卵巢生殖性细胞肿瘤化疗能治愈吗

第三节　卵巢恶性肿瘤

卵巢恶性肿瘤的主要类型有卵巢上皮细胞癌，卵巢恶性生殖细胞肿瘤，卵巢性索间质肿瘤，卵巢转移瘤，卵巢非特异软组织肿瘤等。卵巢恶性肿瘤中卵巢上皮细胞癌占绝大多数60%～90%，卵巢恶性生殖细胞肿瘤占卵巢恶性肿瘤的比例为3%～5%，卵巢性索间质肿瘤占卵巢恶性肿瘤7%左右。

卵巢上皮性肿瘤是来源于卵巢上皮的一大类肿瘤，好发年龄为40～70岁。

按病理类型分类：浆液性肿瘤，黏液性肿瘤，子宫内膜样肿瘤，透明细胞肿瘤，移行细胞肿瘤，混合型上皮性肿瘤等。

根据良恶性分为：良性，交界性，恶性。以上每一种病理类型都存在良性、交界性、恶性。

一、卵巢上皮细胞癌

卵巢上皮细胞癌是发生于卵巢上皮的恶性肿瘤，其中浆液性癌最常见，其后依次为黏液性癌，子宫内膜样癌，透明细胞癌，移行细胞癌等。

（一）流行病学特点

1.发病年龄：30岁以下少见，40岁以后发病率呈指数上升，60岁达到最高。

2.发病状况：发达国家卵巢上皮细胞癌发病率高于发展中国家，最高危险地区如美国、加拿大、英国等，低危险地区如日本、印度、新加坡等。城市人群发病率高于农村，城市发病率比农村高20%～50%。社会经济水平高的妇女发病率高。

3.危险因素：月经初潮年龄早卵巢上皮细胞癌危险增加，初潮年龄<12岁比>15岁危险度增加1.2～1.5。绝经年龄延迟卵巢上皮细胞癌危险增加。妊娠次数增加，发生卵巢上皮细胞癌危险性下降。持续口服避孕药使卵巢上皮细胞癌发病明显下降，其作用随用药时间的延长而增加。家族中有患卵巢上皮细胞癌、乳腺癌、子宫内膜癌、结肠癌者其患卵巢上皮细胞癌的危险增加。

（二）临床表现

卵巢上皮细胞癌早期多无自觉症状，临床症状主要表现为非特异性症状，如胃肠不适、腹胀、腹部肿快、阴道不规则流血、胸闷气短，晚期可出现消瘦、发烧、肠梗阻等一系列症状。检查发现盆腔囊实性包快，单个或多个，活动或固定，腹水，胸水。

（三）分期

Ⅰ:病变局限于卵巢

Ⅰa：病变局限于一侧卵巢，包膜完整，表面无肿瘤，无腹水。

Ⅰb：病变局限于双侧卵巢，包膜完整，表面无肿瘤，无腹水。

Ⅰc：Ⅰa或Ⅰb期病变，肿瘤已穿出卵巢表面；或包膜破裂；或在腹水或腹腔冲洗液中找到恶性细胞。

Ⅱ病变累及一侧或双侧卵巢，伴盆腔转移。

Ⅱa：病变扩展或转移至子宫或卵巢。

Ⅱb：病变扩展至其他盆腔组织。

Ⅱc：Ⅱa或Ⅱb期病变，肿瘤已穿出卵巢表面；或包膜破裂；或在腹水或腹腔冲洗液中找到恶性细胞。

Ⅲ病变累及一侧或双侧卵巢，伴盆腔以外种植或腹膜后淋巴结或腹股沟淋巴结转移，肝表面转移属Ⅲ期。

Ⅲa：病变大体局限盆腔，淋巴结阴性，腹腔腹膜面有镜下种植。

Ⅲb：腹腔腹膜种植瘤<2cm，淋巴结阴性。

Ⅲc：腹腔腹膜种植瘤<2cm，或伴有腹膜后淋巴结或腹股沟淋巴结转移。

Ⅳ远处转移，胸水存在时需找到恶性细胞；肝转移需累及肝实质。

（四）转移

1.盆腹腔直接种植转移

卵巢上皮癌即使是早期就可有脱落细胞，这些游离细胞可在腹盆腔内的腹膜表面、任何脏器表面种植生长。这是卵巢上皮癌最常见的转移途经。

2.淋巴结转移

通过淋巴引流途径转移到盆腔淋巴结、腹股沟淋巴结、腹主动脉旁淋巴结、横隔组淋巴结、锁骨上淋巴结。卵巢上皮癌总的淋巴结转移率为50%～60%，淋巴结转移率随临床期别的增加、病理分级的提高而升高。一般文献报道盆腔淋巴结与腹主动脉旁淋巴结转移发生率近似。常有病人因腹股沟淋巴结或锁骨上淋巴结肿大来就诊，此时一定要注意检查妇科，要考虑卵巢癌的可能性。

3.血行转移

卵巢上皮癌晚期可发生肝、肺、脾、脑转移。但是发生率较种植转移、淋巴结转移低。

（五）诊断

1.临床表现：中老年妇女，胃肠不适，腹胀、腹痛，发现腹盆腔肿物，首先要考虑卵巢癌的可能。

2.辅助诊断方法：

（1）血清肿瘤标记物

①血清癌抗原CA125的检测：卵巢上皮癌特别是浆液性乳头状囊腺癌血清癌抗原CA125水平可明显升高。

②血清癌抗原CA199的检测：卵巢黏液性囊腺癌血清癌抗原CA199水平可升高。

③癌胚抗原CEA：卵巢黏液性囊腺癌癌胚抗原CEA可升高。

根据血清肿瘤标记物升高情况进一步确定诊断。

（2）B超、CT检查

B超、CT检查可发现附件区囊实性肿物，腹盆腔转移瘤，腹膜后肿大淋巴结，腹水等情况来分析诊断。

3.腹水细胞学、肿瘤穿刺病理诊断

对于肿瘤晚期，广泛转移，手术无法达到满意减瘤或体弱无法耐受手术的患者先行腹腔穿刺，放腹水细胞学检查，发现癌细胞考虑卵巢癌可先行化疗。无腹水的患者B超下肿瘤穿刺或腹腔镜下活检病理诊断。

