膜细胞增生可从轻度至重度，根据Bohle等对603例MsPGN病例的报道，其中75%病例的肾小球系膜细胞增生为轻度，重度者仅占3%。肾小管-间质病变可无或仅为轻度。

▲图2-40　系膜增生性肾炎(HE ×400)

肾小球系膜细胞轻度增生伴少量中性粒细胞浸润

▲图2-41　系膜增生性肾炎(HE ×200)

肾小球系膜细胞中度增生伴基质增多

正如前述，根据免疫荧光和电镜检查，可将原发性MsPGN分为下列几种常见类型。

(1)吸收期感染后肾炎(resolving postinfectious GN)免疫荧光检查常以C3为主，与其在病变肾小球内较IgG消退迟缓有关，偶可伴有IgG沉积;电镜检查仍可在肾小球上皮下区发现有呈驼峰状电子致密物沉积(图2-42)，有时仅表现在相应部位留下致密物已被吸收的电子透明区。

▲图2-42　吸收期感染后肾炎(HE×5 250)

上皮下单个驼峰状电子致密物(D)

(2)IgM肾病(IgM nephropathy)对于以肾病综合征为表现者可视为伴有IgM沉积的肾微小病变病之一种(见前述)。1983年，Tejani和Nicastri首先注意到一些临床以孤立性血尿，或血尿伴蛋白尿为表现的患者，其肾穿刺组织表现为肾小球系膜区以IgM沉积为主(图2-43)，电镜检查可在部分病例中发现有电子致密物沉积，其肾小球组织病理学改变可自形态基本正常至弥漫性系膜增生(图2-44)，并称其为IgM型MsPGN，或IgM肾炎(IgM nephritis)。然而对其诊断的标准化和预后的判断，还须经更多病例的随访研究才可加以确定。

▲图2-43　IgM肾病(IF ×200)

IgM主要在肾小球系膜区沉积

▲图2-44　IgM肾病(EM ×3 750)

肾小球系膜区系膜细胞(MC)增生伴基质增多

(3)C1q肾病(C1q nephropathy)1985年，首先由Jennette和Hipp报道15例以肾小球系膜区突出的C1q，同时伴有IgG、C3沉积的一类肾小球病。患者平均年龄为18岁，以蛋白尿起病者多见，约2/3患者伴有血尿，无系统性红斑狼疮的症状、体征和实验室指标。肾组织学改变可自正常肾小球至系膜细胞明显增生。

(4)孤立C3型MsPGN(isolated C3 mesangial proliferative GN)患者多以肉眼血尿、镜下血尿，或伴有蛋白尿为临床表现，而常不表现为肾病综合征。免疫荧光检查示肾小球内C3沉积为主(图2-45)，呈局灶、节段性或球性分布，如伴有IgG沉积者，肾小球系膜细胞增生可由局灶节段性变为弥漫球性;电镜检查可在肾小球内发现电子致密物沉积(图2-46)。

▲图2-45　C3型系膜增生肾炎(IF ×200)

C3主要在肾小球系膜区沉积

▲图2-46　C3型系膜增生肾炎(EM ×7 500)

肾小球系膜区少量电子致密物沉积(↑)

(5)无免疫球蛋白性MsPGN(mesangial proliferative GN without demonstrable immunoglobulin)据Bohle报道的603例MsPGN病例的统计，本型最多见，共204例。多发生于成年人，临床表现多样，少数病例可伴有慢性肾衰竭或肾病综合征，随病变进展可演变成局灶节段性肾小球硬化症。

对于上述5型的分类法，是否须对其逐一作鉴别，以及对临床治疗和预后的判断的意义有多重要，目前尚无法加以肯定。

【鉴别诊断】

很显然，MsPGN在我国以继发性肾炎，如IgA肾病、紫癜性肾炎和狼疮性肾炎等尤为多见，因此在对原发性MsPGN作出诊断前，必须先除外这类常见肾病。对一些表现为轻度MsPGN者，还必须与微小病变病或轻微病变中出现的轻度系膜细胞增多(mild mesangial hypercellularity)作鉴别，其主要的不同点在于MsPGN的每个系膜区的系膜细胞数量必须超过4个以上者。