4.手术切除肿瘤病理诊断

凡卵巢肿瘤有手术指证，并能手术切除者应首选手术。手术能切除肿瘤、标准分期、获得病理诊断。

（六）治疗

1.手术

（1）初次肿瘤手术

对于早期卵巢癌或虽然为晚期卵巢癌但术前经B超、腹盆CT扫描、妇科检查评估，手术能达到满意切除者行肿瘤切除手术。减瘤手术采用纵切口，足够长，充分暴露盆腹腔，腹水、冲洗液细胞学检查，全面探查。全宫、双附件、大网膜、阑尾切除，大的卵巢肿瘤一定要完整切除，不可人为穿刺吸液后再切除，否则会将Ia期变为Ic期。早期需行腹膜多点活检。达到满意减瘤，残存肿瘤<2cm行盆腔淋巴结/或和腹主动脉旁淋巴结清扫。

（2）保留生育功能的标准：

年轻、要求保留生育功能，可严密随诊。浆液性、黏液性、内膜样组织类型，包膜完整，无粘连，Ⅰa期，1级，肿瘤需<10cm直径，Morice报道Ⅰa期、1级患者保留生育功能，显示90%的存活率与根治性手术患者相同。

2.化疗

（1）新辅助化疗在卵巢癌治疗中的作用

满意的肿瘤细胞减灭术是指手术后残存肿瘤小于1～2cm，这是影响预后的重要因素之一。新辅助化疗使一般状况得到改善，固定的肿瘤缩小、松动，胸水、腹水控制，远处转移肿瘤缩小或消失，降低手术难度，缩短手术时间，减少失血量，有利于病人耐受手术，提高手术满意减瘤率。新辅助化疗的疗程数各文献报道不一，一般应用新辅助化疗2～3个疗程，也有文献报道应用3～6个疗程。新辅助化疗后通过妇科检查，CA125水平下降，影像学检查了解肿瘤缩小、腹水消退等情况来评判手术是否可达到满意减瘤而决定病人新辅助化疗的疗程数。

（2）一线化疗

卵巢癌除了Ⅰa期、1级患者手术后可不接受化疗外，其余都需进行术后化疗。卵巢癌化疗经历了漫长的过程，20世纪40～50年代主要用单一烷化剂治疗晚期卵巢癌，60～70年代氟尿密啶、更生霉素、顺铂相继应用于晚期卵巢癌的治疗，80～90年代开始以顺铂为基础的联合方案治疗卵巢癌以来，卵巢癌的化疗疗效明显提高。90年代推出紫杉醇（Taxol）治疗卵巢癌，特别是GOG111^#进行的Taxol+DDP与CTX+DDP临床对比随机研究，及其他组织的研究显示总反应率高（59%～73%）∶（45%～60%），完全反应率高41%比27%，无瘤间隔长15.5～18个月∶11.5～13个月，总存活时间长35.6∶25.8个月，说明Taxol+DDP方案更加优于CTX+DDP。目前Taxol+DDP方案作为新的标准方案应用于卵巢癌的一线化疗。

虽然Taxol+DDP方案应用于卵巢癌的一线化疗可获得较高的反应率，但DDP的胃肠反应重、耐受性差、需要水化。卡铂（CBP）是第二代铂类抗肿瘤药，其生化特征同顺铂但消化道症状、肾毒性、耳毒性低、无需水化。因此用CBP代替DDP用于与Taxol联合方案化疗做了大量的临床研究，2003年Ozols报道：GOG组Ⅲ期随机临床研究，卵巢癌满意减瘤后采用CBP+Taxol与DDP+Taxol方案化疗，两组相比显示无瘤生存期、总生存期比为20.7∶19.4个月、57.4∶48.7个月无差异。在消化道反应、肾毒性、代谢副反应、4级白细胞降低方面DDP+Taxol方案明显，2级以上血小板下降CBP+Taxol方案明显。目前基本上采用CBP+Taxol方案代替DDP+Taxol方案用于卵巢癌的一线化疗。一线化疗的疗程数一般为6～8个疗程，是根据期别、术后肿瘤残存情况、肿瘤类型、CA125水平、术后化疗后CA125下降情况来决定，期别晚、术后肿瘤残存、透明细胞癌、CA125水平高、术后化疗后CA125下降缓慢，化疗疗程数增加。

（3）复发性卵巢癌的治疗

虽然卵巢癌一线化疗后反应率达到70%～80%，完全反应率达50%，但完全反应中仍有50%～70%复发。因此复发卵巢癌的治疗是妇科肿瘤大夫面临的最大挑战。

肿瘤治疗后临床再出现症状、体征，经妇科检查，B超、CT影相学发现肿瘤，肿瘤标记物CA125又升高，或一线化疗中肿瘤未控或发展一般可诊断复发卵巢癌。

根据无治疗间隔时间复发卵巢癌可分为铂类敏感：一线治疗后间隔时间＞6个月；铂类耐药：一线治疗后间隔时间＜6个月；难治性卵巢癌：一线治疗中肿瘤未控或复发。

卵巢癌复发大部分位于盆腹腔，且多为盆腹腔广泛转移，治疗以化疗为主，化疗的疗效与铂类是否敏感有关。文献报道无治疗间隔时间＜6个月反应率10%，6～12个月22%，12～24个月31%，＞24个月59%。复发卵巢癌的治疗目的主要是缓减症状，减轻痛苦，改善生存质量，延长生存期。

①复发卵巢癌的二次减瘤术。复发卵巢癌的二次减瘤术并不适合于每个复发病人，在行二次减瘤术前一定要对病人进行评估。对于铂类敏感，无治疗间隙为6～12个月；孤立或＜2个的病灶；肿瘤＜5～10cm，不固定，不累及主要脏器；无腹水；无腹腔外远处转移。一般状况好，能耐受手术的患者方可考虑手术。复发卵巢癌的二次减瘤术需要比较高的手术技巧，丰富的经验，耐心细致的操作。一般只有无治疗间隔时间长、肿瘤能完全切除的患者从复发卵巢癌的二次减瘤术受益。

②复发卵巢癌的化疗。复发卵巢癌的化疗属姑息性治疗，随着化疗疗程增多，复发性卵巢癌疗效逐渐降低，疗效持续时间越来越短，复发间隔时间逐渐缩短，疗效越来越差，获得完全缓解的患者仅有极少数。因此二线治疗时要考虑一线化疗的反应率、无治疗间隔、一线化疗的药物剂量、毒性反应、病人的一般状况、脏器功能情况。复发卵巢癌的不同类型对二线化疗的反应差异很大，由4.3%到81%。不同类型治疗原则不同。

铂类敏感：无铂类治疗间隔时间的长短已成为再次化疗方案的选择、影响化疗疗效的最重要因素。铂类敏感的患者，二线化疗时仍然可选用铂类联合方案或单药化疗。2005年Rose等报道Taxol 80mg/m²周疗+卡铂AUC5三周疗法，总反应率77%，完全缓解58%。2005年Kose等报道健择1 000mg/m²第1天、第8天，卡铂AUC4第1天，三周重复，总反应率62.5%，完全缓解15%。2006年Viens报道Taxol 175mg/m²+奥沙利铂130mg/m²三周重复，总反应率81%，中位无瘤存活10.2月。

铂类耐药（难治型）：这两种类型的治疗很困难，化疗方案的选择以延长无铂类治疗间隔时间为主要考虑原则。无铂类治疗间隔时间的延长可使敏感性得到部分恢复。2002年Takeuchi等在ASCO年会上报道：泰索蒂+健择在＜12个月复发或难治型卵巢癌的化疗，总反应率19.1%，3.1%完全缓解，1年、2年的存活率分别为51.2%、23.4%，中位存活时间13个月。Fraeasso报道：草酸铂单药在铂类耐药或难治型复发卵巢癌的化疗，总反应率4.3%，中位反应期5.6个月。

二、二卵巢交界性肿瘤

（一）概述

卵巢交界性肿瘤又名低度恶性潜力肿瘤。1929年，Taylor首次提出这类肿瘤，1971年、1973年FIGO和WHO分别确定交界性肿瘤有别于良性、恶性肿瘤，为另一独立病理和临床类型的肿瘤，目前对这类肿瘤仍有许多问题存在争议。

（二）发病率

卵巢交界瘤占所有卵巢恶性肿瘤的4%～15%，交界瘤中最常见类型是黏液性肿瘤和浆液性肿瘤，国内文献报道黏液性多见占2/3，浆液性占1/3，国外文献报道黏液性和浆液性所占比例相当，浆液性甚至比黏液性多见，其他类型少见，大约占2%。

（三）临床表现

1.年龄：交界瘤发病年龄为37.6～52.3岁，交界瘤较浸润性癌发病年龄小10岁左右。

2.症状体征：无特异性，最常见症状为腹部肿块，其次为腹胀、腹痛，少数患者有阴道流血，腹水较少见，主要在晚期患者出现，黏液性患者腹水呈胶冻状，无法放出。术中可见胶冻状物充满腹盆腔。

3.肿瘤大小：交界瘤一般肿瘤体积较大，为13.7～20.6cm，＞10cm者占大多数（76.7%），有不少患者甚至可达30～40cm直径。

4.分期：临床分期原则和卵巢浸润癌相同，均按FIGO标准。但交界瘤不同于浸润癌，早期多见，Ⅰ期占半数以上（44.2%～86.4%），Ⅱ～Ⅲ期占17.1%～59.0%，Ⅳ期极少见（0.19%～3.2%）。

（四）诊断

卵巢交界瘤完全依靠组织切片，病理诊断。诊断的关键是有无间质浸润，并不考虑有无卵巢外种植或淋巴转移。

诊断标准：上皮复层或假复层，细胞从乳头表面脱落，形成细胞族，核分裂可见，但所占比例少，细胞核有异形性，瘤细胞显轻度至中度不典型增生，无明显间质浸润。

（五）转移与复发

转移部位：交界性肿瘤可累及盆腔、腹腔、胸腔、腹膜后、纵隔、锁骨上淋巴结、实质脏器。

转移的发病机理不清，交界瘤为上皮内病变，临床表现良性，大多预后好，为什么会发生转移呢？许多学者关于转移的特点、分型与预后进行了广泛的研究。

目前有两种观点存在：一种认为卵巢交界性瘤腹膜及淋巴结转移的病灶很可能是在同一致瘤因素刺激下，卵巢与腹膜及淋巴结内存在的同源体腔上皮的间皮细胞增生而形成多灶性的同类瘤灶，并非肿瘤转移。另一种认为卵巢肿瘤外表生长者，易出现卵巢外腹盆腔腹膜种植转移，而卵巢肿瘤包膜完整者，极少出现卵巢外腹盆腔腹膜种植。对于卵巢外腹膜种植转移，文献报道较多的是浆液性交界性肿瘤，按组织学特征分为3型：