【预后】

一般认为，原发性MsPGN的预后良好，但据近年文献报道，部分病例也可进展到预后欠佳的FSGS。

四、膜性增生性肾小球肾炎

膜性增生性肾小球肾炎，即膜性增生性肾炎(membranoproliferative GN，MPGN)，又称系膜毛细血管性肾小球肾炎(mesangiocapillary GN)。据文献记载，这一特殊类型的肾小球病，至少有2例早在19世纪20年代曾被Bright医师所观察到。此后，一些作者以“混合性增生和膜性肾小球肾炎”(mixed proliferative and membranous GN)进行报道。1925年，Fahr又命名其为“亚慢性毛细血管内肾小球肾炎”(intracapillary form of subchronic GN)。1934年和1942年，分别由MacCallum和Ellis称其为“伴有膜增生和分叶特征的慢性进行性肾小球肾炎”。1951年，Allen则称其为“慢性分叶状肾小球肾炎”(chronic lobular GN)。1963年，Berger和Galle又确定其有两种类型:一是MPGNⅠ型(内皮下沉积物型);二是MPGNⅡ型(膜内沉积物型，即DDD)。1965年，West和Gotoff又首先发现该病患儿血浆补体水平的持续下降，故称其为“低补体性持续性或慢性肾小球肾炎”(hypocomplementemic persistent or chronic GN)。1970年，Burkhalden又发现另一类伴有上皮下电子致密物沉积的MPGN，并将其称为MPGNⅢ型。目前，WHO(1995年)分类已将MPGNⅡ型(DDD)列入代谢病性肾病，MPGNⅢ型在我国较为少见，故本节重点介绍MPGNⅠ型。据我组对2 966例原发性肾炎肾活检病例的统计，MPGN为89例，占其总数的3.0%。

MPGN可发生于任何年龄患者，以成年人为多见。但也有学者认为，多发生于青少年(5～30岁)，年龄最小者仅为2岁。患者可表现为肾炎综合征或肾病综合征，或两者兼而有之，以蛋白尿伴血尿起病者居多，半数以上病例可表现为肾病综合征，约1/3儿童病例可发生肉眼血尿，几乎所有病例有镜下血尿，成年人病例可伴有肾功能降低。血清补体降低仅见于1/3～1/2病例，约1/3病例可有血清抗O升高，1/ 5病例有循环免疫复合物形成。本病呈缓慢进展，最终可演变成慢性肾衰竭。

【病因和发病机制】

原发性MPGN的病因和发病机制均不很清楚。然而，根据实验动物慢性血清病的发病机制和某些继发性MPGN，特别是狼疮性肾炎、反流性肾炎、HBV相关性肾炎、α₁抗胰蛋白酶缺乏症引起的肾炎病例，其发病均与免疫复合物形成有关，及在半数原发性MPGN患者的血清中，可检测到循环免疫复合物、血清及肾内可出现冷球蛋白、肾活检组织中有免疫反应产物的沉积等表现，提示MPGNⅠ、MPGNⅢ型均可能是一类由慢性抗原血症和致肾炎性免疫复合物所引起的肾小球病，但至今对其致病性抗原尚不能确定。有些作者根据引起继发性MPGN抗原类型的分析，推测其抗原可能来自病原体(如链球菌、脑膜炎球菌等)、自身免疫原(如补体C3、C4裂解产物)或肿瘤性抗原，而MPGNⅡ型的发病因素则与之不同。

近年来，在对原发性MPGN发病机制的研究中，还发现另一些因素，如先天性或后天性补体缺陷、免疫复合物的可溶性及其在机体内的清除率、细胞免疫机制、血小板激活和遗传因素等，这些均可能与MPGN的发病有着密切的联系。