良性种植，又称输卵管内膜异位症（占转移之25.8%），其上皮细胞的形态与输卵管上皮相似。

非浸润种植转移，占大多数（46%～78%），增生的腺体在形态上同卵巢浆液性交界性肿瘤，肿瘤位于腹膜表面，或因纤维性粘连而被卷入脂肪小叶之间，轮廓较平滑，常伴有纤维间质。

浸润性种植转移，少见（占3.2%～22%），组织学上已有恶性肿瘤细胞浸润的纤维间质呈轮廓不规则地插入周围组织为特征。

淋巴结转移，组织学形态多数是非浸润性，与卵巢交界性原发灶相似，部分患者同时还伴有良性间叶包涵性腺体。卵巢交界性瘤未常规做腹膜后淋巴结清扫，转移率不太清楚，文献报道淋巴结取样转移率1.5%～21%。

复发率各文献报道不一，为7.5%～33%。复发率Ⅰ期低（1.8%），但文献报道保守治疗者复发率较高（16.7%），与Ⅱ～Ⅲ期复发率相当为（16%），浆液性较黏液性复发率高（20.9%～25%比8%～9%）。复发时间文献报道从3个月至37年不等，卵巢交界性瘤有远期复发倾向。

复发部位：盆腹腔占大部分（45%～85.7%），主要为对侧卵巢或同侧卵巢复发、盆腔和腹腔腹膜，实质脏器、淋巴结少见（分别为5%～7.1%比4.2%～7.1%）。

（六）治疗

1.手术

（1）标准分期：同卵巢浸润癌一样可采用腹部旁正中切口，切口要达到上腹中部以便全面探查肝脾、腹盆腔，腹水或冲洗液送细胞学，Ⅰ、Ⅱ期患者腹膜多点活检，重点是可疑转移部位、双侧结肠旁沟、盆底腹膜活检，达到准确分期。

（2）范围：保守手术：早期、年轻、渴望生育，经正规分期探查术，确定为Ⅰ期、对侧卵巢和输卵管正常，术后有条件长期随访。可行单附件大网膜阑尾切除。无生育要求或晚期患者，可行全宫双附件大网膜、阑尾切除及减瘤术。淋巴结清扫术一般未作为常规。

二次手术：对晚期第一次手术后有残存肿瘤者，经2～3个疗程化疗使肿瘤病灶缩小、松动，可行二次手术。早期保留生育功能手术后复发患者，第二次手术行全子宫附件切除及减瘤术。对于非浸润复发患者再次手术生存率高，浸润复发患者再次手术生存率低。

手术中需强调的几点：①手术切口要足够大，肿瘤能完整取出，有些大夫愿意病人小伤口，吸出肿瘤囊内液，然后取出肿瘤，将肿瘤期别人为从I_a提高到I_c。②尽量切除肿瘤。③黏液性交界性肿瘤晚期，胶冻状腹水，采用5%GS反复冲洗，吸出。

2.术后辅助治疗

交界性肿瘤术后是否给予辅助治疗一直存在争议。通过多年临床观察认为交界性肿瘤有较好的预后，辅助治疗不能改善交界瘤的预后，反而因过度化疗会引起并发症，增加患者的死亡率，因此多不主张进行术后化疗。目前比较统一的认识是早期或其他期别术后无残存肿瘤一般不需辅助化疗，单纯手术即可获得较高生存率。晚期，术后肿瘤残存，明显影响预后。对晚期、术后有肿瘤残存患者给2～3个疗程化疗，可使肿瘤松动、病灶缩小，有利于再次手术切除肿瘤，有利于延长存活时间。交界性肿瘤增殖速度较上皮癌缓慢，化疗方案宜为较温和方案，如：CBP+VP16、PDD+CTX、口服VP16、米尔法兰等。

（七）预后及影响预后的因素

1.生存情况

如表10.8所示。

表10.8　生存情况

交界瘤预后好，5年生存率可达90%以上，但因交界瘤有远期复发趋势，随着时间的推移生存率逐渐下降。Ⅰ期5年存生率达100%，Ⅲ期生存率仍可达66.7%～95%。我院113例中5年存生率：Ⅰ期98.8%（79/80），Ⅱ3/3，Ⅲ期66.7%（10/15），Ⅳ期1例、死亡，复发50%（7/14）。

2.影响预后的因素

（1）临床期别：Ⅰ期预后好，远期复发率仅1.8%～5%，死亡率为1.4%；Ⅱ期患者复发率16%～17.5%，死亡率8.0%；Ⅲ、IV期复发率42.5%，死亡率15.1%。

（2）原发肿瘤微小浸润：浸润深度不超过3mm，其发生率为11%，有引起远期复发的趋势，15篇文献报道101例中仅1例死于肿瘤，2例带瘤存活。

（3）腹膜种植类型：良性种植灶的癌变复发率低，远期可有复发癌变的可能性，文献报道复发最长时间为治疗后37年。非浸润性种植与浸润性种植：非浸润性种植部分患者术后复发，22篇文献报道363例非浸润性种植患者17例（4.7%）死于肿瘤，生存率95.3%，而浸润性种植104例患者中35例（34%）复发死亡，生存率66%。也有文献报道浸润性种植者其表现同浆液性浸润癌5年生存率33%。

（4）淋巴结受累：25篇文献中63例淋巴结受累，随诊超22年有43例，1例肿瘤死亡，生存率98%。

（5）单侧肿瘤复发率15%～20%，双侧肿瘤为36%（5/14），双侧肿瘤保留生育者复发率更高，

（6）手术范围：单纯卵巢切除复发率17%～23%（7/31），单纯卵巢囊肿剥除复发率58%（7/12）。保留生育者对侧卵巢剖探能降低复发率。

（7）浆液性比黏液性预后好，5年生存率93.7%～95.2%比77.8%～86%。

（八）肿瘤标记物

CA125在浸润性上皮癌中广泛应用于诊断及治疗后随诊，了解肿瘤复发情况，治疗前CA125升高在浆液性癌占90%、黏液性癌为60%。CA199在黏液性交界瘤中比CA125、CEA更敏感，预测黏液性交界瘤复发更具优势。见表10.9、表10.10。

表10.9　肿瘤标记物与类型

表10.10　组织类型与DNA倍体

（九）流试细胞学

如表10.11、表10.12所示。

表10.11　期别与DNA倍体

表10.12　二倍体与非整倍体10年生存率

流试细胞学测量DNA倍体作为交界瘤预后的重要因素，非整倍体多见于肿瘤晚期、黏液性交界瘤，预后差。

三、卵巢恶性生殖细胞肿瘤

生殖细胞肿瘤是包括一大类形态多样、恶性程度不一、来源于原始生殖细胞的肿瘤。可发生在男、女性腺，也可来源于性腺外（如纵隔、腹膜后和骶尾区等）。生殖细胞肿瘤主要发生于儿童及青少年人群。在男性生殖细胞肿瘤中，以睾丸精原细胞瘤为代表的恶性肿瘤占绝大多数；而女性生殖细胞肿瘤则多数为良性，主要是卵巢成熟型囊性畸胎瘤，约占卵巢生殖细胞肿瘤的95.4%。卵巢恶性生殖细胞肿瘤相对少见，只占全部卵巢生殖细胞肿瘤的3%～5%，约为男性生殖细胞肿瘤的十分之一。

（一）组织学分类无性细胞瘤内胚窦瘤胚胎癌

绒毛膜上皮癌多胚瘤畸胎瘤

未成熟型

成熟型　实性

囊性

单胚性和高特异性

混合性生殖细胞瘤

（二）临床特征

1.发生率：卵巢生殖细胞肿瘤占全部卵巢肿瘤的15%～20%。卵巢恶性生殖细胞肿瘤占卵巢恶性肿瘤的比例，国外为3%～5%，国内报道19.2%～24.4%，说明卵巢恶性生殖细胞肿瘤在我国相对常见。

2.年龄：卵巢生殖细胞肿瘤主要发生在儿童及年轻妇女。20岁以下的卵巢肿瘤患者中，近60%为生殖细胞肿瘤。9岁以下儿童，这类肿瘤有82%（44/54）为恶性。根据本院233例卵巢恶性生殖细胞肿瘤的统计，30岁以下共180例占81.1%。

3.症状和体征：大多是非特异性的。主要表现为腹痛伴有腹盆腔肿块，约占85%。其次约10%患者常以急腹症就诊（可因肿瘤的破裂、出血或扭转引起）。这些情况多见于内胚窦瘤患者，如肿瘤在右侧常容易误诊为急性阑尾炎。肿瘤晚期可出现腹水和腹胀。

4.肿瘤的单侧性：卵巢恶性生殖细胞肿瘤绝大多数来源于单侧卵巢，仅无性细胞瘤有8%～15%的双侧性肿瘤。我院共收治无性细胞瘤73例、双侧8例，占10.9%。

（三）血清肿瘤标记物

标记物可以提高诊断的准确性，并可以反映肿瘤细胞的负荷，可用于监测肿瘤的治疗反应和早期预报复发。各类型卵巢恶性生殖细胞肿瘤有其特异的血清肿瘤标记物。不同类型的卵巢恶性生殖细胞瘤和6个血清肿瘤标记物的关系如下述。

1.甲胎蛋白（AFP）：是由胚胎的卵黄囊及未成熟肝细胞产生的一种特异性蛋白。内胚窦瘤来源于卵黄囊，可产生大量AFP，多数患者血清AFP＞1 000ng/mL，阳性率可达95%～100%。血清浓度的变化直接反应肿瘤负荷情况。因此测定血清AFP对内胚窦瘤的诊断及治疗结果的监测极为有用。未成熟畸胎瘤的内胚层及胚胎癌向卵黄囊分化者也可产生AFP，但其血清浓度只是轻至中度升高。

2.绒毛膜促性腺激素（HCG）：滋养层细胞具有产生HCG的功能，卵巢原发绒癌可产生大量HCG，测定病人血清HCG可明确诊断及监测病情变化。向滋养层细胞分化的胚胎癌和含孤立合体或郎罕氏巨细胞的无性细胞瘤患者HCG可呈低水平升高。

3.乳酸脱氢酶（LDH）：是卵巢无性细胞瘤较好的肿瘤标记物，术前水平可比正常高1.2～109倍。

4.癌抗原199（CA199）：在畸胎瘤类生殖细胞肿瘤（包括未成熟畸胎瘤及囊性畸胎瘤恶变）中有较高的表达率。

5.癌抗原125（CA125）：在半数以上的无性细胞瘤、内胚窦瘤、未成熟畸胎瘤患者中，术前血清CA125水平升高，但其升高值明显低于卵巢上皮癌。

6.鳞癌相关抗原（SCCA）：成熟型畸胎瘤鳞癌变患者SCCA一定水平升高，升高水平与肿瘤扩散和转移有关。

（四）诊断及分期

1.诊断要点

一旦儿童及年轻妇女有附件肿块，伴腹痛、腹胀等症状，病程发展快，应警惕这类肿瘤的可能。可进行血清肿瘤标记物检测。照胸片以排除肺或纵隔转移。腹盆腔B超或CT扫描。进行剖腹探查切除肿瘤，病理诊断为最终确定诊断。