【病理改变】

MPGN最典型的肾小球组织病理学特征是肾小球体积增大，主要因毛细血管襻呈弥漫性、球性系膜细胞增生所致，伴系膜区扩大，从而使肾小球血管襻呈现以系膜区为中心的分叶状(lobulation)(图2-47)。随着病变的进展，细胞增生程度降低而系膜区基质渐增多，并演变成结节状(结节型)，但结节的大小较为一致，这与糖尿病肾病形成的结节有所不同。经PAS、PASM染色可证实系膜区基质明显增多(图2-48，2-49)。部分病例(约1/4)可伴有中性粒细胞浸润(渗出型)，也可伴有单核-巨噬细胞浸润(尤多见于冷球蛋白血症性MPGN)，后者可能与肾小球内明显的内皮下和上皮下免疫反应产物沉积有关。MPGN另一个重要的肾小球病理改变是毛细血管壁增厚，在不同的肾小球和同一肾小球不同的血管襻，其程度不甚一致，即呈不均匀、不规则状。经PAS、PASM染色，可显示毛细血管壁增厚，GBM出现双轨状(double contour)或铁轨(tram-tracking)样改变，或双层(duplication)结构，有时呈多层。一般说来，其内层是因增生的系膜细胞生成的基质或来自扩大的系膜区，即向毛细血管基膜内侧(即内皮下区)插入(interposition)所致，该层一般较薄而不完整，在MPGNⅢ型病例中，也可发现基膜钉突样结构。肾小球毛细血管腔常狭窄，乃至闭塞，Masson染色常可显示呈红色内皮下或系膜区沉积物(图2-50，2-51)，可被电镜所证实。肾小球毛细血管腔内形成透明变样血栓者，则可能为冷球蛋白血症性MPGN。部分(约10%)患者的肾小球可伴有小而局限性新月体形成，严重者也可累及大多数肾小球。有鉴于此，一些病理学家将MPGN分为经典型、结节型、渗出型、大量沉积物型、局灶节段型和新月体型。然而，这种分类，至今未被广大学者所接受。

▲图2-47　膜性增生性肾炎(HE ×200)

肾小球血管襻呈分叶状伴血管壁不规则增厚，血管腔狭窄或闭塞

▲图2-48　膜性增生性肾炎(PAS ×400)

球系膜基质明显增多伴血管壁增厚，呈双轨状改变

▲图2-49　膜性增生性肾炎(PASM ×200)

肾小球血管襻系膜基质增多而致其分叶明显

▲图2-50　膜性增生性肾炎(Masson ×400)

呈红色沉积物位于系膜、内皮下区伴系膜基质增多及部分基膜增厚(呈蓝色)

▲图2-51　膜性增生性肾炎(Masson ×1 000)

肾小球血管襻系膜基质(呈绿色)增多伴系膜细胞(呈棕褐色)增生，血管壁增厚，呈双轨状改变，其两层间有呈棕黄色免疫复合物沉积

肾小管的改变，包括上皮细胞胞质透明滴、管腔内蛋白或红细胞管型形成，严重者有肾小管萎缩伴有间质水肿、纤维化、炎症细胞浸润和泡沫细胞形成，但其程度并不与肾小球病变的严重性呈相关性。部分病例因伴有高血压可见肾小动脉内膜增厚。如伴有血管炎时，则必须与冷球蛋白血症或丙型肝炎相关性MPGN作鉴别。

免疫荧光检查显示，肾小球内沿毛细血管襻分布的C3为主的沉积，呈细颗粒、粗颗粒或短线状(图2-52)，系膜区有少量沉积，可伴有C1q、C4沉积。此外，也有2/3和1/3患者的肾小球内，可分别伴有微量的IgG和IgA沉积。

▲图2-52　膜性增生性肾炎(IF ×200)

颗粒状IgG在肾小球内呈混合性血管襻-系膜型沉积

电镜检查是区别MPGNⅠ型和MPGNⅢ型的主要手段，前者的电子致密物以内皮下区沉积为主，伴有系膜区或上皮下区少量散在沉积(图2-53)，而后者则往往伴有明显的上皮下区电子致密物沉积。此外，肾小球系膜细胞增生、基质增多和系膜区插入及GBM呈双轨状改变等也均可被电镜检查所证实(图2-54)。在部分病例中，也可发现微管结构(microtubular structure)(伴有冷球蛋白血症者)或纤维蛋白类晶团聚体(fibrin tactoid)。

▲图2-53　膜性增生性肾炎(EM ×12 000)

血管襻内皮下电子致密物(D)沉积，伴系膜基质插入，致其基膜呈双层状

▲图2-54　膜性增生性肾炎(EM ×6 000)

血管襻基膜呈双层状改变

【鉴别诊断】

须与MPGN作鉴别的肾小球病，包括:①糖尿病肾病。常因本病因系膜基质增多而形成K-W结节，但其结节大小不一致，有时可融合成大结节，电镜检查易将其区别，因为肾小球内缺乏电子致密物沉积，也无GBM的双轨状改变。②轻链肾病。因系膜区大量轻链沉积而在光镜下呈现结节状病灶，但其PASM染色呈阴性、电镜检查显示系膜区或内皮下大量颗粒或微丝状电子致密物沉积，这显然与MPGN明显不同。③先兆子痫性肾病。因肾小球毛细血管壁出现系膜插入和内皮下沉积物而似MPGN，但其沉积物以IgM为主，仅伴有少量C3，免疫荧光、电镜检查均不难将两者加以区分。④其他肾小球病。少量系膜插入也可见于其他多种肾小球病，但其改变常不呈弥漫性或球性分布，且光镜、免疫荧光和电镜检查结果均与MPGN明显不同。

【预后】

本病是一种呈缓慢进展的进行性肾小球病，其多数病例经5～10年或更长时间后发展为慢性肾衰竭。有作者曾报道，MPGNⅠ型可转变成MPGNⅢ型，表明其Ⅰ型的预后较Ⅲ型为好。Ⅱ型的预后较Ⅰ型差。当较多病变肾小球伴有新月体形成，或演变为新月体性肾炎时，其预后则明显不佳。

五、膜性肾小球肾炎

膜性肾小球肾炎，即膜性肾炎(membranous GN，MGN)，或膜性肾病(membranous nephropathy，MN)、膜性肾小球病(membranous glomerulopathy)、膜表肾病(epimembranous nephropathy)和膜周肾病(perimembranous nephropathy)。本病可分为原发性和继发性两类，继发性者指其病因和发病机制均已明确者，如狼疮性肾炎、乙型或丙型病毒性肝炎相关性肾炎、肿瘤(如肺癌、肠癌、淋巴瘤或白血病等)相关性肾炎、药物(青霉胺、金和汞制剂等)相关性肾炎等，但仅占MGN病例的15%左右;而原发性者则原因不明，远较继发性者常见。

MGN多发生于30～50岁青壮年，男性更多见，是引起成年人肾病综合征最常见的一种肾炎。根据我组对2 966例原发性肾炎活检病例的统计，MGN共有515例，占其总数的17.4%。患者多以反复发作的蛋白尿起病，50%以上的患者表现为大量蛋白尿或肾病综合征，伴镜下血尿者十分常见。

【病因和发病机制】

MGN的病因和发病机制仍不明。然而，根据继发性MGN的发病机制及其对人类患者肾组织免疫荧光、电镜检查结果，确定其为一种慢性免疫复合物型肾炎。由于人类MGN的发病机制和病理形态特征，十分相似于大鼠的Heymann肾炎，因此多数作者认为，MGN是一种与机体易感基因和自身抗体生成相关的自身免疫病，而且其多数属于原位免疫复合物性肾炎。研究表明，膜性肾炎病例所出现的大量蛋白尿，是因C5b-9作用于肾小球上皮细胞和系膜细胞，生成蛋白酶和氧自由基，它们可直接损伤毛细血管壁或上皮细胞，并生成一些介质而影响nephrin在足细胞的表达和分布，致肾小球滤过膜的通透性增强所致。

【病理改变】

MGN的早期，肾小球形态结构的改变不很明显，即使在对其肾活检组织切片作PAS、PASM染色后，也甚难加以确认，只有经电镜检查，发现其上皮下区有为数不多的电子致密物沉积后才可予以确诊。