2.肿瘤特点

（1）无性细胞瘤：实性包块、部分呈双侧性，短期内发展快，有腹胀感，但没有明显腹水。AFP阴性、HCG阴性或低水平升高，LDH可明显升高。可以有性腺发育不全的表现（原发闭经、第二性征发育不良）或两性畸形（睾丸女性化）。无性细胞瘤是妊娠期最常见的卵巢恶性肿瘤之一，是混合性生殖细胞肿瘤的主要成分之一。单纯无性细胞瘤是一类恶性度低、预后最好的生殖细胞肿瘤，5年生存率可达80%～100%。对放疗、化疗均敏感。国外文献报道无性细胞瘤占生殖细胞肿瘤之首位，国内文献报道仅次于内胚窦瘤。混合性有无性细胞瘤的生殖细胞肿瘤，其预后由恶性度高的混合成分决定。

（2）内胚窦瘤：恶性度高、病程发展快，约半数患者出现症状时间不到一周。主要症状为突发腹痛伴腹部肿物，常以急腹症就诊，腹水是常见体征，其中80%为血性腹水。肿瘤出血坏死可致发烧。血清AFP水平可明显升高。内胚窦瘤恶性度高，在无有效方案化疗前预后极差，5年生存率仅10%左右，有效化疗方案特别是BEP方案应用后5年生存率可达80%多，但仍然有部分患者对化疗无效。内胚窦瘤在国内发病率高，占首位。

（3）未成熟畸胎瘤：常以腹部囊实性包块、腹痛就诊，60%患者有腹水。约半数患者血清AFP升高，但AFP水平远较内胚窦瘤低，少数HCG也呈低水平升高。B超、CT扫描有比较特殊的影象。病理分级与预后明显相关。未成熟畸胎瘤有随着治疗从未成熟向成熟转化的特点。对未成熟畸胎瘤的治疗是能手术切除者尽量手术切除，不能手术切除者先化疗。对那些化疗几个疗程后肿瘤不再缩小患者，尽量手术切除，此时肿瘤可能已转变为1级或0级。

3.分期：卵巢恶性生殖细胞肿瘤分期标准同卵巢上皮癌，按国际妇产科联盟FIGO修订的卵巢恶性肿瘤分期法（1986）分期。国外文献报道卵巢恶性生殖细胞肿瘤首次手术时早期占70%～75.3%，晚期占24.7%～29%。我院收治的233例卵巢恶性生殖细胞肿瘤早期（Ⅰ、Ⅱ期）103例占44%，晚期及复发肿瘤130例占56%，以晚期和复发占大多数。

4.治疗

（1）手术：手术对卵巢恶性生殖细胞肿瘤起到明确诊断及治疗的作用。对于有手术指证、并能被切除的附件包块应首选手术治疗。

①正规的手术分期：首次手术时分期标准应该按照卵巢上皮癌的原则。

②原发肿瘤的切除：卵巢恶性生殖细胞肿瘤大多位于单侧卵巢，对早期、年轻、有生育要求者首次手术时行单侧附件、大网膜、阑尾、腹盆内转移肿瘤及腹膜后肿大淋巴结切除，一般不常规行淋巴清扫。保留正常的对侧卵巢和子宫是合理的手术措施。如果对侧卵巢肉眼正常可不行剖探。但无性细胞瘤有8%～15%的双侧卵巢发生率，其中近半数为显微镜下转移，因此对无性细胞瘤应剖视对侧卵巢并行楔形切除术。子宫及对侧卵巢受侵、已生育、年龄大者则行全子宫及附件切除。

③晚期及复发肿瘤的手术治疗：对晚期及复发患者能行减瘤手术切除者，首选减瘤手术，原则以可行和安全为主，包括全子宫及双附件、大网膜、阑尾、腹盆内转移肿瘤及腹膜后肿大淋巴结切除，一般不常规行淋巴清扫。肠转移瘤大者行部分肠切除手术。因为生殖细胞肿瘤对化疗敏感，残存的小量癌组织依靠术后化疗解决。

对晚期复发者如考虑手术无法达到满意减瘤时，应术前化疗1～3个疗程，待肿瘤控制、缩小后再行减瘤术。对区县医院已作单附件切除后转来上级医院的患者，应当行腹盆腔B超和/或CT扫描检查，除非腹盆腔有大块肿瘤残存，决不能为了获得精确分期资料而对病人行二次手术探查。重要的是术后及时给予高质量化疗。

（2）化疗：卵巢恶性生殖细胞肿瘤恶性度较高、肿瘤发展快，过去如术后未治疗或术后采用放疗、单药烷化剂化疗仅无性细胞瘤和部分Ⅰ期I级未成熟畸胎瘤患者可长期存活外，大多数患者终因肿瘤复发而死亡。Gershenson报道33例单纯采用手术治疗的病人，30例复发。1975年Smith首次报道20例胚胎癌及内胚窦瘤患者术后采用VAC（长春花硷+更生霉素+环磷酰胺）联合方案化疗，15例获得长期存活后，VAC方案便广泛应用于卵巢恶性生殖细胞肿瘤的治疗。1985年Gershenson、Slayton报道了VAC方案10年的临床应用结果，认为VAC方案对早期病人疗效好，治愈率72%～88%，而对晚期、复发转移和恶性度高的生殖细胞肿瘤（如内胚窦瘤、胚胎癌和2、3级未成熟畸胎瘤）疗效较差，复发率高，只有32%～45%的长期生存率。