典型的MGN最具特征性的组织病理学改变，是肾小球毛细血管壁呈均匀一致的弥漫性增厚(图2-55)，PAS染色可清晰地予以显示(图2-56)，采用银染色(PASM)，常可显示基膜的上皮细胞侧有许多钉突(spikes)，形如梳齿，与基膜表面相垂直(图2-57)。部分血管襻的基膜可形成链条(chain)样结构，呈双层排列，两层间常可形成为数不多的空泡状结构(图2-58)，钉突间或链条内则有上皮下区的小堆状免疫复合物，经Masson染色显示其呈红色(图2-59)。基膜的这些特征性形态学改变对MGN具有重要诊断价值。随着病变进展，基膜的突起渐变粗变长，链条内出现的空隙最终又被新生的基膜样物填充，致使基膜极度增厚，毛细血管腔变狭窄，甚至闭塞，导致肾小球硬化伴透明变性。肾小管上皮细胞肿胀，胞质内常有玻璃样小滴和脂质空泡，后期因肾小管缺血而发生萎缩，肾间质慢性炎症细胞浸润伴纤维化。

▲图2-55　膜性肾炎(HE ×200)

肾小球毛细血管壁呈现均匀一致的增厚伴管腔狭窄

▲图2-56　膜性肾炎(PAS ×200)

增厚的毛细血管壁呈现阳性的PAS着色

▲图2-57　膜性肾炎(PASM ×400)

肾小球毛细血管壁上皮细胞侧形成钉突结构，犹如齿梳状，伴部分基膜明显变厚

▲图2-58　膜性肾炎(PASM ×1 000)

肾小球部分管壁呈链条样改变，基膜内出现空泡状结构

▲图2-59　膜性肾炎(Masson ×1 000)

肾小球血管襻基膜(呈绿色)上皮细胞侧有密集被染成红色点状分布的免疫复合物沉积

MGN也可表现为非典型性，常见于某些继发性肾炎，如狼疮性肾炎(V型)、HBV相关性肾关、肿瘤相关性肾炎等。此外，MGN也可同时合并其他类型的肾小球病，如IgA肾病(IgAN)、肾淀粉样变性病等。合并IgA肾病者，其组织病理学改变除具有MGN特点外，还伴有肾小球系膜细胞增生和系膜基质增多(图2-60)，免疫荧光和电镜检查均可显示系膜区沉积的免疫反应产物;伴有肾淀粉样变性病时，其石蜡组织切片的刚果红染色呈阳性(图2-61)，电镜检查还显示肾小球内有淀粉样原纤维的沉积(图2-62)。

▲图2-60　膜性肾炎伴IgAN(HE ×200)

肾小球毛细血管壁增厚伴系膜细胞增生

▲图2-61　膜性肾炎伴淀粉样变(刚果红×200)

肾小球血管壁和系膜区均有呈红色淀粉样物沉积

▲图2-62　膜性肾炎伴淀粉样变(EM ×5 250)

肾小球上皮下电子致密物(D)沉积伴基膜钉突形成，其中一系膜区呈均质样变(*)，内有淀粉样纤维沉积

免疫荧光检查发现沿着肾小球毛细血管襻IgG和C3沉积，多呈细颗粒状分布(图2-63)。病变后期可仅显示少量C3沉积，一般不再有免疫球蛋白沉积。

▲图2-63　膜性肾炎(IF ×400)