1977年代Einhorn等首次报道采用PVB（顺铂+长春花硷+博来霉素）方案成功治疗播散性睾丸癌，使74%的病人达到完全缓解后，不少作者引用这一方案治疗女性恶性生殖细胞肿瘤，获得同样好的疗效。对VAC方案治疗失败者改用PVB方案治疗，约有半数以上的病人仍然有效。Willians等采用PVB方案治疗97例晚期或复发的卵巢恶性生殖细胞肿瘤，多数病人以前接受过化疗，治疗后2年生存率为71%。

Newlands首先发现足叶乙甙（VP₁₆-213）单药对睾丸癌和绒毛膜癌病人有效，以后在睾丸癌病人中进行随机比较PVB和BEP（博来霉素+足叶乙甙+顺铂）2个联合方案的有效性和毒性，认为BEP方案对晚期病人更有效，而且减少了长春花硷引起的神经肌肉毒性。Williams报道BEP方案作为Ⅰ～Ⅲ期卵巢恶性生殖细胞肿瘤患者术后辅助治疗，91例全部无瘤存活，显示BEP方案的疗效比PVB更好，被认为是卵巢恶性生殖细胞肿瘤的“金标准”方案。因此目前BEP方案已作为卵巢恶性生殖细胞肿瘤术后辅助及一线化疗的首选方案。

BEP方案用药剂量和顺序：

VP16 75mg/m²+0.9%NS 500mL　　　　　　　　静脉滴注1～5天

PDD 20mg/m²+0.9% NS 30mL　　　　　　　　 静脉推注1～5天

BLM 10mg/m²+0.9% NS 1000mL　　　　　　　 静脉滴注1～3天

BEP方案一般每3～4周重复。

①辅助化疗：肿瘤已全部切净的患者术后化疗为辅助化疗。采用BEP方案，早期3～6个疗程，就可阻止肿瘤复发使绝大多数患者无瘤存活。但对术前肿瘤巨大，肿瘤标记物水平很高，恶性度高的组织类型如内胚窦瘤、胚胎癌和2、3级未成熟畸胎瘤患者最好用6个疗程。3～4周一个疗程，连续6疗程。

②一线化疗：晚期术后肿瘤残存或未行标准方案化疗而复发者用BEP方案作为一线化疗。一般用4～6个疗程，或至到肿瘤消失、肿瘤标志物阴转后再巩固2～3个疗程。平阳霉素有致肺纤维化的毒性，其终生限量不能超过300mg。

③二线化疗：约近半数晚期复发患者经顺铂为基础方案化疗后肿瘤未控或复发而需采用二线化疗。IFO对顺铂抗拒的恶性生殖细胞肿瘤单药有效，和顺铂有协同作用。文献报道该方案化疗可获得24%的长期无瘤存活。

异环磷酰胺（IFO）基础化疗：

IEP方案：

IFO 2g（1.2g/m²）+林格氏液500mL静脉滴注第1～3天。

Mesna 400mg/次静脉推注三次/日（用FIO后0点、4点、8点）第1～3天解毒。

VP16 75mg/m2+0.9% NS 500mL静脉滴注1～5天。

PDD 20mg/m2+0.9% NS 30mL静脉推注1～5天。

（3）放疗：卵巢恶性生殖细胞肿瘤中，无性细胞是一种对放射线高度敏感及放疗可治愈的肿瘤。术后辅助放疗一直作为无性细胞瘤传统的治疗方法，因盆腔放疗破坏卵巢功能，使病人失去生育能力。无性细胞瘤对化疗同样高度敏感，联合化疗的应用使无性细胞瘤患者获得更高的治愈率，并且无放疗所致晚期并发症。现如今化疗已基本取放疗，作为无性细胞瘤病人术后治疗。但对晚期、复发患者，化疗后残存肿瘤、复发病灶采用盆腔野、或局部肿瘤野放疗仍不失为一种最好的挽救治疗手段。

（五）保留生育功能

卵巢恶性生殖细胞肿瘤主要发生于儿童及年轻妇女，大多数为单侧，对化疗敏感，预后好，大部分患者能长期存活。目前公认对年轻、有生育功能的患者，无论期别早晚，常规保留正常的对侧卵巢和子宫。医科院肿瘤医院1985～1996年共保留生育功能65例，5年存活率84.6%，到1999年已生育26个小孩。

（六）卵巢恶性生殖细胞肿瘤的预后

2001年Zanetta报道1982～1996年米兰大学治疗的169例卵巢恶性生殖细胞肿瘤。其中无性细胞瘤70例，未成熟畸胎瘤47例，内胚窦瘤28例，混合性生殖细胞瘤24例，复发6例。总生存率95%（161/169），其中138例（81%）保存生育功能。我院接受铂类联合化疗的154例患者中，现存活112例，总的5年生存率74.6%。其中Ⅰ期95.9%，Ⅱ期100%，Ⅲ期68.6%。复发转移62例，存活29例，5年生存率51.1%，如表10.13所示。