呈颗粒状排列的IgG免疫荧光沿肾小球血管襻分布

电镜检查主要发现上皮下区有数量不等的电子致密物沉积，多呈小丘、圆顶或条索状(图2-64)，体积大者也可似驼峰状分布，伴有局部基膜新生及增厚，病例典型者常可形成基膜钉状突起，其粗细、长短不一。按其病变发展过程，MGN常可分为4期:Ⅰ期，上皮下区仅有少量电子致密物沉积，伴有局部基膜新生或增厚，一般甚少有钉突形成(图2-65);Ⅱ期，上皮下区有大量电子致密物沉积，新生基膜形成典型的钉突，或相互间已发生连接(图2-66);Ⅲ期，沉积的电子致密物被新生的基膜包围，且在新生基膜的上皮细胞侧仍有电子致密物沉积，有时新生基膜和电子致密物呈相嵌，或多层状排列(图2-67);Ⅳ期，沉积的电子致密物已被分解吸收而致基膜内留下不规则电子透明区(图2-68)，或基膜呈高度增厚，致使血管腔高度狭窄或闭塞。沉积的电子致密物可被吸收而呈现电子透明区，或残留一些呈膜所包围的机化性电子致密物，称为圆形或球形颗粒(round or spherical particles)(图2-69)。此外，还可伴有肾小球上皮细胞肿胀，胞质内脂滴或吸收蛋白滴形成，足突较广泛融合伴微绒毛形成。

▲图2-64　膜性肾炎(EM ×15 000)

上皮下呈楔形电子致密物(D)沉积，伴局部基膜增厚

▲图2-65　膜性肾炎(I期)(EM ×7 500)

上皮下有呈小丘状电子致密物(↑)沉积，伴局部基膜增厚

▲图2-66　膜性肾炎(Ⅱ期)(EM ×9 000)

上皮下大量电子致密物(D)沉积，伴基膜新生及钉突形成

▲图2-67　膜性肾炎(Ⅲ期)(EM ×9 000)

上皮下电子致密物(D)已被增厚基膜包围，呈膜内沉积

▲图2-68　膜性肾炎(Ⅳ期)(EM ×3 000)

被基膜包围的电子致密物被吸收，其周围呈现透亮区或空晕(*)，少数成空泡结构

▲图2-69　膜性肾炎(机化性致密物)(EM ×24 000)

增厚基膜内显示呈圆形或球形膜包围的颗粒(↑)，被称为机化性电子致密物

【鉴别诊断】

对于典型的MGN，其诊断一般并不困难。早期MGN的确定，则必须依靠仔细的电镜检查。在与部分经银染色同样可显示钉突结构的肾淀粉样变性病作鉴别时，其刚果红染色呈阳性、免疫荧光检查结果为阴性和电镜检查显示的淀粉样微纤维结构，均明显不同于MGN。与狼疮性肾炎(V型)的鉴别，则可根据多器官受损的临床表现、抗核因子的血清学检查、肾免疫荧光显示多种免疫球蛋白和补体沉积，以及电镜观察发现电子致密物广泛沉积和内皮细胞胞质内出现管网状结构等作出。

【预后】

MGN起病隐匿，病程漫长，大多为进行性，70%～90%的患者在较长时间后发展为慢性肾衰竭，10%～30%的患者预后较好，可获部分或全部缓解。

六、硬化性肾小球肾炎

硬化性肾小球肾炎，即硬化性肾炎(sclerosing GN，SGN)，又称慢性或弥漫性硬化性肾炎(chronic or diffuse sclerosing GN)，或简称慢性肾炎。SGN是各种类型肾小球肾炎(原发性或继发性)的终末期病变。多发生于成年人，尤以青壮年多见。患者常以慢性肾衰竭为表现，如进行性贫血、衰弱、多尿、夜尿、等渗或低渗尿、高血压、氮质血症或尿毒症。

【病因和发病机制】

SGN是由多种类型肾炎发展的共同结局。如新月体性肾炎患者度过急性期，几乎全部发展为硬化性肾炎;如膜性肾炎、膜性增生性肾炎、IgA肾病和局灶节段性肾小球硬化症等均可缓慢地演变成硬化性肾炎;但也有部分患者(约20%)，以往从未有过明显的肾病史，起病隐匿，症状不显，经几年或十几年后进入硬化性肾炎。

【病理改变】

SGN患者的两肾体积呈对称性缩小、质地变硬、表面呈红褐色和弥漫性细颗粒状，切面示肾皮质明显变薄、皮髓质纹理和交界不清，肾盂周围常充填增生的脂肪组织，肾小动脉管壁增厚、管腔狭窄。这种肾脏常被称为颗粒状固缩肾(granular contracted kidney)。

SGN的组织病理学改变以两侧肾组织弥漫性肾小球硬化，伴透明变肾小球(简称透明变球)形成为主要特征(图2-70)。一般对肾活检组织作出这一诊断，其硬化肾小球数应为肾小球总数的75%以上。这种透明变肾小球经PAS染色，可显示其中央常呈强阳性(图1-41)，因其含有丰富的层连蛋白和Ⅳ型胶原之故，电镜下显示其为皱缩的基膜和增多的基质，呈均质的电子透明区。而其周边部(球囊壁处)则呈弱阳性，经电镜检查证实其以呈纤维状的Ⅲ型胶原纤维为主。透明变或毁损肾小球所属的肾小管萎缩、消失，为增生的纤维组织所取代，或残存的肾小管基膜增厚，其PASM染色呈强阳性(图2-71)。残存的肾小球或肾小管可发生代偿性改变，表现为肾小球体积增大，肾小管扩张，内含各种管型，以蛋白管型为主。肾间质纤维组织明显增生，并有多量单个核细胞(淋巴细胞、浆细胞为主)浸润(图2-72)。肾微动脉内膜增生，管腔狭窄(图2-73)或呈透明变性，呈PAS染色强阳性和小动脉内膜不同程度的纤维化，致其管腔狭窄(图2-74)。

▲图2-70　硬化性肾炎(HE ×100)

多个肾小球硬化伴透明变性，肾小管萎缩、消失，肾间质内大量单个核细胞浸润伴纤维化

▲图2-71　硬化性肾炎(PASM ×100)

肾小球(图左侧)已硬化，肾小管基膜增厚，伴间质大量炎症细胞浸润

▲图2-72　硬化性肾炎(EM ×3 750)

肾间质内浸润的单个核细胞(淋巴细胞、浆细胞为主)

▲图2-73　硬化性肾炎(HE ×200)

肾微动脉内膜增生，管腔已被阻塞

▲图2-74　硬化性肾炎(HE ×200)

肾小动脉显示管壁内膜纤维化，血管腔高度狭窄

一旦病变进入晚期，肾组织的所有组织结构，包括肾小球、肾小管、间质和肾血管的改变，均可与因肾血管(如高血压)和肾间质病变(如慢性间质性肾炎)引起的肾硬化难以鉴别，表现为大量肾单位毁损、间质纤维组织增生和慢性炎症细胞浸润、血管内膜纤维化及透明变性，这种肾脏常有终末期肾(end stage kidney)之称。硬化性肾炎是造成终末期肾的最常见原因之一。

免疫荧光检查显示硬化肾小球常呈阴性，或在其局灶节段性透明变性病灶内，有呈粗颗粒状的IgM和C3沉积，这是一种非特异性改变。然而，在某些SGN病例中，仍可从一些代偿性或未完全硬化的肾小球中，找到其原有肾小球病免疫荧光检查所表现的一些特点，如突出的IgA，或IgG伴C3的沉积，并结合电镜检查结果，可推断其原有肾小球病的病理类型。

电镜检查显示闭塞、透明变肾小球的GBM呈皱缩、塌陷状，伴有系膜基质增多及胶原纤维沉积(图2-75)，残留血管襻可有节段性或弥漫性系膜细胞增生和基质增多、系膜插入、GBM增厚或内皮下形成电子透明层(图2-76)，或内有颗粒状电子致密物(图2-77)，或细胞碎片。肾间质常有大量单个核细胞浸润伴严重纤维化。

▲图2-75　硬化性肾炎(EM ×9 000)

示硬化肾小球塌陷、皱缩的基膜伴基质增多，图右侧显示少量胶原纤维

▲图2-76　硬化性肾炎(EM ×3 750)

肾小球基膜增厚，伴内皮下电子透明层(*)形成

▲图2-77　硬化性肾炎(EM ×4 500)

硬化肾小球中的蛋白渗出物，呈颗粒不清的电子致密物(D)

【预后】

SGN患者的预后极差，若得不到有效的血液透析或合适的移植肾，常在确诊后6个月至2年内进展至终末期肾衰竭。晚期，部分患者可因并发心力衰竭、脑出血及机体抵抗力降低而引起的继发性感染致死。

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