表10.13　5年生存率

四、卵巢性索间质肿瘤

（一）发病率

1.发病率：占卵巢肿瘤0.8%～9%，卵巢恶性肿瘤7%左右。

2.各类型发病率及比例

（1）颗粒细胞瘤：发病率1/10万，占卵巢肿瘤2%～5%，占卵巢恶性肿瘤4.3%。（2）泡膜细胞瘤：为颗粒细胞瘤1/5～1/3，占卵巢肿瘤0.5%～1%。

（3）纤维瘤：占卵巢肿瘤2%～5%，占卵巢性索间质肿瘤75%左右。

（4）支持-间质细胞肿瘤：占卵巢肿瘤0.2%～0.5%。

（5）两性母细胞瘤：少见。

（6）环管状性索肿瘤：少见。

（7）未分类：少见。

（二）分类

1.分泌雌激素为主，少数可分泌雄激素

（1）颗粒-间质细胞肿瘤

颗粒细胞瘤：

①成人型；

②幼年型。

（2）泡膜细胞瘤-纤维瘤

①泡膜细胞瘤；

②纤维瘤-纤维肉瘤；

③纤维泡膜细胞瘤。

（3）硬化性间质瘤

2.主要分泌雄性激素

（1）支持-间质细胞肿瘤。

①支持细胞肿瘤；

②间质细胞肿瘤；

③支持-间质细胞肿瘤-高分化、中分化、低分化、网状亚型。

（2）两性母细胞瘤。

（3）环管状性索肿瘤。

（4）未分类。

（5）脂质细胞肿瘤。

（三）组织发生

性腺由体腔上皮向下生长而成。

发育中原始性索细胞向皮质分化成颗粒-泡膜细胞、向间质细胞分化成支持-间质细胞肿瘤。

（四）发病年龄及危险因素

1.发病率：各年龄段均可发病，一般发生年龄40～54岁。

2.危险因素：与月经、妊产、口服避孕药等无关。

（五）临床表现

1.激素刺激相关症状：

有60%～70%的患者出现与激素刺激相关症状，雌激素相关症状：绝经后阴道流血，月经过多，经期长，性早熟。雄激素相关症状：声音嘶哑、体重增加、多毛、月经稀发、闭经、乳房不发育。

2.腹部肿块：

60%左右可扪及腹部肿块、少数病人以腹部肿块就诊。腹部肿块首诊者肿瘤较大。

3.腹痛、腹胀

有22%～59%肿瘤破裂、扭转引起腹痛。腹部肿块、腹水引起腹胀，一般腹水不多见，纤维瘤可发生Meigs综合征。

（六）诊断

出现与激素刺激相关症状：应该想到此类肿瘤之可能。妇科检查：发现实性肿瘤、中等大小、光滑、活动。B超、CT检查多为实性肿物。

实验室检查：监测激素水平-雌激素、雄激素水平。子宫内膜检查：诊段性刮宫。鉴别诊断：有些上皮性肿瘤也分泌激素，特别是黏液瘤。

（七）肿瘤性质

性索间质肿瘤为一大类肿瘤。

1.良性：泡膜细胞瘤，纤维瘤，泡膜纤维细胞瘤，高分化支持间质瘤，支持细胞瘤，两性母细胞瘤，硬化间质瘤。

2.恶性：颗粒细胞瘤，恶性泡膜细胞瘤，纤维肉瘤，中、低分化支持间质瘤。

3.常见恶性肿瘤：颗粒细胞瘤。

颗粒细胞瘤特点：成人型、幼年型。

成人型：低度恶性肿瘤，早期多见，预后较好，远期复发。

幼年型：少见，大多发生于青少年女性，Ⅰ期预后好，Ⅱ期以上预后差。

（八）期别

1.分期标准：按FIGO上皮癌分期标准。

2.分期状况：

Ⅰ期：61%～91%；

Ⅱ期：10%；

Ⅲ期：12%；

IV期：4%。

五、颗粒细胞瘤（成人型）

（一）初次治疗

1.手术治疗：该病以手术治疗为主。

（1）全子宫双附件大网膜阑尾切除。

颗粒细胞瘤，其余恶性性索间质肿瘤，绝经后、无生育要求的良性性索间质肿瘤。

（2）单附件大网膜阑尾切除：年轻、有生育要求、Ⅰ期。

（3）单附件切除：年轻、良性性索间质肿瘤。

（4）肿瘤剔除：年轻、要求保留双附件、良性性索间质肿瘤。

2.淋巴结取样或清扫

淋巴结取样或清扫存在不统一的看法，国内外有文献报道做淋巴结清扫或淋巴结取样，但较多数文献报道不做常规淋巴结清扫或取样。

3.术后辅助治疗

（1）术后无辅助治疗：Ⅰ期。

（2）术后辅助治疗：Ⅱ期以上，复发转移患者。

（3）术后辅助治疗方法：

放疗：20世纪80年代前，移动条形野+盆腔野，目前放疗多用于盆腔内小的残存肿瘤。

化疗：Ⅱ期以上，复发、转移患者。

激素：复发、转移患者。

4.具体方案

（1）CAP方案（4周重复）

CTX 400～500mg/m²　第1天

ADM 40～50mg/m²　第1天

DDP 40～50mg/m²　第1天

（2）BVP方案（4周重复）

BLM 20mg/m²　第1～3天

VCR 0.15mg/kg 　第1～2天

DDP 20mg/m²　第1～5天

（3）BEP方案（3周重复）

BLM 20mg/m²　第1天或第1～3天

VP16 75mg/m²　第1～5天

DDP 20mg/m²　第1～5天

5.术后辅助化疗疗程

（1）无残存肿瘤

一般为4～6个疗程。

（2）有残存肿瘤

治疗至肿瘤消失后巩固2～3个疗程。

化疗2～3个疗程，肿瘤缩小后手术，再巩固2～3个疗程。

6.存活率

如表10.14所示。

表10.14　存活率

7.预后因素

（1）有利于预后的因素：①期别早。

②年龄<50岁、未绝经。

③肿瘤大小：<10cm直经、未破。④无残存肿瘤。

（2）不有利于预后的因素：

①DNA倍体：非整倍体比例高。②有丝分裂：多见。

③细胞非典型性明显。